JP6371920B2 - 新規薬学組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規の薬学組成物に関し、より詳細にはアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩が効果的に放出される薬学組成物に関する。
タキキニン受容体拮抗剤として作用するアプレピタントは、悪心や嘔吐の症状を治療、予防する薬物として使用されている。
さらに、タキキニン受容体拮抗剤は、不安、憂うつ、不安関連障害、気分変調性障害、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、血管痙攣疾患、線維化、およびコラーゲン疾患の治療に有用であることが提案されている（米国特許第５，７１９，１４７号）。
しかし、アプレピタントは、溶解度が低く、製剤化し難い点があるため、これを解決するための技術開発が行われている。
例えば、湿式粉砕法で生体利用率を高めたアプレピタントナノパーティクルが凝集防止剤の存在下で製造され、アプレピタントナノパーティクル製剤が市販されている（商品名Ｅｍｅｎｄ）（米国特許第５，１４５，６８４号、米国特許第８，２５８，１３２号）。
しかし、このような従来技術による製剤は、工程の複雑さ、汚染の可能性、薬物の安定性阻害の恐れ、低効率性の問題があった。
一方、食餌の影響を受けていない状態で、薬物の体内動態を研究するためには、食前の状態｛例えば、ｐＨ４．０の絶食模式胃腸液（ｆａｓｔｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）｝でも薬物が溶出される必要があるが、絶食模式胃腸液でアプレピタントの溶出は、以前の研究では見られない。
米国特許第５，７１９，１４７号明細書の特許請求の範囲 米国特許第５，１４５，６８４号明細書の特許請求の範囲 米国特許第８，２５８，１３２号明細書の特許請求の範囲
本発明が解決しようとする課題は、絶食模式胃腸液（ｆａｓｔｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）でもアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩が効果的に放出できる新規の薬学組成物を提供することにある。
本発明の課題は、前記言及した課題に制限されず、言及されていない本発明の他の課題、利点、及び特徴は、次の記載から当業者に明確に理解できるであろう。
一態様において、本発明は、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩；炭素数１４ないし１８個の脂肪酸、および炭素数１４ないし１８個の脂肪アルコールの中から選ばれた少なくとも一つの炭化水素誘導体；と、ポリオキシエチレン型非イオン性界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、およびマクロゴール１５ヒドロキシステアレートの中から選ばれた少なくとも一つの界面活性剤を含む薬学組成物を提供する。
前記ポリオキシエチレン型非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の中から選ばれた少なくとも一つであり得る。
前記薬学組成物中、前記炭化水素誘導体と前記界面活性剤は、それぞれアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、０．０１〜５００重量部の量で含有され得る。
前記界面活性剤は、顆粒状態の製剤形態であり得る。
前記炭化水素誘導体と前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩は、いずれも顆粒状態の製剤形態であり得る。
前記薬学組成物中、前記炭化水素誘導体と前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩は、いずれも固体分散体の状態であり得る。
前記薬学組成物は、薬剤学的製剤の形態であり得る。
関連して、前記薬剤学的製剤の形態は、カプセル剤または錠剤であり得る。
前記カプセル剤は、前記界面活性剤を顆粒形態に内包し、前記炭化水素誘導体および前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩をいずれも固体分散体の形態に内包し得る。
前記カプセル剤は、前記界面活性剤を顆粒形態に内包し、前記炭化水素誘導体および前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩をいずれも顆粒形態に内包し得る。
前記脂肪酸は、ミリストレイン酸（ｍｙｒｉｓｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、パルミトレイン酸（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、サピエン酸（ｓａｐｉｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸（ｏｌｅｉｃ ａｉｃｄ）、エライジン酸（ｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、バクセン酸（ｖａｃｃｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、リノエライジン酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、α−リノール酸（α−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ミリスチン酸（ｍｙｒｉｓｔｉｃ ａｃｉｄ）、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、およびステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）から選ばれた少なくとも一つであり得る。
前記脂肪アルコールは、ミリスチルアルコール（ｍｙｒｉｓｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ペンタデシルアルコール（ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、パルミトレイルアルコール（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｙｌ ａｃｏｈｏｌ）、ヘプタデシルアルコール（ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、イソステアリルアルコール（ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、エライジルアルコール（ｅｌａｉｄｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、オレイルアルコール（ｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、リノレイルアルコール（ｌｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、エライドリノレイルアルコール（ｅｌａｉｄｏｌｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、リノレニルアルコール（ｌｉｎｏｌｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、エライドリノレニルアルコール（ｅｌａｉｄｏｌｉｎｏｌｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、リシノレイルアルコール（ｒｉｃｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、およびセテアリルアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）の中から選ばれた少なくとも一つであり得る。
前記ポリオキシエチレン型非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ａｌｋｙｌ ｅｔｈｅｒ）、及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の中から選択された少なくとも一つであり得る。
アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩が、摂食胃腸液だけでなく、絶食模式胃腸液でも放出されるので、本発明の薬学組成物は、効果的な薬効を保証するだけでなく、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩の体内の薬物動態学において有用であり得る。
実施例１〜１２と比較例１の製剤を対象に、水を溶出液として溶出試験した結果を示したグラフである。 比較例１〜６の製剤を対象に、水を溶出液として溶出試験した結果を示したグラフである。 実施例１〜１２と比較例１の製剤を対象に、ｐＨ６．８の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフである。 比較例１〜６の製剤を対象に、ｐＨ６．８の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフである。 実施例１〜１２と比較例１の製剤を対象に、ｐＨ４．０の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフである。 比較例１〜６の製剤を対象に、ｐＨ４．０の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフである。 実施例２と比較例１のカプセル剤を対象に、経口投与後の経過時間に応じた血中濃度を示したグラフである。
本発明の利点および特徴並びにそれらを達成する方法は、添付される図面と共に詳細に後述されている具体例を参照すると明確になるであろう。しかし、本説明は、本発明を以下に開示する具体例に限定することを意図しているものではないことを理解できるであろう。一方、本発明は、例示されている具体例だけでなく、請求項によって定義される本発明の精神および範囲内に含まれる様々な変形例、代替例、等価例、および他の具体例を包括しようとするものである。
ここで、使用される「アプレピタント」という用語は、アプレピタント自由塩基（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）を含むものであり、下記化学式（Ｉ）で表示され得る。
Figure 0006371920
ここで使用される「絶食模式胃腸液（ａ ｆａｓｔｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｎｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）」という用語は、空腹状態の胃および／または小腸をシミュレートした水および／またはｐＨ１．２、４．０、および／または６．８の緩衝液を包括する意味である。
本発明の具体例において、薬学組成物は、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩、炭化水素誘導体、および界面活性剤を含むことができる。
本発明では、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩は、市販品（Ｃａｓ Ｎｏ．：１７０７２９−８０−３）であるか、または公知の方法により用意し得る。例えば、米国特許第５，７１９，１４７号、米国特許第５，１４５，６８４号、および米国特許第８，２５８，１３２号などに開示された方法またはその変法を用いて用意し得る。
炭化水素誘導体は、炭素数１４ないし１８個の脂肪酸、炭素数１４ないし１８個の脂肪アルコール、およびその組み合わせから選択され得る。
炭素数１４ないし１８個の脂肪酸は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸であり得る。このような脂肪酸は、ミリストレイン酸（ｍｙｒｉｓｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、パルミトレイン酸（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、サピエン酸（ｓａｐｉｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸（ｏｌｅｉｃ ａｉｃｄ）、エライジン酸（ｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、バクセン酸（ｖａｃｃｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、リノエライジン酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、α−リノール酸（α−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ミリスチン酸（ｍｙｒｉｓｔｉｃ ａｃｉｄ）、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、および／またはステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、好ましくは、ミリスチン酸（ｍｙｒｉｓｔｉｃ ａｃｉｄ）および／またはステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）を含む。
炭素数１４ないし１８個の脂肪酸アルコールは、例えばミリスチルアルコール（ｍｙｒｉｓｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；１−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｌ）、ペンタデシルアルコール（ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；１−ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｌ、ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｌ）、セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；１−ｈｅｘａｄｅｃａｎｏｌ）、パルミトレイルアルコール（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｙｌ ａｃｏｈｏｌ；ｃｉｓ−９−ｈｅｘａｄｅｃｅｎ−１−ｏｌ）、ヘプタデシルアルコール（ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；１−ｎ−ｈｅｐｔａｄｅｃａｎｏｌ、ｈｅｐｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；１−ｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、イソステアリルアルコール（ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；１６−ｍｅｔｈｙｌｈｅｐｔａｄｅｃａｎ−１−ｏｌ）、エライジルアルコール（ｅｌａｉｄｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；９Ｅ−ｏｃｔａｄｅｃｅｎ−１−ｏｌ）、オレイルアルコール（ｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；ｃｉｓ−９−ｏｃｔａｄｅｃｅｎ−１−ｏｌ）、リノレイルアルコール（ｌｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；９Ｚ、１２Ｚ−ｏｃｔａｄｅｃａｄｉｅｎ−１−ｏｌ）、エライドリノレイルアルコール（ｅｌａｉｄｏｌｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；９Ｅ、１２Ｅ−ｏｃｔａｄｅｃａｄｉｅｎ−１−ｏｌ）、リノレニルアルコール（ｌｉｎｏｌｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；９Ｚ、１２Ｚ、１５Ｚ−ｏｃｔａｄｅｃａｔｒｉｅｎ−１−ｏｌ）、エライドリノレニルアルコール（ｅｌａｉｄｏｌｉｎｏｌｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；９Ｅ、１２Ｅ、１５Ｅ−ｏｃｔａｄｅｃａｔｒｉｅｎ−１−ｏｌ）、リシノレイルアルコール（ｒｉｃｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ；１２−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−ｏｃｔａｄｅｃｅｎ−１−ｏｌ）、および／またはセテアリルアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、好ましくはミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、および／またはセテアリルアルコールを含む。
本発明で有用な界面活性剤としては、ポリオキシエチレン型非イオン性界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、およびマクロゴール１５ヒドロキシステアレートの中から選ばれた少なくとも一つであり得る。
ポリオキシエチレン型非イオン性界面活性剤は、非イオン性親水基としてポリオキシエチレン基を有する界面活性剤を意味し、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体のうちいずれか一つ以上を例に挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート２０〜８５を例に挙げることができる。詳細には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、およびポリソルベート８５の中から選ばれた少なくとも一つであり得る。
ポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、セトマクロル１０００（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｌ １０００）、ポリオキシル６セトステアリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ６ ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２０ ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２５セトステアリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２５ ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２セチルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２ ｃｅｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル１０セチルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １０ ｃｅｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２０セチルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２０ ｃｅｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル４ラウリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４ ｌａｕｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル９ラウリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ９ ｌａｕｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２３ラウリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２３ ｌａｕｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２オレイルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２ ｏｌｅｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル１０オレイルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １０ ｏｌｅｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２０オレイルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２０ ｏｌｅｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２ステアリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２ ｓｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル１０ステアリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １０ ｓｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシル２０ステアリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２０ ｓｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、および／またはポリオキシル１００ステアリルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １００ ｓｔｅａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）を含む。
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、ポリオキシル５ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ５ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル９ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ９ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル１５ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １５ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ３５ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル４０ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル６０ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ６０ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル１００ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １００ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル２００ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２００ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ６０ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル１００水素化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １００ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシル２００水素化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ２００ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、およびその組み合わせから選ばれ得る。
好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート６０、および／またはポリソルベート８０であり得る。
いくつかの具体例において、薬学組成物は、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、炭化水素誘導体を０．０１〜５００重量部の量で、界面活性剤を０．０１〜５００重量部の量で含み得る。より具体的な例において、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、炭化水素誘導体０．０１〜１００重量部であり、界面活性剤０．０１〜１００重量部使用され得る。このような範囲未満ではアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩の放出が不十分であり得て、範囲超過時は錠剤やカプセル剤への製剤化が容易でない場合もある。
薬学組成物は、最終製品の形態であるか、または半製品の形態であり得る。
また、薬学組成物は、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩、炭化水素誘導体、および界面活性剤を単に混合するか、または成分の剤形のそれぞれを混合したり、少なくとも一つの成分を製剤化した後、成分を混合して得られる。
例えば、界面活性剤は、顆粒状態に製剤化し得る。このとき、炭化水素誘導体とアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩も顆粒状態に製剤化し得る。また、炭化水素誘導体とアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩は、固体分散体の状態に製剤化し得る。
一つ以上の成分を混合前に製剤化するとき、薬学組成物は容易に製造され得て、より効果的にアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩が放出され得る。
いくつかの具体例において、薬学組成物は、それ自体が錠剤、カプセル剤などの薬剤学的製剤の形態であり得る。
例えば、界面活性剤を顆粒状態に製剤化して顆粒を得、また、炭化水素誘導体とアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩を共に固体分散体の状態に製剤化して固体分散体を得た後、顆粒と固体分散体を共に一つのカプセルの内部に充填して製剤化することにより、改善された放出効果を奏するカプセル製剤を容易に得ることができる。
また他の例として、界面活性剤を顆粒状態に製剤化して炭化水素誘導体とアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩をいずれも顆粒状態に製剤化した後、すべての顆粒をカプセルの内部に充填することにより、カプセル製剤を得ることができる。
製剤化の便宜上、薬学組成物は、アプレピタントまたはその薬学的に可能な塩の放出を促進するための添加剤として親水性ポリマー、および／または糖アルコールをさらに含み得る。また、薬学組成物は、錠剤やカプセル剤への成形に有用な添加剤および／または滑沢剤をさらに含み得る。
親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ＢＡＳＦ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、Ｎｉｐｐｏｎ Ｇｏｈｓｅｉ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレングリコール ポリビニルアルコールエステル（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ，ＢＡＳＦ）、デキストリン（Ｄｅｘｔｒｉｎ、Ｃｈｅｍｏｓ）、シクロデキストリン（ＣｙＤ、ＩＳＰ）、およびマルトデキストリン（商品名：Ｇｌｕｃｉｄｅｘ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）の中から選ばれた少なくとも一つであり得る。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンであり得る。親水性ポリマーは、単独で使用するか、または混合して使用することができ、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して１〜１０００重量部の量で含有され得て、好ましくは１０〜５００重量部の量で含有され得る。このような範囲未満ではアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩が親水性ポリマーと均質に混合または組み合わせることが困難であり得て、範囲超過時は経口服用が困難であり得る。
糖アルコールの例としては、マンニトール、ソルビトール、マンノース、および／またはキシリトール、好ましくはマンニトールを含む。糖アルコールは、単独で使用するか、または混合して使用することができ、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して１〜１０００重量部の量で、好ましくは１０〜５００重量部の量で添加し得る。このような範囲未満では、糖アルコールの取り扱いが容易でなく、範囲超過時は経口服用が困難であり得る。
成分の顆粒化は、成分の混合物をローラーで圧搾したり、湿式−、乾式−、溶融−造粒（ｍｅｌｔ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、溶融凝固（ｍｅｌｔ ｃｏｎｇｅｌａｔｉｏｎ）、または押出によって達成し得る。
また、固体分散体は、溶媒蒸発法、または共溶融法を用いて製造し得る。
本発明の具体例において、薬学組成物は、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩、炭化水素誘導体、および界面活性剤の単なる混合物であるか、または薬剤学的に許容可能な崩壊剤、賦形剤、滑沢剤などの薬剤学的に許容可能な添加剤を成分に加え、粉末または顆粒状態でカプセルに充填するか、または打錠して、硬質カプセル剤または錠剤に製造し得る。必要に応じて薬学組成物は、通常の方法によりコーティングし得る。
その他にも、当分野に知られた他の方法で製剤化することができ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡを参照し得る。
このように、本発明の薬学組成物は、嘔吐、憂うつ、不安関連障害などを治療または予防に用いられるのに適した剤形に製剤化し得る。
有効成分としてのアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、公知されている量に従い得て、成人を基準に１回服用量は、８０〜１２５ｍｇであり得る。
説明のための以下の実施例により本発明は、さらに理解を深められるが、本発明がこれに限定されるものではない。下記の実施例、比較例、及び実験例で使用した物質は、市販で入手可能な最上級のものを使用した。
実施例１：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ポリソルベート６０（クリレット３、ＣＲＯＤＡ Ｉｎｃ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート６０溶液を用意した。高速ミキサー（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ、ＳＭ−１、韓国の世宗社製）を用いてポリソルベート６０溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒は乾燥して、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表１に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例２：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表２の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ポリソルベート８０をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート８０溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリソルベート８０溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒は、乾燥して、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表２に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例３：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表３の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ポリオキシル１０オレイルエーテル（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ １０ ｏｌｅｙｌ ｅｔｈｅｒ；Ｂｒｉｊ９７（登録商標） ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加して、ポリオキシル１０オレイルエーテル溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリオキシル１０オレイルエーテル溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表３に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例４：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表４の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ６０ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ；ＨＣＯ−６０、ＣＲＯＤＡ Ｉｎｃ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加して、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリオキシル６０水素化ヒマシ油溶液とマンニトールを共に混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表４に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例５：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表５の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ショ糖脂肪酸エステル（Ｓｕｇａｒ ｅｓｔｅｒ １５７０、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｋａｇａｋｕ Ｆｏｏｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してショ糖脂肪酸エステルの溶液を作った。高速ミキサーを用いてショ糖脂肪酸エステル溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表５に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例６：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表６の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
マクロゴール１５ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ、ＢＳＡＦ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してマークゴール１５ヒドロキシステアレート溶液を作った。高速ミキサーを用いてマクロゴール１５ヒドロキシステアレート溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表６に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例７：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表７の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ポリソルベート８０をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート８０溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリソルベート８０溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表７に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例８：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表８の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ポリソルベート８０をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート８０溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリソルベート８０溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表８に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例９：アプレピタント混合物を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表９の成分と含有量で、アプレピタント混合物を含有する硬質カプセルを製造した。
ポリソルベート８０をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート８０溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリソルベート８０溶液をマンニトールと共に混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表９に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例１０：アプレピタント固体分散体を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１０の成分と含有量で、アプレピタント固体分散体を含有する硬質カプセルを製造した。
ホットプレート上のエタノール（１カプセル当たり５ｍＬの割合）が入った容器にアプレピタントおよびミリスチルアルコールを入れて、４０℃で攪拌してアプレピタント溶液を製造した。
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとマンニトール（１カプセル当たり３０ｍｇの割合）を、水（１カプセル当たり１０ｍＬの割合）に攪拌してヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を製造した。
この後、アプレピタント溶液とヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を均一に混合して透明な噴霧乾燥溶液を製造した。噴霧乾燥機（Ｂ−１９１、Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、噴霧乾燥溶液を噴霧乾燥して固体分散体を得た。噴霧乾燥条件は、入口温度を９５℃とし、出口温度を５０℃とした。
一方、ポリソルベート６０（クリレット３、ＣＲＯＤＡ Ｉｎｃ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート６０溶液を用意した。高速ミキサーを用いてマンニトール（１カプセル当たり１２０ｍｇの割合）にポリソルベート６０溶液を添加して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒及び固体分散体と表１０に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例１１：アプレピタント顆粒を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１１の成分と含有量で、アプレピタント顆粒を含有する硬質カプセルを製造した。
ホットプレート上のエタノール（１カプセル当たり５ｍＬの割合）が入った容器にミリスチルアルコールを入れて、４０℃で攪拌し、ミリスチルアルコール溶液を製造した。
高速ミキサー（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ、ＳＭ−１、韓国の世宗社製）を用いて、アプレピタント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびマンニトール（１カプセル当たり３０ｍｇの割合）の全混合物を、ミリスチルアルコール溶液と共に湿式顆粒化した後乾燥した。乾燥された顆粒をメッシュスクリーンによって篩にかけてアプレピタント顆粒を製造した。
一方、ポリソルベート６０（クリレット３、ＣＲＯＤＡ Ｉｎｃ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート６０溶液を用意した。高速ミキサーを用いてマンニトール（１カプセル当たり１２０ｍｇの割合）にポリソルベート６０溶液を添加して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけてポリソルベート６０顆粒を製造した。
その後、アプレピタント顆粒とポリソルベート６０顆粒を表１１に記載された残りの成分と共に混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実施例１２：アプレピタント固体分散体を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１２の成分と含有量で、アプレピタント固体分散体を含有する硬質カプセルを製造した。
ホットプレート上のエタノール（１カプセル当たり５ｍＬの割合）が入った容器にアプレピタントおよびミリスチルアルコールを入れ、４０℃で攪拌してアプレピタント溶液を製造した。
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとマンニトール（１カプセル当たり３０ｍｇの割合）を水（１カプセル当たり１０ｍＬの割合）に攪拌してヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を製造した。
この後、アプレピタント溶液とヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を均一に混合して透明な噴霧乾燥溶液を製造した。噴霧乾燥機（Ｂ−１９１、Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、噴霧乾燥溶液を噴霧乾燥して固体分散体を得た。噴霧乾燥条件は、入口温度を９５℃とし、出口温度を５０℃とした。
一方、ポリソルベート８０をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート８０溶液を用意した。高速ミキサーを用いてマンニトール（１カプセル当たり１２０ｍｇの割合）にポリソルベート８０溶液を添加して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒及び固体分散体と表１２に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
比較例１：市販の経口製剤
アプレピタント１２５ｍｇを含有するイメンド（Ｅｍｅｎｄ）１２５ｍｇカプセル（韓国のＭＳＤ社製）を用意した。
比較例２：アプレピタントおよびＳＬＳ界面活性剤を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１３の成分と含有量で、アプレピタントおよび界面活性剤としてＳＬＳを含有する硬質カプセルを製造した。
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してＳＬＳ溶液を作った。高速ミキサーを用いてＳＬＳ溶液をマンニトールと混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表１３に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
比較例３：アプレピタントおよびＳＬＳ界面活性剤を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１４の成分と含有量で、アプレピタント及び界面活性剤としてＳＬＳを含有する硬質カプセルを製造した。
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してＳＬＳ溶液を作った。高速ミキサーを用いてＳＬＳ溶液をマンニトールと混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表１４に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント８０ｍｇを含有する顆粒混合物２９３ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
比較例４：アプレピタントおよびＳＬＳ界面活性剤を含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１５の成分と含有量で、アプレピタントおよび界面活性剤としてＳＬＳを含有する硬質カプセルを製造した。
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してＳＬＳ溶液を作った。高速ミキサーを用いてＳＬＳ溶液をマンニトールと混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られた乾燥顆粒と表１５に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント８０ｍｇを含有する顆粒混合物２９３ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
比較例５：炭化水素誘導体なしにアプレピタントを含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１６の成分と含有量で、炭化水素誘導体なしにアプレピタントを含有する硬質カプセルを製造した。
ポリソルベート６０（クリレット３、ＣＲＯＤＡ Ｉｎｃ）をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート６０溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリソルベート６０溶液をマンニトールと混合して顆粒化した。顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。得られたポリソルベート６０顆粒と表１６に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
比較例６：炭化水素誘導体なしにアプレピタントを含有する硬質カプセル
Figure 0006371920
表１７の成分と含有量で、炭化水素誘導体なしにアプレピタントを含有する硬質カプセルを製造した。
ポリソルベート８０をエタノール（１カプセル当たり２０ｕＬの割合）に攪拌しながら添加してポリソルベート８０溶液を作った。高速ミキサーを用いてポリソルベート８０溶液をマンニトールと混合して顆粒化した。得られたポリソルベート８０顆粒を乾燥し、メッシュスクリーンによって篩にかけた。
乾燥されたポリソルベート８０顆粒と表１７に記載された残りの成分を混合して、カプセル一つ当たりアプレピタント１２５ｍｇを含有する顆粒混合物３５２．５ｍｇを韓国薬局方製剤総則中のカプセル項の記載に従い硬質カプセルに充填した。
実験例１：溶出試験
実施例と比較例で用意した製剤に対して、溶出試験を行った。溶出試験の際、溶出液は、水、２．２％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液、ｐＨ４．０の水、ｐＨ６．８の水が使用された。溶出開始後一定時間ごとにサンプルを採取し、ＨＰＬＣで分析した。ピーク面積は、溶出されたアプレピタントを示す。より詳細な事項は後述するとおりである。
溶出試験装置：Ｖａｎｋｅｌ ＶＫ−７０２０Ｓ
溶出液１：２．２％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）水溶液９００ｍＬ
溶出液２：精製水９００ｍＬ
溶出液３：水（ｐＨ６．８）９００ｍＬ
０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸水素カリウム２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム１１８ｍＬを入れた後、水を入れて９００ｍＬとした。
溶出液４：酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０）９００ｍＬ
０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸を０．０５ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウムと４１：９の割合で混合してｐＨ４．０緩衝液を作った。
回転速度：２．２％ＳＬＳ水溶液の場合１００ｒｐｍ
２．２％ＳＬＳ水溶液以外の場合５０ｒｐｍ
分析：ＨＰＬＣ 検出器：紫外吸収分光計（波長２１０ｎｍ） カラム：Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８（４．６Ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ） カラム温度：３５℃ 移動相：水１Ｌにリン酸１ｍＬを入れて攪拌した後、アセトニトリル１Ｌを入れて均質に混合した。 流速：１．５ｍＬ／分
溶出試験の結果は、表１８及び図１〜６のとおりである。
表１８は、２．２％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液で比較例１、実施例１〜１２の製剤が溶出されるときの溶出実験の結果を要約したものである。
Figure 0006371920
表１８に示すように、実施例１〜１２の製剤は、市販されている比較例１の経口製剤と同等またはそれ以上の溶出率を示すことが分かる。
図１は、実施例１〜１２と比較例１の製剤を対象に、水を溶出液として溶出試験した結果を示したグラフであり、図２は、比較例１〜６の製剤を対象に、水を溶出液として溶出試験した結果を示したグラフである。
図１および図２のデータから分かるように、水を溶出液とする場合は、実施例１〜１２の製剤は市販されている経口製剤である比較例１と同等またはそれ以上の溶出率で活性成分を放出することが観察された。実施例１〜６で使用したものと異なる界面活性剤を適用するか、または炭化水素誘導体を適用していない比較例２〜６の製剤は、水を溶出液とする場合、高い溶出率を示さなかった。
また、図３は、実施例１〜１２と比較例１の製剤を対象に、ｐＨ６．８の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフであり、図４は、比較例１〜６の製剤を対象に、ｐＨ６．８の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフである。
図３及び図４で見られるように、ｐＨ６．８の絶食模式胃腸液に対して、比較例１〜６の製剤はほぼアプレピタントを放出していないことに対し、実施例１〜１２の製剤は高い溶出率を示す。
また、図５は、実施例１〜１２と比較例１の製剤を対象に、ｐＨ４．０の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフであり、図６は、比較例１〜６の製剤を対象に、ｐＨ４．０の溶出液で溶出試験した結果を示したグラフである。
図５及び図６に示すように、ｐＨ４．０の溶出液に対して、比較例１〜６の製剤に比べて、実施例１〜１２の製剤が高い溶出率を示した。
実験例１で得られたデータから理解されるように、本発明の薬学組成物は、様々な溶出液で効果的にアプレピタントを放出することが分かり、特に、ｐＨ６．８の絶食模式胃腸液でもアプレピタントが効果的に放出されることが分かる。
実験例２：薬物動態学（ＰＫ）実験
比較例１のカプセル剤は対照薬であり、実施例２のカプセル剤は、試験薬として薬物動態実験を行った。
成人男性１４人を任意に二つの群（第１群、第２群）に分けた。第１群には実施例２のカプセル剤を投与し、第２群には比較例１のカプセル剤を投与した。その次の日は、実施例２と比較例１のカプセル剤を第２群と第１群にそれぞれ投与した。投与は、１日１カプセル、経口投与した。
経過時間に応じて採血して、アプレピタント濃度を測定した。測定値から、時間−血中濃度のグラフを作成し、曲線下面積（ＡＵＣ； Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）と血中最高濃度（Ｃｍａｘ； Ｍａｘｉｍｕｍ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を求めた。
その結果は、表１９に要約され、図７に示されている。
Figure 0006371920
図７は、実施例２と比較例１のカプセル剤を対象に、経口投与後の経過時間に応じた血中濃度を示したグラフである。
表１９と図７に示すように、実施例２の製剤は、市販経口製剤とＡＵＣおよびＣｍａｘはほぼ同一であった。
本発明の薬学組成物は、最終的には効果的に溶解され得、効果的な生体利用性を示す。
以上の結果は、本発明により製剤化されるとき、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩が効果的に放出され、薬効を発揮することができ、絶食模式胃腸液でも溶解され得るため、アプレピタントの体内薬物動態に関する情報を与えるのに十分であることを示す。
記載されたように、本発明の薬学組成物は、アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩が効果的に放出され、薬効を発揮することができ、絶食模式胃腸液でも溶解され得るため、アプレピタントの体内薬物動態研究に有用である。
当業者は、本発明が発明の概念や必要な特徴を変更せずに、他の具体的な形態に変形され得ることを理解できるであろう。したがって、このような前述した具体例は、単に本発明の説明を目的として提案されるだけであり、本発明を制限するものではない。請求項によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することのない様々な代替例と変形例が作られることは当業者に自明である。また、そのような代替例と変形例は、本発明の技術的思想や観点から独立したものとして理解すべきではない。

Claims (12)

  1. アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩と、
    炭素数１４ないし１８個の脂肪酸、および炭素数１４ないし１８個の脂肪アルコールの中から選ばれた少なくとも一つの炭化水素誘導体と、
    ポリオキシエチレン型非イオン性界面活性剤、ショ糖脂肪酸エステル、およびマクロゴール１５ヒドロキシステアレートの中から選ばれた少なくとも一つの界面活性剤とを含む薬学組成物。
  2. 前記炭化水素誘導体と前記界面活性剤は、それぞれアプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、０．０１〜５００重量部の量で含有される請求項１に記載の薬学組成物。
  3. 前記界面活性剤は、顆粒状態の製剤形態である請求項１に記載の薬学組成物。
  4. 前記炭化水素誘導体と前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩は、いずれも顆粒状態の製剤形態である請求項１に記載の薬学組成物。
  5. 前記炭化水素誘導体と前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩は、いずれも固体分散体の状態である請求項１に記載の薬学組成物。
  6. 薬剤学的製剤の形態である請求項１に記載の薬学組成物。
  7. 前記薬剤学的製剤の形態は、カプセル剤または錠剤である請求項６に記載の薬学組成物。
  8. 前記カプセル剤は、前記界面活性剤を顆粒形態に内包し、前記炭化水素誘導体および前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩をいずれも固体分散体の形態に内包する請求項７に記載の薬学組成物。
  9. 前記カプセル剤は、前記界面活性剤を顆粒形態に内包し、前記炭化水素誘導体および前記アプレピタントまたはその薬学的に許容可能な塩をいずれも顆粒形態に内包する請求項７に記載の薬学組成物。
  10. 前記脂肪酸は、ミリストレイン酸（ｍｙｒｉｓｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、パルミトレイン酸（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、サピエン酸（ｓａｐｉｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸（ｏｌｅｉｃ ａiｃｄ）、エライジン酸（ｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、バクセン酸（ｖａｃｃｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、リノエライジン酸（ｌｉｎｏｅｌａｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、α−リノレン酸（α−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ミリスチン酸（ｍｙｒｉｓｔｉｃ ａｃｉｄ）、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ）、およびステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）の中から選ばれた少なくとも一つである請求項１に記載の薬学組成物。
  11. 前記脂肪アルコールは、ミリスチルアルコール（ｍｙｒｉｓｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ペンタデシルアルコール（ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、パルミトレイルアルコール（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｙｌ ａｃｏｈｏｌ）、ヘプタデシルアルコール（ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、イソステアリルアルコール（ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、エライジルアルコール（ｅｌａｉｄｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、オレイルアルコール（ｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、リノレイルアルコール（ｌｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、エライドリノレイルアルコール（ｅｌａｉｄｏｌｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、リノレニルアルコール（ｌｉｎｏｌｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、エライドリノレニルアルコール（ｅｌａｉｄｏｌｉｎｏｌｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、リシノレイルアルコール（ｒｉｃｉｎｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、およびセテアリルアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）の中から選ばれた少なくとも一つである請求項１に記載の薬学組成物。
  12. 前記ポリオキシエチレン型非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ａｌｋｙｌ ｅｔｈｅｒ）、及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）の中から選ばれた少なくとも一つである請求項１に記載の薬学組成物。
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