JP6359196B2 - 毛細血管拡張性運動失調症患者のグルココルチコイド治療への応答を評価する方法 - Google Patents
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Description
毛細血管拡張性運動失調症に罹患する患者のグルココルチコイド(glucocordicoid)治療への応答を評価する方法であって、ATM遺伝子(毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子)のmRNAバリアントの発現を該患者の血液において定性的および/または定量的に同定するステップであって、該mRNAバリアントは、糖質コルチコイドによって誘導される非カノニカルスプライシングによって産生され、フォスファチジルイノシトール3キナーゼドメインを含有し、該mRNAバリアントの検出可能な発現値が治療への陽性応答を示す、ステップを含む、該方法。
ある量のグルココルチコイド(glucocorticoide)(好ましくはデキサメタゾン)を該患者において投与するステップと;
ATM遺伝子(毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子)のmRNAバリアントの発現を該患者の血液において定性的および/または定量的に同定するステップであって、該mRNAバリアントは、糖質コルチコイドによって誘導される非カノニカルスプライシングによって産生され、フォスファチジルイノシトール3キナーゼドメインを含有し、該mRNAバリアントの検出可能な発現値が治療への陽性応答を示す、ステップと;
応答に依存して該治療法を調整するステップと
を含む、該方法。
以下のセクションは、一例として、実験研究が、糖質コルチコイド医薬品の代表的なサンプルとしてデキサメタゾンを使用して、IEDAT臨床試験下で遂行されたことを報告する。
担当の倫理委員会の承認後に、そして患者または未成年者ならばその法定後見人による承認により、IEDAT臨床試験に登録された22名の患者のうちの10名の患者の血液サンプルを得た。臨床試験によって提供された赤血球内の(intra−erhytrocitary)デキサメタゾン(ERYDEX(登録商標))の第6回目の最後の点滴から正確に21日目の治療の終了時に、血液収集を実行した。後続する抽出のためにRNAを保存するのに適合した安定化溶液を含有する特別に提供されたチューブ(バキュテイナー)中でも、血液サンプルを収集した。簡潔には、抽出したRNAを対応するcDNAへと逆転写し、ATMdexa1発現の測定を目標とした分析を行った。この目的のために、リアルタイムPCRアッセイを定性的および定量的な分析のためにセットアップし、リンパ芽球様細胞中で最初に記載された新しいmRNA分子を特異的に同定することができた。前記アッセイにより、ATMdexa1は10個の利用可能なサンプルすべてにおいて同定された。同じ調査を、対照として使用される、デキサメタゾン薬物により治療されないA−T患者およびボランティアの健康な(野生型)被験体からの血液サンプルで実行した。前記サンプルにおいて、ATMdexa1は検出されなかった(図1a)。報告された結果は、ATMdexa1アイソフォームの誘導が薬物による治療に厳密に依存すると思われることを示唆する。
1)サンプル収集:
溶解溶液および後続の抽出までRNA保存を確実にする安定化試薬を含有するバキュテイナーTempus血液RNAチューブ(Applied Biosystems)中に、A−T患者および健康なボランティアから、3mlの血液を直接収集した。採血直後に、サンプルを凍結し、−20℃で数か月間維持することができた。病院施設から本発明者の実験室への出荷は、サンプルの解凍および劣化を回避するように同じ温度で実行した。
TempusスピンRNA単離キット(Applied Biosystems)によって、製造者の説明書中で報告される通りに、全RNA抽出のために血液サンプルを加工した。混入DNAの完全な除外のために、クリーンアッププロセスをQIAGEN RNA抽出キットによって先の精製に後続して行った。平均収率は、開始時に3mlの全血からなる各々のサンプルについて、約8.5マイクログラムの純粋な全RNAであった。次いで、酵素SMARTScribe逆転写酵素(Clontech)によって触媒される対応する相補的DNA(cDNA)への逆転写の反応のために、反応をプライミングするoligodTもしくはランダムヘキサマーまたは両方の存在下において、各々のサンプルからの500ngのRNAを用いた。製造業者によって説明されるプロトコール中で報告される通りに、cDNA合成を遂行した。
複数の方法(すべてポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づく)が考案されており、収集された血液サンプル中のATMdexa1の同定および定量化のためにセットアップされる。それらのうちのいくつかは以下に詳細に記載され、したがって発明として請求される。本明細書において導入されるすべて方法論は、対象となるサンプル中のATMdexa1メッセンジャーRNAの相対的および/または絶対的な定量を可能にする。
参照文献
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10. Rossi L, Serafini S, Cenerini L, Picardi F, Bigi L et al. Erythrocyte-mediated delivery of dexamethasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Biotechnol Appl Biochem 2001, 33:85-89.
11. Chessa L, Leuzzi V, Plebani A, Soresina A, Micheli R et al. Intra-erythrocyte infusion of dexamethasone reduces neurological symptoms in ataxia teleangiectasia patients: results of a phase 2 trial. Orphanet J Rare Dis 2014, 9:5.
配列リスト
配列番号:1:
ATCTAGATCGGCATTCAGATTCCA
配列番号:2
GCAGACCAGCCAATTACTAAAC
配列番号:3
CGCCTGATTCGAGATCCTGAA
配列番号:4
GTGCCTCAACACTTCTGACCAT
配列番号:5
AAACATCTAGATCGGCATTCAGATTCCAA
配列番号:6
CGCCTGATTCGAGATCCTGAA
配列番号:7
GTGCCTCAACACTTCTGACCAT
配列番号:8
TCTAGATCGGCATTCAGATTCC
配列番号:9
AGAATGTCTGAGAATAGCA
配列番号:10
AACTTAGATGCCACTCAG
配列番号:11
GATGGTCAGAAGTGTTGAGG
配列番号:12
ATCCTGAAACAATTAAACAT
配列番号:13
ACTTTGTGATGCTTATATTAT
配列番号:14
TTTACAGAAATATATTCAGAAAGAAACAGA
配列番号:15
TGAGAATAGCAAAACCAAATGTATC
配列番号:16
TATGCTGAGGATTTGGAAAGGGT
配列番号:17
CCATCACATTGTAGCCCTCT
配列番号:18
GGAAAGGGTGTTTATTCCTCATGGA
配列番号:19
GGCCTCCCATCTCCTTCATC
配列番号:20
TATGGACAGGACTGAACGTCTTGC
配列番号:21
GGATTTGGAAAGGGTGTTTATTCC
配列番号:22
GGCCTCCCATCTCCTTCATC
配列番号:23
TGGACTAATTATGGACAGGACTGA
配列番号:24
TATGCTGAGGATTTGGAAAGGGT
配列番号:25
CCATCACATTGTAGCCCTCT
配列番号:26
TCGTGATTAGTGATGATGA
配列番号:27
TTATGGACAGGACTGAAC
配列番号:28
TACCTAATCATTATGCTGAGGATT
配列番号:29
GGCTATAAATTCTTTGCT
配列番号:30
GGACATAAAAGTAATTGGT
配列番号:31
AGATCCATTCCTATGACTGTAGATT
配列番号:32
CAGACTGAAGAGCTATTGTAATGAC
Claims (10)
- 毛細血管拡張性運動失調症に罹患する患者のグルココルチコイド(glucocordicoid)治療への応答を評価する方法であって、
ATM遺伝子(毛細血管拡張性運動失調症変異遺伝子)のmRNAバリアントの発現を該患者の血液において定性的および/または定量的に同定するステップであって、該mRNAバリアントは、毛細血管拡張性運動失調症の臨床像に陽性に影響することが知られている、デキサメタゾンと同じファミリーの糖質コルチコイドによって誘導される非カノニカルスプライシングによって産生され、フォスファチジルイノシトール3キナーゼドメインを含有し、該mRNAバリアントは、以下の5’−3’フォワードプライマー、5’−3’リバースプライマーのペア:
配列番号:1/配列番号:2;
配列番号:3/配列番号:4、
配列番号:6/配列番号:7、
配列番号:9/配列番号:10;
配列番号:12/配列番号:13
を使用して増幅され、該mRNAバリアントの検出可能な発現値が治療への陽性応答を示す、ステップを含む、該方法。 - 前記糖質コルチコイドが、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンまたはデフラザコルト、または薬学的に許容される塩もしくはそのエステル、あるいはこれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記糖質コルチコイドは、リン酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン、リン酸デフラザコルト、又はこれらのナトリウム塩である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ATM遺伝子のmRNAバリアントは、デキサメタゾンまたはその薬学的に許容される塩による治療によって産生されるATMdexa1 mRNAである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAバリアントの発現の定量的な同定は、ハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAバリアントの同定は、任意の増幅技法によって遂行される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAバリアントの同定は、PCR、RT−PCR、インターカレート剤によるRT−PCR、Taqポリメラーゼ−PCR、分子ビーコンプローブ法PCR、FRET−プローブハイブリダイゼーション、スコーピオンプローブPCRから選択される技法によって実行される、請求項6に記載の方法。
- 前記増幅が、配列番号:5、配列番号:8、配列番号:11、配列番号:14、配列番号:15から選択されるプローブを使用して実行される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖質コルチコイドは、赤血球の中にカプセル化された糖質コルチコイドである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記糖質コルチコイドは、リン酸デキサメタゾンモノナトリウムまたはリン酸デキサメタゾンジナトリウムである、請求項9に記載の方法。
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