JP6342982B2 - 免疫応答を誘発するための組成物、方法およびキット - Google Patents
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Description
本出願は、35 USC §119の下で、2008年6月20日に出願された米国仮出願第61/074,582号明細書(そっくりそのまま引用することより本明細書に組み込まれる)に対する優先権を主張する。
米国政府は、国立保健研究所、国立癌研究所、および国立神経疾患・卒中研究所(Natioanl Institute of Neurological Disorders and Stroke)からの助成金(脳癌におけるNINDS SPORE(NINDS SPORE in Brain Cancer)P50−CA1−0876;NCI悪性神経膠腫の樹状細胞免疫療法(NCI Dendritic Cell Immunotherapy of Malignant Glioma)R01 CA 97222)を介して本出願にある種の利権を有する。
一局面において、本発明は、サイトメガロウイルス(CMV)抗原を発現する細胞に対する免疫応答の被験体での誘発方法を提供する。該方法は、最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を被験体に投与することを含んでなり、該製薬学的に許容できる組成物は、被験体に投与される場合に該細胞に対する免疫応答を誘発する。
をコードする核酸を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を提供し、該製薬学的に許容できる組成物は、被験体に投与される場合にCMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発する。
有効量の抗原提示細胞、Tリンパ球若しくは双方を含んでなる組成物を被験体に投与することであって、該抗原提示細胞およびTリンパ球は、感作有効量(sensitizing−effective amount)の最低1種のCMV抗原でin vitroで感作されており、抗原提示細胞、Tリンパ球若しくは双方の有効量は、該CMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発するのに十分である、
を含んでなる。
a)最低1種のCMV抗原が抗原提示細胞により提示されるのに十分な条件下でin vitroで該最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸と抗原提示細胞を接触させること;および
b)リンパ球を産生するのに十分な条件下で段階a)の抗原提示細胞とリンパ球を接触させることであって、該リンパ球はCMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発することが可能である、
を含んでなる。
最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸をex vivoで負荷した樹状細胞を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を被験体に投与することであって、該製薬学的に許容できる組成物は、被験体に投与される場合にCMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発する、
を含んでなる。
a)最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードするポリヌクレオチド;
b)抗CMV抗体;
c)最低1種のCMV抗原を提示する抗原提示細胞、該CMV抗原に対しプライミングされたリンパ球、若しくは双方;または
d)それらの組合せ
を含んでなる。
有効量の抗原提示細胞、リンパ球若しくは双方を含んでなる組成物を被験体に投与することであって、該抗原提示細胞およびリンパ球は、感作有効量の最低1種のCMV抗原でin vitroで感作されており、抗原提示細胞、リンパ球若しくは双方の有効量は、該CMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発するのに十分である、
を含んでなる。
抗CMV抗体を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を被験体に投与すること
を含んでなる。
発明者は、CMV抗原を発現する細胞を、例えばワクチンを必要とする免疫療法を包含するCMV特異的免疫学的技術を使用して標的とし得ることを発見した。本発明は、限定されるものでないがCMV抗原を発現する細胞に対する診断薬および治療薬のための組成物、方法およびキットの開発に応用可能である。
「免疫応答」という用語は、本明細書で、抗原若しくは抗原決定基に対する免疫系によるいかなる応答も指す。例示的免疫応答は、体液性免疫応答(例えば抗原特異的抗体(中和若しくは別のもの)の産生)および細胞媒介性免疫応答(例えばリンパ球増殖)を包含する。
一局面において、本発明は、CMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答の被験体での誘発方法を提供する。該方法は、最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を該被験体に投与することを含んでなり、該製薬学的に許容できる組成物は、被験体に投与される場合に該細胞に対する免疫応答を誘発する。
ジン取り込みを測定し得る。増殖しているT細胞のサブセットはフローサイトメトリーを使用して測定し得る。T細胞の細胞傷害性(CTh)もまた測定し得る。
きるとは言え、免疫応答は、本明細書に記述される組成物および方法が本発明の範囲内にあるために確実に示される必要はない。
若しくは処置される腫瘍性疾患および被験体の状態を鑑みて適するいずれかの他の経路によることができる。好ましくは、用量は、それが免疫応答または腫瘍性疾患および/若しくはそれに伴う症状の予防的若しくは治療的処置を誘発する場合は、所望の応答をもたらす際に有効な量および時間で投与することができる。
一態様において、該最低1種のCMV抗原は、CMV遺伝子によりコードされるポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメントである。上で示されたとおり、本明細書で使用されるところの「CMV」という用語は、動物、例えばヒトおよびサルのような哺乳動物を感染させるウイルスのいかなる株も包含する。ヒトを感染させるCMVの株は典型的にヒトCMV(HCMV)と呼称される。HCMVからのORFおよび/若しくはそれらの対応するポリペプチドは、例えばCheeら、Curr.Top.Microbiol.Immunol.,154:125(1990)およびSpaeteら、J.General Virology,74:3287(1994)(それらのそれぞれはこうしたポリペプチドおよびそれらの命名法のそれらの教示について引用することにより本明細書に組み込まれる)により記述されるところの命名法を使用して言及することができる。CMVからのこうしたリーディングフレームおよびポリペプチドへの言及は、いずれかの天然に存在するCMV株中の配列、およびこうした株に対する突然変異ならびにスプライスバリアントを包含する多様な株で見出される対応する配列および位置ホモログ(positional homolog)もまた言及することができる。
AD169株の遺伝子およびポリペプチド配列情報はGENBANK受託番号BK000394.2およびX17403.1(それらのそれぞれはそっくりそのまま引用するこ
とにより本明細書に組み込まれる)によってもまた記述されている。また、1種のCMV株(例えばHCMV AD169株)に対応する既知の配列情報を使用して、別のCMV株の遺伝子およびポリペプチドの配列情報を決定し得る。例えば、共通の進化起源、構造/機能を共有しかつその産物が最低約20%のアミノ酸配列同一性、具体的には約20ないし約100%、約30ないし約90%、約40ないし約80%、約50ないし約70%の配列同一性を有するポリペプチドをコードする遺伝子を包含するホモログを決定し得る。ホモログは、BLASTのようなコンピュータプログラムを使用する相互との核酸若しくはアミノ酸配列の比較のような当該技術分野で既知の方法により、または配列間の予め決定された量のミスマッチを検出するよう設計されている緊縮性下のハイブリダイゼーションにより同定し得る。また、ホモログに基づく配列情報を、特定の1単離物を単離しかつ例えばプライマーおよびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用してその配列を特徴付けるのに使用し得る。
83(ppUL83;pp65として知られる)、糖タンパク質UL55(gpUL55;gBとして知られる)、UL123前初期(immediate early)1(IE1)タンパク質、UL122 IE2タンパク質、UL111A(mtrIIとして知られる)、US28、ppUL32、ppUL65、ppUL80a、ppUL82、ppUL98a、ppUL99、gpUL4(gp48として知られる)、gpUL16、gpUL18(MHCとして知られる)、gpUL75(gHとして知られる)、gpUL100、gpUL110(gMとして知られる)、gpUL115(gLとして知られる)、pUL46、pUL48、pUL56、pUL86(MCPとして知られる)、糖タンパク質unique short 10(gpUS10)、gpUS11、糖タンパク質複合体(glycoprotein complex)II(gcII)、gp65およびgp93よりなる群から選択されるポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメントに対応する。
本明細書に組み込まれる)により記述されるところのアミノ酸配列を含んでなるペプチドを挙げることができる。一態様において、該最低1種のCMV抗原は、配列番号1、2若しくは3のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチド若しくはその抗原フラグメントである。
T細胞レパートリーの生成を必要とし得る。また、潜在性抗原からのCTLエピトープに基づくワクチン設計は、CMVで形質転換された潜伏感染細胞に向けることができ、ならびに、CMVウイルスで誘発される状態に対するそれらの増大された感受性によりCMV血清陰性移植レシピエントでもまた使用し得る。
くはCMVと関連する癌を発症する素因となる細胞型を特徴とし得る。いくつかの態様において、該ペプチドは該細胞を認識しかつ溶解するようヒトCTLに指図することが可能である。こうした免疫学的に活性のペプチドは、MHCクラスI分子と関連して、潜伏若しくは活動性HCMV感染を有する個体のCTLにより認識され得る。
一般に、被験体は核酸を含んでなる製薬学的に許容できる組成物をいずれかの非経口経路により接種し得る。例えば、被験体は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、吸入若しくは筋肉内経路により、または遺伝子銃を使用する微粒子銃により接種し得る。好ましくは、筋組織がポリヌクレオチドの送達および発現の部位となり得る。1用量のポリヌクレオチドを、例えば投与を長期にわたり延長するために複数および/若しくは反復注入により筋中に投与し得る。従って、筋細胞に該最低1種のCMV抗原をコードするポリヌクレオチドを注入し得、そして発現される抗原は、主要組織適合複合体の抗原の状況で筋細胞により提示されて、該最低1種のCMV抗原に対する免疫応答を誘発し得る。
いくつかの態様において、該製薬学的に許容できる組成物は最低1種のCMV抗原をコードする核酸を含んでなり、該核酸はRNAである。RNAは、該最低1種のCMV抗原を提供するアミノ酸鎖の細胞内合成を導くための翻訳可能なRNA鋳型を含んでなる。該最低1種のCMV抗原をコードするRNAはまたin vitroで転写、例えば逆転写されてcDNAを産生することもまたでき、このcDNAをその後、所望の場合はPCRにより増幅し得、そしてその後該cDNAをクローン化することを伴い若しくは伴わずにin vitroで転写し得る。該最低1種のCMV抗原をコードするRNAの多数の製造方法が当業者に利用可能である。従って、例えば、慣習的なin vitro転写技術および細菌ポリメラーゼを使用してin vitroで転写されるRNAを製造し得るか、若しくは、in vitroで転写されるRNAを、該最低1種のCMV抗原をコードするクローン化されたDNA配列から合成し得る。
別の態様において、該最低1種のCMV抗原をコードする核酸は、該最低1種のCMV抗原をコードするオープンリーディングフレームを有するDNAを含んでなる。例えば、該最低1種のCMV抗原をコードするDNAオープンリーディングフレームを有する発現ベクターを含んでなる製薬学的に許容できる組成物を被験体に投与し得る。
当業者に公知であり、そして大きさおよび組成の異なるフラグメントを得るために(例えば多様な制限エンドヌクレアーゼ若しくは組合せおよび消化時間の使用により)変動させ得る。該最低1種のCMV抗原をコードするオープンリーディングフレームを有するDNA若しくはそれらのフラグメントは、当該技術分野で既知の方法および試薬により発現ベクターにクローン化し得る。
刺激性複合体(ISCOM)若しくはリポソーム、およびウイルス若しくは細菌のような遺伝子的に工作された弱毒化生存担体を挙げることができる。
当業者は、in vitroで樹状細胞(DC)を生成する能力もまた、CMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答の誘発戦略としての該最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸でのDCのex vivo負荷およびDCワクチン
の投与のために本発明により使用し得ることを認識するであろう。前臨床研究は、DCが新規の強力な活性化因子でありかつBおよびTリンパ球で応答を復活させることを示している。
他の局面において、本発明は、最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を提供する。該製薬学的に許容できる組成物は、被験体に投与される場合にCMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発し得る。本発明の製薬学的に許容できる組成物は、腫瘍性疾患若しくはその症状の予防的若しくは治療的処置のため、とりわけ被験体におけるCMVが関連する癌(例えば腫瘍)を予防若しくは処置するためのワクチン組成物として有用であり得る。
モカイン若しくは免疫学的応答を高めるよう設計された免疫調節剤をコードする核酸であり得る。
REXTM)、ポリアニオン、およびタンパク質キナーゼC阻害剤(例えばビス−インドリルマレイド(bis−indolylmaleide))を挙げることができる。一態様において、本発明の組成物および方法と組合せで使用される抗ウイルス剤は、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル若しくはホスカルネットである。
疫抑制剤(例えばシクロホスファミド、シクロスポリン)よりなる群から選択される。別の態様において、照射および/若しくは免疫除去が本発明の組成物および方法とともに提供される。
ルビシン(ドキシル(doxil))、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ディスタマイシン若しくはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジン若しくはスチルバミジンのようなフタラニリド(phtalanilide)、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレア若しくはその誘導体、シタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアのようなピリミジン若しくはプリンアナログまたはヌクレオシド二リン酸還元酵素の阻害剤若しくはアンタゴニスト、あるいは葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはそれらの誘導体若しくは塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジン若しくはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン(adramycin)、イリノテカン(カンプトサール(camptosar))若しくはトポテカンのようなカンプトテシン、アムサクリン若しくはそのアナログ、三環性カルボキサミド、SAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824若しくはバルプロ酸のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤、パクリタキセル(タキソール(taxol))、ドセタキセル若しくはタキソテール(taxotere)のような植物からの抗癌剤、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン若しくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、コルヒチンのようなトロポロンアルカロイド若しくはその誘導体、マイタンシン、アンサマイトシン(ansamitocin)若しくはリゾキシン(rhizoxin)のようなマクロライド、ホモプシン(phomopsin)若しくはドラスタチンのような抗有糸分裂ペプチド、エトポシド若しくはテニポシド、ステガナシンのようなエピポドフィロトキシン若しくはポドフィロトキシンの誘導体、コンブレタスタチン若しくはアンフェチニル(amphetinile)のような抗有糸分裂カルバメート誘導体、プロカルバジン、ボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ(ペグアスアパルガーゼ)のような酵素、または、チミジンホスホリラーゼ阻害剤、エストラムスチン(T−66)若しくはメゲストロールのようなゲスターゲン若しくはエストロゲン、フルタミド、カソデックス(casodex)、アナンドロン(anandron)若しくはシプロテロン酢酸塩のような抗アンドロゲン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ホルメスタン若しくはレトロゾールのようなアロマターゼ阻害剤、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン若しくはトリプトレリンのようなGNrHアナログ、タモキシフェン若しくはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェン(zindoxifene)のような抗エストロゲン、ICI
164,384若しくはICI 182,780のような17β−エストラジオールの誘導体、アミノグルテチミド、ホルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、リュープロリドのようなLH−RHアンタゴニスト、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ブデノシド、フルオコルトロン若しくはトリアムシノロンのようなステロイド、インターフェロンβのようなインターフェロン、IL−10若しくはIL−12のようなインターロイキン、エタネルセプトのような抗TNFα抗体、サリドマイド、そのRおよびS鏡像異性体ならびにその誘導体すなわちレビミド(revimid)(CC−5013)のような免疫調節薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、BMY−42355、AZQ若しくはEO−9のようなアジリドキノン(aziridoquinone)、ミソニダゾール、NLP−1若しくはNLA−1のような2−ニトロイミダゾール、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、RSU−1069若しくはRB−6145、CB−1954のような「二重機能」ニトロ芳香族、ニトロミン(nitromin)のようなナイトロジェンマスタードのN−オキシド、ナイトロジェンマスタードの金属錯体、抗CD3若しくは抗CD25抗体、耐性誘導剤、ミノドロン酸若しくはその誘導体(YM−529、Ono−5920、YH−529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和
物若しくはクロドロン酸二ナトリウムのようなビホスホネート若しくはその誘導体、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾール若しくはニモラゾールのようなニトロイミダゾール、RSU−1069のようなニトロアリール化合物、SR−4233のようなニトロキシル若しくはN−オキシド、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジンのようなハロゲン化ピリミジンアナログ、WR−272 1のようなチオホスフェート、ポルフィマー、フォトフリン(photofrin)のような光化学的に活性化される薬物、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオホルビド(pheophorbide)誘導体、メロシアニン(merocyanin)540(MC−540)若しくはスズエチオポルプリン(etioporpurin)、オブリメルセンのようなant−template若しくはアンチセンスRNA若しくはDNA、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オクスピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロモキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブのような非ステロイド性炎症薬、若しくは非ステロイド性炎症薬の製薬学的に許容できる塩、細胞傷害性抗生物質、アポリズマブ若しくは1D09C3のような癌細胞の表面分子を標的とする抗体、TIMP−1若しくはTIMP−2のようなメタロプロテイナーゼの阻害剤、亜鉛、P53およびRbのような癌遺伝子の阻害剤、ランタニドの複素環錯体のような希土類元素の錯体、PUVAのような光化学治療剤、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、熱ショックタンパク質HSP90調節物質ゲルダナマイシンおよびその誘導体17−アリルアミノゲルダナマイシンすなわち17−AAGのようなHER−2発現の阻害剤、あるいは、IM−842、テトラチオモリブデン酸、スクアラミン、コムブレスタチン(combrestatin)A4、TNP−470、マリマスタット、ネオバスタット(neovastat)、ビカルタミド、アバレリックス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK−286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェンおよびテストラクトンから選択される治療薬よりなる群から選択される。好ましい化合物は、バタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474のような小分子VEGF受容体アンタゴニスト、CI−1033若しくはGW−2016のようなEGFR/HER2アンタゴニスト、イレッサ(iressa)(ゲフィニチブ、ZD−1839)、タルセバ(tarceva)(エルロチニブ、OSI−774)、PKI−166、EKB−569、HKI−272若しくはハーセプチン(herceptin)のようなEGFRアンタゴニスト、BAY−43−9006若しくはBAY−57−9006のようなマイトジェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、Avastin.TM.(ベバシズマブ)、IMC−1C11、アービタックス(erbitux)(C−225)、DC−101、EMD−72000、ビタキシン(vitaxin)、イマニチブ、メルファラン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソームドキソルビシン(ドキシル(doxil))、エピルビシン、イダルビシンのようなアルキル化剤若しくは白金化合物、シタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサートのようなピリミジン若しくはプリンアナログまたはヌクレオシド二リン酸還元酵素のアンタゴニスト若し
くは阻害剤、パクリタキセル(タキソール(taxol))若しくはドセタキ
セルのような抗癌剤、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン若しくはビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ドラスタチンのような抗有糸分裂ペプチド、エトポシド若しくはテニポシドのようなエピポドフィロトキシン若しくはポドフィロトキシンの誘導体、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブのような非ステロイド性炎症薬、アポリズマブ若しくはID09C3のような癌細胞の表面分子を標的とする抗体、または熱ショックタンパク質HSP90調節物質ゲルダナマイシンおよびその誘導体17−アリルアミノゲルダナマイシンすなわち17−AAGを包含する。
リン酸還元酵素のアンタゴニスト若しくは阻害剤、あるいは葉酸、アクリジン若しくはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン(adramycin)、イリノテカン(カンプトサール(camptosar))若しくはトポテカンのようなカンプトテシン、アムサクリン若しくはそのアナログ、三環性カルボキサミド、SAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、若しくはバルプロ酸のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤、バタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842若しくはGW−786034のような小分子VEGF受容体アンタゴニスト、BAY−43−9006若しくはBAY−57−9006のようなマイトジェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、ゲフィニチブ、エルロチニブ、CI−1033若しくはGW−2016のような二重EGFR/HER2アンタゴニスト、イレッサ(iressa)(ZD−1839)、タルセバ(tarceva)(OSI−774)、PKI−166、EKB−569、HKI−272若しくはハーセプチン(herceptin)のようなEGFRアンタゴニスト、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[−4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブト−エン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン若しくは4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリンのようなキナゾリン誘導体、またはその製薬学的に許容できる塩、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、熱ショックタンパク質HSP90調節物質ゲルダナマイシンおよびその誘導体17−アリルアミノゲルダナマイシンすなわち17−AAGのようなHER−2発現の阻害剤、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、AvastinTM(ベバシズマブ)、IMC−1C11、アービタックス(erbitux)(C−225)、DC−101、EMD−72000、ビタキシン(vitaxin)、イマチニブのような合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、ならびにアポリズマブ若しくは1D09C3のような癌細胞の表面分子を標的とする抗体よりなる群から選択される。
他の局面において、該最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸は、例えば、免疫調節組成物中の有効成分としての使用のためのCMV抗原でプライミングされた抗原提示細胞および/若しくはこれらの抗原提示細胞を用いて生成されるCMV抗原特異的Tリンパ球を提供するための組成物および方法、ならびにCMV抗原を発現する細胞に向けられる予防若しくは治療的応用のための方法もまた提供し得る。
最低1種のCMV抗原が抗原提示細胞により提示されるのに十分な条件下でin vitroで最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸と抗原提示細胞を接触させること
による、CMV抗原でプライミングされた抗原提示細胞の作成方法を提供する。該最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸は上述されるとおりである。
態様において、該最低1種のCMV抗原を細胞溶解素に結合して、MHCクラスI経路への送達のための抗原提示細胞のサイトゾル中への該抗原の移動を高め得る。例示細胞溶解素は、サポニン含有免疫刺激複合体(ISCOM)のようなサポニン化合物、ポア形成毒素(例えばαトキシン)、ならびにリステリオリジンO(LLO)、ストレプトリジンO(SLO)およびパーフリンゴリジンO(PFO)のようなグラム陽性細菌の天然の細胞溶解素を包含する。
体(例えばOpti−MEM(R))中で提供し得、そしてAPCとの接触前に脂質(例え
ば陽イオン性脂質)と組合せ得る。脂質の制限しない例は、LIPOFECTINTM、LIPOFECTAMINETM、DODAC/DOPEおよびCHOL/DOPEを包含する。生じるポリヌクレオチド−脂質複合体をその後APCと接触させ得る。あるいは、ポリヌクレオチドを、電気穿孔法若しくはリン酸カルシウムトランスフェクションのような技術を使用してAPCに導入し得る。ポリヌクレオチドを負荷したAPCをその後、in
vivo若しくはex vivoで細胞傷害性Tリンパ球(CTL)増殖を刺激するのに使用し得る。一態様において、ex vivoで増殖させたCTLを養子免疫療法の方法で被験体に投与する。ポリヌクレオチドを負荷した抗原提示細胞のCTL応答を刺激する能力は、既知の方法により、例えば標的細胞を溶解するエフェクター細胞の能力をアッセイすることにより測定し得る。例えばRNAを負荷した抗原提示細胞を使用する方法および組成物は、Nairらへの米国特許第6,306,388号明細書(RNAを負荷したAPCの生成および使用方法のその教示について引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述されている。
本発明の組成物は、CMV抗原を発現する細胞を標的とする抗体を生じさせるのにもまた使用し得る。従って、他の局面において、本発明の組成物および方法は、CMV抗原を発現する細胞に対する1種若しくはそれ以上の抗体を提供し、こうした抗体それら自身は、例えば、受動免疫若しくはエフェクターの標的特異的送達のような多くの用途、ならびに免疫学的結合に基づく診断試験およびキットのための用途を有する。従って、いくつかの態様において、本発明は治療的および/若しくは診断的応用で使用し得るCMVに関連する癌細胞特異的抗体を提供する。
vitroおよびin vivo診断目的上貴重である。例えば、該抗体は、ウエスタンブロット、免疫沈降法、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、蛍光標示式細胞分取(FACS)、間接的免疫蛍光顕微鏡検査、免疫組織化学(IHC)などで使用し得る。一態様において、本発明はCMV抗原を発現する細胞の免疫学的決定方法を提供し、該方法は、本明細書に開示されるところの最低1種の抗体と該細胞を接触させることを含んでなる。
な時間、抗体とともにインキュベートすることができる。当業者はこれらの基礎的手順に多くの変形が存在することを認識するであろう。これらの変形は、例えばRIA、ELISA、沈殿、凝集、補体固定および免疫蛍光を包含する。好ましくは、主題の抗体は抗体−細胞免疫複合体の検出を可能にするよう標識することができる。さらに、本発明の抗体は、CMV抗原を発現する細胞のin vitroでの検出および定量のため、若しくは他の細胞の精製の一段階として混合された細胞の1集団からこうした細胞を殺しかつ排除するためにもまた有用である。
u、52Fe、52mMn、51Cr、186Re、188Re、77As、90Y、67Cu、169Er、121Sn、127Te、142Pr、143Pr、198Au、199Au、161Tb、109Pd、165Dy、149Pm、151Pm、153Sm、157Gd、159Gd、166Ho、172Tm、169Yb、175Yb、177Lu、105Rhおよび111Agを挙げることができる。放射標識は現在利用可能な計数
手順のいずれによっても検出し得る。
ができる。好ましいエフェクターは、細胞毒(例えばシュードモナス属(Pseudomonas)外毒素、ゲロニン、リシン、アブリン、ジフテリア毒素など)、本明細書に記述されるところの免疫調節物質、または細胞傷害性の薬物若しくはプロドラッグを包含し、この場合ハイブリッド分子は、CMV抗原を発現する細胞にサイトトキシンの標的を特異的に定める強力な細胞死滅剤として作用しうる。
他の態様において、本発明は、被験体中のCMV核酸、好ましくは血液若しくは他の生物学的液体中のCMV DNAを測定するための、例えば被験体から得られる血液のサン
プル中の無症候性ウイルス血症を決定するための組成物および方法を提供する。従って、多様な態様において、該組成物および方法は、例えば、前癌細胞、癌細胞、若しくはCMVと関連する癌を発症する素因となる細胞型と関連する疾患若しくは状態の予防的および/若しくは治療的処置のような本明細書に記述される方法を包含する多様な診断および/若しくは治療的処置(procedure)および処置(treatment)を企図している有効な診断、モニタリングおよび予後試験/アッセイを提供する。
(a)被験体からの生物学的サンプルから核酸分子を増幅してアンプリコンを得ることであって、増幅することは、第一のプライマーおよび第二のプライマーを含んでなる最低一対のプライマーと該核酸分子を接触させることを含んでなり、該アンプリコンは長さが約1000塩基対(bp)若しくはそれ未満であり;
(b)アンプリコンの存在を決定することであって、該アンプリコンの存在は該被験体中のCMV核酸を暗示し;ならびに
(c)最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を該被験体に投与することであって、該製薬学的に許容できる組成物は、被験体に投与される場合に該細胞に対する免疫応答を誘発する
を含んでなる。段階(a)、(b)および(c)は上述されるとおりである。
(a)被験体からの生物学的サンプルから核酸分子を増幅してアンプリコンを得ることであって、増幅することは、第一のプライマーおよび第二のプライマーを含んでなる最低一対のプライマーと該核酸分子を接触させることを含んでなり、該アンプリコンは長さが約1000塩基対(bp)若しくはそれ未満であり;
(b)アンプリコンの存在を決定することであって、該アンプリコンの存在は該被験体中のCMV核酸を暗示し;ならびに
(c)有効量の抗原提示細胞、Tリンパ球若しくは双方を含んでなる組成物を該被験体に投与することであって、該抗原提示細胞およびTリンパ球は感作有効量の最低1種のCMV抗原でin vitroで感作されており、抗原提示細胞、Tリンパ球若しくは双方の該有効量は、該CMV抗原を発現する細胞に対する免疫応答を誘発するのに十分である、を含んでなる。
(a)被験体からの生物学的サンプルから核酸分子を増幅してアンプリコンを得ることであって、増幅することは、第一のプライマーおよび第二のプライマーを含んでなる最低一対のプライマーと該核酸分子を接触させることを含んでなり、該アンプリコンは長さが約1000塩基対(bp)若しくはそれ未満であり;
(b)アンプリコンの存在を決定することであって、該アンプリコンの存在は該被験体中のCMV核酸を暗示し;ならびに
(c)治療的若しくは予防的有効量の製薬学的に許容できる組成物を被験体に投与して該被験体での該細胞の増殖若しくは広がりを低減若しくは阻害すること
を含んでなる。段階(a)、(b)および(c)は上述されるとおりである。
置することの治療的有効性のモニタリング方法を提供し、該方法は、
(a)該被験体からの第一の生物学的サンプル中でCMV核酸の第一の量を測定することであって、測定することは、該生物学的サンプルからの核酸分子を増幅してアンプリコンを得ることを含んでなり、増幅することは、第一のプライマーおよび第二のプライマーを含んでなる最低一対のプライマーと該核酸分子を接触させることを含んでなり、該アンプリコンは長さが約1000塩基対(bp)若しくはそれ未満であり、該アンプリコンの存在が該被験体中のCMV核酸を暗示し;
(b)被験体を処置すること;
(c)適する期間の後に、該処置された被験体から得た第二のサンプル中のCMV核酸の第二の量を測定すること;ならびに
(d)第一の量を第二の量と比較することであって、該第一の量と該第二の量の間の差違は該処置の有効性を暗示する、
を含んでなる。
(a)被験体からの第一の生物学的サンプル中でCMV核酸の第一の量を測定することであって、測定することは、該生物学的サンプルからの核酸分子を増幅してアンプリコンを得ることを含んでなり、増幅することは、第一のプライマーおよび第二のプライマーを含んでなる最低一対のプライマーと該核酸分子を接触させることを含んでなり、該アンプリコンは長さが約1000塩基対(bp)若しくはそれ未満であり、該アンプリコンの存在が該被験体中のCMV核酸を暗示し;
(b)該被験体を該製薬学的剤で処置すること;
(c)適する期間の後に、処置された被験体から得た第二のサンプル中のCMV核酸の第二の量を測定すること;ならびに
(d)第一の量を第二の量と比較することであって、該製薬学的剤は、該第二の量が該第一の量未満である場合に該細胞に対する活性を有する、
を含んでなる。
本発明の組成物は単位投薬量若しくはキットの形態で供給し得る。キットは、個別の容器中で提供される製薬学的に許容できる組成物若しくはそのワクチンの多様な成分、ならびに化学療法剤を包含する多様な他の有効成分若しくは剤を含み得る。例えば、該容器は、キットの他の成分と一緒に組合せられる場合に単位投薬量若しくは複数剤形の製薬学的に許容できる組成物を構成するような、最低1種のCMV抗原若しくは該最低1種のCMV抗原をコードする核酸を個別に含み得る。好ましいキットは、少なくとも、個別の容器中に、抗原(例えば最低1種のCMV抗原若しくはそれらをコードする核酸)の供給源;および1種若しくはそれ以上のアジュバント(例えばサイトカイン)を含んでなる。該キットは、生理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を別個の容器中にさらに含み得る。場合によっては、該キットはナノ粒子若しくはトランスフェクション試薬のような送達剤をさらに含み得る。本発明の包装された組成物およびキットは、貯蔵、調製および投与のための説明書もまた包含し得る。本発明の1種若しくはそれ以上の核酸プライマーは、場合によっては、好ましくは1個若しくはそれ以上の個別の容器中で提供されて該キットに包含される。
HCMVタンパク質が悪性神経膠種(MG)中で発現されたかどうか決定するため、われわれの脳腫瘍バンクから選択した45個のGBM試料からのパラフィン切片を免疫組織化学(IHC)により検査した。
図2に示されるとおり、11/13の高悪性度MG(9/11GBMS、2/2AAs)でのgBのPCR増幅を実施した。40周期のPCRをgB特異的プライマーを使用して実施して122bpの産物を増幅した。HCMV gBは32種の陽性サンプルの17種で配列確認された。
前悪性結腸直腸ポリープの約75%以上および結腸の腺癌の約80%以上での(しかし隣接する非腫瘍性結腸生検サンプルではない)CMV IE1およびpp65タンパク質の存在が示されている(例えばHarkinsら、Lancet,360:1557(2002)を参照されたい)。さらに、低悪性度神経膠腫(頻繁に高悪性度病変に進行する)の約48%でのCMVの存在が示されている(例えばScheurerら、Detection of Human Cytomegalovirus in Different Histological Types of Gliomas,Acta Neuropathologica,2008年3月20日電子出版、Springer Berlin/Heidelbergを参照されたい)。従って、本発明の組成物および方法は、前腫瘍性、低悪性度および/若しくは前悪性病変ならびに腫瘍性疾患への進行を予防若しくは処置するためにもまた提供され得る。
白血球アフェレーシス生成物(LP)バッグの内容物を1L滅菌コーニング(corning)瓶に入れ、そして等量のリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)を添加してLPを希釈した。遠心管を使用して、20mLのHistopaqueTM(Sigma #1077−1)を30mLの希釈したLPで穏やかに覆い、その後1300×gで25分間回転した。界面(管あたり1界面)を取り出し;PBSを50mLまで添加し;そして細胞を500×gで室温(RT)で5分間ペレットにした。上清をデカンテーションし、そしてペレットを50mL PBSに再懸濁し、その後上のとおりペレットにした。上清をデカンテーションし、そして2個のペレットを50mL PBS中で合わせ、その後上のとおりペレットにした。再度、上清をデカンテーションし、そして2個のペレットを50mL
PBS中で合わせ、その後上のとおりペレットにした。細胞の全部が1本の管に合わせられるまで、ペレットを合わせかつPBSで洗浄した。
する29mLのAIM V培地および1mLのPBMC細胞懸濁液をT−150細胞培養フラスコに添加した。全部の細胞培養フラスコを37℃、5%CO2の単一の専用加湿イ
ンキュベーターに2時間入れて単球前駆細胞を接着させた。接着期間の後に、非接着細胞を除去し、そして残存する単層をPBSで1回洗浄した。接着細胞に、800U/mL組換えヒトGM−CSF(Berlex Laboratories,Inc.)および500U/mL組換えヒトIL−4(R&D Systems #204−IL/CF)を補充したフラスコあたり30mlのAIM−Vを補給し、そして37℃、5%CO2の加
湿インキュベーター中で7日間インキュベートした。
上述されたとおり生成させた樹状細胞を、1mLのViaSpan(Belzer UW−CSS、DuPont Pharmaceuticals、デラウェア州ウィルミントン)あたり2.5×107細胞で再懸濁した。200μLの懸濁液をその後、10μg
のpp65 RNAと一緒にキュベット(Gene Pulser Cuvette、Bio−Rad #165−2086)に入れ、そして細胞を300ボルトで500マイクロ秒間電気穿孔した(BTX Electro Square Porator #ECM830)。およそ1×108の電気穿孔した細胞を、800U/mLの組換えヒトGM
−CSF(Berlex Laboratories,Inc.)および500U/mL組換えヒトIL−4(R&D Systems #204−IL/CF)を補充した50mLのAIM Vを含有するT225フラスコに移し、その後37℃、5%CO2で1時
間インキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、成熟化サイトカインを含む適切な量の培地を、10ng/ml TNF−α(R&D Systems、#210−TA/CF);10ng/ml IL−1β(R&D Systems、#201−LB/CF);および1000単位/ml IL−6(R&D Systems、#208−IL/CF)の成熟化カクテル中のサイトカインの最終濃度まで添加した。細胞を37℃および5%CO2で一夜インキュベートした。
50mLコニカル遠心管および25mlのPBS中の成熟抗原負荷樹状細胞をゆっくりと添加し、その後細胞を22℃で200×gで5分間ペレットにした。細胞を10mlのPBSに再懸濁し、そして2mlピペットを使用して懸濁液のサンプル100μlを取り出し、そして細胞を上述されたとおり血球計算器およびトリパンブルーを使用して計数した。細胞は処理する前に70%以上が生存可能であることが確認された。細胞を22℃で500×gで5分間ペレットにし、そして0.9%塩化ナトリウム中5×104細胞/m
Lで再懸濁した。細胞を25G 5/8ゲージ針を伴う1ccシリンジに負荷した。サンプルは投与前にグラム染色および内毒素試験に送った。
新たに診断されたGBMを伴う25例の患者(各ランダム化群で3例以上のCMV血清陽性患者を含む)を切除6週以内に登録する。1用量レベルのDC(2×107)および
1用量レベルのALT(3×107/kg)のみ評価する。その後の試験で用量を増加す
ることの決定は、この試験で得られる安全性および免疫学的応答の分析に依存する。患者は死亡まで追跡する。該試験は、いずれかの群のいずれか2例の患者が薬物関連のグレードIV若しくは無関係のグレードIIIの毒性を経験する場合に中止する。全患者がALTおよびDCの生成のためのPBLの収集のため切除後に白血球アフェレーシスを受ける。図3はワクチン接種プロトコルを図解する。
MZを受領する。放射の間に進行性疾患を伴いかつワクチン接種の時点で生理学的レベルより上のステロイド補充に依存し、TMZに耐えることが不可能であり、ならびにそのDC若しくはPBLが放出基準に合致することに失敗する患者は置き換える。残存する患者はその後、RTを完了した3±1週後に200mg/m2/日という標準標的化用量のT
MZの最初のサイクルを5日間受領し、そしてALTを受領するか若しくはDCワクチン#1と同時に受領しないようにランダム化する。DCは皮内に投与し、そして双方の鼠径部領域に等しく分割する。ワクチン#2および#3は2週間隔で発生する。全患者は、基礎抗原特異的細胞性および体液性免疫応答の特異的評価を含む免疫学的モニタリングならびさらなるDC生成のため、ワクチン#3の4±2週後に再度白血球アフェレーシスを受ける。患者はその後、RT後に5±1週ごとに合計6周期のその後のTMZサイクルとともに毎月ワクチン接種する。TMZは第1〜5日に投与し、DCは第21±7日に投与する。DCワクチン接種はTMZ周期が終了した後に継続する。
チン#4で、患者を鼠径部部位の多様な皮膚準備(preparation)にランダム化し、そしてDC移動に対する多様な皮膚準備の影響を比較するために111In標識DC
を受領する。進行が発生する場合に、患者は、DC移動に対する異なるワクチン接種部位の影響を比較するため、鼠径部領域および顎角部(angle of the jaw)に両側で111In標識DCを用いる最後の皮内ワクチン接種を受領する。これらの患者の
標準治療の一部として、腫瘍進行に際し、参加者は定位生検若しくは切除を受けてもよい。これは研究処置でないため同意は別個に得る。しかしながら、組織が得られる場合、それを使用して腫瘍進行を組織学的に確認しかつ腫瘍部位の免疫学的細胞浸潤およびpp65抗原エスケープを評価する。
内免疫化およびSPECTスキャン;ならびに標準的リコール抗原ならびに抗原を負荷したおよびナイーブなDCでのDTH試験を包含する。
射線曝露は提案される用量で最少であり、そしてデンバーのような高い標高の都市で13
日間生活すること、またはニューヨーク若しくはロサンゼルスから4回飛行機で飛行することにほぼ等しい。従って特別な放射線予防措置は取られない。SPECT画像を分析のために得る。
DCを、GM−CSFおよびIL−4を用いる7日培養により白血球アフェレーシスからin vitroで生成した。DCのin vitro生成のため、PBMCを白血球アフェレーシスにより得そして細胞処理施設に輸送した。白血球アフェレーシスのための十分な静脈アクセスを伴わない患者については、一時的静脈内カテーテルを挿入した。
そして、1℃/分の速度の制御された速度の冷凍庫中で90%自己ヒトAB血清(Valley Biomedical、バージニア州ウィンチェスター 22602)、10%DMSOおよび5%グルコース中5×106細胞/mLで凍結させた。DCをその後必要
とされるまで−135℃で保存した。凍結した後に細胞のアリコートを融解し、そして好気性および嫌気性細菌培養(1×106DC)ならびに真菌培養(1×106DC)のため送付した。
ゲージ針を伴う無菌ツベルクリンシリンジに入れた。
mg/m2/日)を6周期受けた、新たに診断されたGBMを伴う21患者を登録した。
5例の患者は放射線照射中に進行しそしてプロトコルに従って(on−protocol)処置しなかった。2例の患者は救済使用でプロトコルに従わず(off−protocol)処置した。外科的切除後かつTMZの開始前に収集した白血球アフェレーシスを使用してDCを生成し、そしてpp65 RNAで電気穿孔した自己DC(2×107DC i.d.)を、最初のTMZ周期後最初の3用量について2週ごと、およびその後月1回各周期の第21日に投与した。患者を腫瘍進行についてMRI(2か月ごと)によりモニターし、また、血液を免疫学的モニタリングのため毎月収集した。対照は、MDアンダーソン(MD Anderson)データベース由来のATTAC試験に登録した患者と同一の適格性基準と年齢、予後因子を一致させている。
同時の連日のTMZ(75mg/m2/日)を伴うRTの完了後に、患者を、DCワク
チン接種のみを受領するもの、および最初のDCワクチン接種と一緒にALTを受領するものにランダム化した。ランダム化はCMV血清学の状態により層別化し、そして、割り当ては、乱数発生器を使用して試験統計学者により準備された連続的な封止された封筒のプールから行った。DCワクチン接種は最初の5日周期(第1〜5日)のTMZ(200mg/m2)と一緒に開始した。TMZ周期の第21±2日に、双方の患者群が、2×1
07のpp65−LAMP mRNAを負荷した成熟DCを用いる合計3回の免疫化のた
め、2週ごとに皮内免疫化を受領した。各免疫化は双方の鼠径部領域に等しく分割した。側あたり総容量200μLを皮内に送達した(SOP−JHS−HDC−CL−012 “Intradermal Administration of Dendritic
Cells Procedure(樹状細胞の皮内投与手順)”)。該手順の詳細は適切な形態で記録した(FORM−JHS−HDC−CL−012)。注入は1.5インチ25ゲージ針を使用して実施した。患者は、いずれかの副作用の発生について免疫化後30分ないし1時間診察室でモニターした。該免疫化処置は、二次救命処置(ACLS)コースを終了した看護師若しくは医師により監督された。重度のアレルギー反応の場合にはこれらの免疫化を実施する場合にすぐ近傍で心蘇生カートが利用可能であった。初期の3回のワクチンは各2±1週間隔で投与した。
後に、患者は皮内ワクチン接種と同時のTMZ(200mg/m2)のその後の毎月の周
期を受領し、そしてワクチン接種前にALT(3×107/kg)を受領するようランダ
ム化した。被験者は腫瘍進行のエビデンスが存在するまでワクチン接種を受領した。
.8%(6.9−13.8)に増大した(P=0.0004;両側t検定)。1例のほぼ完全奏功が観察された。PFSの中央値は12.5か月(CI95;10.0、∞)であった。CMV pp65 RNAを負荷したDCワクチンで処置されたGBMを伴う患者の全体生存は好ましい。6PFS(100%;13患者の13例)、12か月生存(92.3%;13患者の12例)および15か月生存(90%;10患者の9例)は、同様の診断を伴う患者に好都合に匹敵する(例えば、Temodar(R)(63.7週)(Stu
ppら、N Engl J Med.,352:987(2005);およびGliadelTM(59.6週)(Westphalら、Neuro Oncol.,5:79−88(2003)を参照されたい)。全体中央値生存は19.7か月以上である。図6に示されるとおり、GBMを伴う33歳女性は、自己リンパ球移植と組み合わせたCMV pp65 RNAを負荷したDCワクチンに対するほぼ完全なX線検査の応答を有した。MRIは強調病変の減少、正中偏位の是正および神経学的症状の解消を示した。この患者はGBMの初回外科切除後21か月で健在なままであった。
抗原特異的CD4+およびCD8+ T細胞のポリクローナル集団を同定かつ単離するため、緑色蛍光タンパク質(GFP)RNA電気穿孔法を、CMVの完全長pp65抗原をコードするmRNAでトランスフェクトしたDCで刺激したT細胞で実施した。
これらの実験で使用した全部の細胞材料は、正常志願者、および悪性神経膠腫を伴う患者から、デューク大学施設内審査委員会の承認の下でインフォームド・コンセントを与えられた後に得た。末梢血単核細胞(PBMC)を白血球アフェレーシスにより得、そして37℃でAIM−V培地(Invitrogen Life Technologies、ニューヨーク州グランドアイランド)中で1時間インキュベートしてプラスチックへの接着を可能にし、そしてその後、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(800単位/ml)およびIL−4(500単位/ml)を補充したAIM−V培地中で6日間培養した。未熟樹状細胞を第6日に収集し、洗浄しかつ2.5×107/mlでOpti−ME
M(Invitrogen Life Technologies)に再懸濁した。DC培養物からの上清を後の使用のための馴化培地として取っておいた。細胞を2mmキュベット中で電気穿孔した。すなわち、方形波形発生器(ECM 830 Electro Square Porator;BTX、Genetronicsの一部門、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して300Vで500μ秒間、200μlのDC(5×106細胞)。DCは106細胞あたり2.5μgのRNAで電気穿孔した。細胞を馴化樹状細胞増殖培地および新鮮培地の1:1組合せを含有する60mm組織培養ペトリ皿に移した。細胞を、IL−1β(5ng/ml)、腫瘍壊死因子−α(5ng/ml)、IL−6(150ng/ml)およびプロスタグランジンE2(1μg/ml)で一夜成熟させた
。IL−4、腫瘍壊死因子−α、IL−1βおよびIL−6はR&D Systems(
ミネソタ州ミネアポリス)から得;顆粒球マクロファージコロニー刺激因子はデューク大学メディカルセンター(ノースカロライナ州ダラム)の薬局からであり、そしてプロスタグランジンE2はPharmacia(独国エルランゲン)からであった。ペプチド刺激
のため、成熟樹状細胞を洗浄し、そして、10μg/ml濃度のHLA−A2拘束性免疫原性ヒトサイトメガロウイルスpp65ペプチドNLVPMVATV(pp65465-503
)(配列番号109)(AnaSpec、カリフォルニア州サンノゼ)を含む1:1の馴化培地および新鮮培地に再懸濁した。
DCはHLA−A2+の正常志願者および悪性神経膠腫を伴う患者から生成し、そして
AIM−V培地−2%ヒトAB血清中でpp65ペプチド(10μg/ml)で37℃で3時間パルスした。pp65をコードするmRNAを負荷するため、DCを洗浄し、そして電気穿孔のためOpti−MEMに再懸濁した。1×106DCあたり完全長HCMV
pp65をコードするmRNA2マイクログラムをBTX ECM 830で電気穿孔した。DCを45mlのAIM−V培地で1回洗浄し、そして自己レスポンダーリンパ球を1:10の比(DC:T細胞)で添加した。容量を2×106細胞/mlに調節し、そ
して5%CO2を含有する加湿雰囲気中37℃で細胞をインキュベートした。3日後に、2%プールヒトAB血清およびIL−2(10U/ml)を含む等量のAIM−V培地を添加し、そして細胞を1ml/ウェルの容量で24ウェルプレートに移した。その後、2〜3日ごとに細胞を増殖について評価しかつ1×106細胞/mlに調節した。pp65
でパルスしたDCとの共培養の8ないし11日後にT細胞を収集し、そしてGFPをコードするmRNAで電気穿孔した。あるいは、T細胞を、固定した抗CD3モノクローナル抗体(Ortho Biotech、ニュージャージー州ラリタン)を使用するポリクローナル刺激により刺激した(T−150フラスコ中リン酸緩衝生理的食塩水[PBS]中2μg/mlで一夜)。細胞をCD3被覆プレート中2%ヒトAB血清を含むAIM−V培地中でプレーティングし(106細胞/ml)、そして収集する前に3ないし5日間培
養した。
非接着性(NA)細胞を、デューク大学施設内審査委員会の承認の下、情報を与えられた患者の同意が与えられた後に、悪性神経膠腫を伴う患者および正常志願者からのPBMCから生成した。末梢血からの単核細胞は、Ficoll−Hypaque勾配分離(LSM;MP Biomedicals、オハイオ州ソロン)により単離した。
GFPをコードするmRNAを、以前に記述された(Zhaoら、Blood、102:4137(2003))とおりPGEM4Z/GFP/A64ベクター(E.Gilboa、デューク大学メディカルセンターより恵与された)から製造した。pp65ペプチドでパルスしたDCを使用して、上述されたとおり自己T細胞を刺激した。細胞を10U/mlのIL−2を含む培地中に保ちかつ37℃で7日間インキュベートした。電気穿孔のため、0.2mlの細胞懸濁液(5×106)を10μgのin vitro転写したGFP mRNAと混合した。該混合物を、電気穿孔装置を使用して0.4cmキュベット(EquiBio;PEQLAB Biotechnologie、独国エルランゲン)中300Vおよび150Mfで電気穿孔した。電気穿孔後に細胞を2%ヒトAB血清を補充した新鮮AIM−V培地中で培養しかつ一夜インキュベートした。電気穿孔の24時間後に細胞を収集し、そしてCD8およびHLA−A2四量体陽性について染色しかつフローサイトメトリーにより分析した。
上述されたと同一の刺激および電気穿孔法を使用して、GFP陽性および陰性のT細胞
をトランスフェクション24時間後にFACSVantage SEフローサイトメーター(BD Biosciences、カリフォルニア州サンノゼ)で分取した。細胞を100U/mlのIL−2を補充したAIM−V培地に入れて増殖を可能にした。生存細胞を、第0、7、10、14および17日に光学顕微鏡検査およびトリパンブルー色素排除を使用して計数した。
電気穿孔48〜96時間前の固定した抗CD3抗体でのT細胞の刺激は、フローサイトメトリーにより分析されるとおりT細胞の60〜70%で高レベルのGFP発現をもたらした(図10A)。
効率的なRNAトランスフェクションのためのT細胞活性化の要件は、大量の刺激されたPBMC培養物内の抗原特異的T細胞の同定を見込むことができる。抗原特異的T細胞でのRNA電気穿孔の効率を測定するため、PBMCを、HLA−A2拘束性pp65ペプチドでパルスした自己DCで7日間刺激した。第7日の刺激した培養物をGFP RNAで電気穿孔し、そして、GFPの発現をHLA−A2 pp65四量体を使用して抗原特異的および非特異的T細胞で検査した。前方および側方散乱ゲーティングは、芽球様の形態の活性化されたリンパ球細胞を示した(図11、上左)。GFP発現は全CD8+ T細胞のおよそ25%で示され(図11、上右)、また、四量体分析は、発現がpp65特異的T細胞にほぼ独占的に制限されたことを示した(図11、下右)。GFPタンパク質を発現するT細胞のうち、97%が四量体染色によりpp65特異的と同定された。さらに、全四量体陽性CD8+ T細胞の98%以上がGFPタンパク質を発現し、RNAトランスフェクションが、抗原で刺激されたT細胞に制限されたことのみならず(優れた特異性を示す;97.40%)、しかしこの方法はまた関連するレスポンダーT細胞の全部を効率的に同定した(抗原特異的T細胞を同定するための高感度を示す;全部の関連細胞を同定するための89.77%の感受性)ことも示した。これらの結果は、93.10±5.87%という抗原特異的T細胞のトランスフェクションの平均特異度および86.45±8.45%のGFP発現による全部の四量体陽性T細胞を検出することの感受性を伴い、3回の反復実験で確認された。IL−2(10U/ml)中で培養した、DCで刺激したT細胞でのGFP発現は、5〜7日間持続することが見出され(図12A)、急速に増殖するT細胞中でタンパク質を一過性に発現する能力を示す。
CMV抗原特異的CD4+およびCD8+T細胞のポリクローナル集団を同定かつ単離するため、GFP RNA電気穿孔を、完全長pp65抗原をコードするmRNAでトランスフェクトしたDCで刺激したT細胞で実施した。pp65 RNAでパルスしたDCでのin vitro刺激の11日後に、HLA−A2陽性患者(n=3)からのPBMCをGFP RNAで電気穿孔し、そしてRNA発現のキネティクスをフローサイトメトリーにより評価した(図12A)。遺伝子発現は48時間でピークに達することおよびトランスフェクション後第7日までに基礎まで減少することが見出された。従って、反復実験でT細胞をDC刺激後第11日に電気穿孔し、そして48時間後にGFP陽性(GFP+)およびGFP陰性(GFP−)T細胞をフローサイトメトリー細胞分取により分離した。分取した細胞を、CMV抗原特異的T細胞の濃縮について四量体分析およびサイトカインフローサイトメトリーにより分析した。等しい数のGFP+およびGFP−細胞をIL−2(100U/ml)を含有する培地に戻し入れ、そして増殖を分取後第7、10、14および17日に評価した。興味深いことに、GFP+ T細胞のみが、IL−2とともに培養した場合にさらなる増殖が可能であり、RNA電気穿孔が、RNAでパルスしたDCでの刺激後にin vitroでのさらなる増殖が可能なT細胞をアネルギー性すな
わち不活性化されたT細胞から効率的に分離し得ることを示す(図3B)。GFP発現が増殖するT細胞をアネルギー性細胞から単純に分離していたかどうかを決定するため、GFP+およびGFP−の分取した細胞を、臨床スケールのT細胞増殖(1000倍増殖)を14日以内に生成するのに適する迅速増殖プロトコル(REP)で、同種フィーダー細胞(一致させていない正常ドナーからのPBMC)、抗CD3および高用量IL−2(100U/ml)よりなるポリクローナル増殖プラットフォームでもまた刺激した。該REPプロトコルを使用して、GFP−およびGFP+双方のT細胞が効率的に増殖され、RNAトランスフェクションの能力は機能的T細胞を非機能的T細胞から分離しないが、しかしむしろ、抗原でパルスした樹状細胞との共培養の間に有糸分裂細胞周期に入るのに十分な活性化を受領したT細胞を同定することを示す。
樹状細胞生成、ペプチドおよびRNAでの抗原負荷、樹状細胞の成熟化、pp65ペプチド若しくはmRNAでの樹状細胞のパルス、Tリンパ球の供給源、ならびにT細胞の活性化を、DCでパルスしたpp65ペプチドで刺激したT細胞の電気穿孔にCXCR2 mRNAを使用したことを除き、上の実施例7で記述されたとおり実施した。CXCR2 mRNAはpcDNA3.1+ベクター(ミズーリS&T cDNA資源センター(Missouri S&T cDNA Resource Center)、ミズーリ科学技術大学(Missouri University of Science and Technology)、ミズーリ州ローラ)から製造し、そしてPsp73−sph/A64ベクター(またE.Gilboaにより恵与される)(Nairら、Blood、102:964(2003))中で発現させた。
pp65でパルスしたDCで刺激したT細胞へのケモカイン受容体CXCR2 RNA電気穿孔後のCXCR2の発現によるT細胞の移動機能を調節する能力を検査した。CXCR2発現を、CXCR2特異的抗体およびフローサイトメトリーを使用して四量体陽性対四量体陰性CD8+ T細胞でモニターした。刺激されたCD8+ T細胞の10〜15%が基礎でそれらの表面上にCXCR2を発現し(図10B)、また、CXCR2 RNAトランスフェクション後に、CMV抗原特異的T細胞のおよそ50%がそれらの表面上にCXCR2を発現した(図13)。四量体陰性T細胞は対照的にバックグラウンド(10.9%)より上のCXCR2発現を表さず、RNA電気穿孔後の抗原特異的T細胞でのケモカイン受容体の選択的発現を示す。
CXCR2特異的リガンドIL−8、GRO−αおよびUL146に応答してのトランスウェル移動アッセイで、未改変、GFP RNAでトランスフェクトした、およびCXCR2 RNAでトランスフェクトしたT細胞の走化性機能もまた検査した(図14A−C)。CXCR2 RNAでトランスフェクトしたT細胞は、未改変若しくはGFP RNAでトランスフェクトしたT細胞に比較して全3種のリガンドに対する用量応答性の高められた走化性応答を表した。多数の腫瘍内で高レベルで分泌されるIL−8、およびヒトサイトメガロウイルスにより産生されるケモカインかつCXCR2に限定的な唯一のリガンドUL146への走化性応答は、CXCR2で改変したT細胞で300〜500%以
上増大した。
活性化されたT細胞へのCXCR2 RNAのトランスフェクションがin vivoでT細胞移動を助長し得るかどうかを決定するため、CXCR2特異的ケモカインを注入したSCIDマウスの腹腔およびCNSへのRNAで改変したT細胞の移動を評価した。マウスに、示差的にCFSE標識した未トランスフェクト若しくはCXCR2 RNAでトランスフェクトしたT細胞の注入後24時間、8時間ごとにケモカイン(1μg/ml)を腹腔内注入した。マウスを殺しかつ細胞を腹腔洗浄により収集し、そして、CXCR2でトランスフェクトしたおよび未トランスフェクトのT細胞の蓄積を、ヒトCD45+細胞でゲーティングすることおよびCFSEhigh細胞(CXCR2 RNAでトランスフェクト)に対するCFSElow(未トランスフェクト)の相対的蓄積を評価することによりフローサイトメトリーにより分析した。ケモカインを注入したマウスでのT細胞の相対的蓄積をPBSを注入したマウスと比較し、そして図15Aに示す。結果は、UL146およびIL−8に応答してのCXCR2 RNAでトランスフェクトした細胞の蓄積を示す。最大の走化性応答はUL146に対してであり、in vitro研究の知見と一致した。このin vivoアッセイではGRO−αに応答しての有意の蓄積は観察されなかった。
−8、GRO−αおよびUL146への走化性を媒介し、後者はCMV抗原特異的ケモカインである。IL−8は、炎症の部位で増大されならびに神経膠腫および他の腫瘍内で劇的に高められることが示されている。GRO−αは、黒色腫、胃腸癌および悪性神経膠腫を包含する多数の悪性病変で発現が増大されている。神経膠腫でのその発現は腫瘍のグレードと相関し、侵襲性高悪性度病変を見つけ出すことにおいて有用なエフェクターGRO−αへの走化性機能をもつT細胞を与える。UL146はCXCR2に対する特異性をもつCMVにより合成されるケモカインである。UL146媒介性の化学誘引によるウイルス感染部位へのCXCR2を発現するCMV抗原特異的T細胞の局在化は、免疫療法の有効性を高め得る。
定性的CMV検出方法を開発するため、10種の異なるCMV遺伝子におよぶ29種の異なるPCRプライマー(表1)を、新たに診断されたGBMを伴う患者からの血液サンプルの拡大されたコホート(新たに診断されたGBMを伴う45例の患者からの223種の連続的血液サンプル)中のCMV DNAを検出することについて評価した。
ートした。50μLの溶液TD−Cを各サンプルに添加し、十分に混合しかつ微小遠心機で高速で1分間回転しそして上清を収集した。11μLの5M NaAC若しくは3M NH4AC(溶解したサンプル容量の10倍容量)および220μLの100%アルコール(EtOH、サンプル容量の2容量)をDNAを沈殿するため上清に添加した。DNAペレットをその後微小遠心機中最高速度(約14,000rpm)で最低10分間遠心分離し、そして70%EtOHで2回洗浄しかつ10μLのヌクレアーゼを含まない水若しくはTE緩衝液で再構成した。全DNA抽出は、PCR反応を実施した分子生物学実験室と別個の実験室で実施した。2〜5μLの各サンプル(2〜5μLの全血、血漿若しくは血清から抽出したDNAに同等)をCMV検出のためのPCR反応に添加した。
しくはそれ未満のアンプリコンを生じるよう設計されたプライマーは、CMVの検出のより低い閾値およびより信頼できるアンプリコンを有することもまた見出された(表1)。例えば、プライマーgB E1E2(アンプリコンの大きさ268)、gBi1i2(アンプリコンの大きさ144)およびgBi3i4(アンプリコンの大きさ122)は全部gB遺伝子内のDNAの同一領域にわたり、そしてプライマー組の間の距離によってのみ異なる。より小さいアンプリコンがより高い検出率を示したという観察が、他のCMV遺伝子中のプライマーで同様になされた。アンプリコンの大きさと検出率の間の逆相関が、評価された遺伝子に独立に検討された29種のプライマーについて示された。Pearson相関係数(r=−0.37622)およびSpearman相関係数(r=−0.41523は双方とも有意であった(それぞれp=0.0443および0.0251)。これらの結果は、GBMを伴う患者の末梢血中のCMV DNAの検出率におけるプライマー選択とアンプリコンの大きさの顕著な影響を示す。
and Multiplex PCRキット(カタログ番号L00195;GenScript、ニュージャージー州ピスカタウェイ)を使用した。すなわち、1.緩衝液TD−A、TD−BおよびTD−Cを室温で融解しかつ融解した後氷上に置き;2.各サンプルについて5μlのTD−Aおよび45μlのTD−B(1:9の比)を混合し、そして回転してサンプルあたり50μlの溶解溶液(TD−A/B)を生じ;3.50μlの溶解溶液TD−A/Bを各サンプル10mgの組織または10μlの血液(血清若しくは血漿)に添加し、そしてピペットで出し入れすること若しくはチューブを叩く/回転することにより十分に混合し;4.サンプルの完全な溶解が発生するまでサンプルを65℃で最低10分間インキュベートし;5.チューブをインキュベーションから取り出し、各チューブに50μlのTD−Cを添加しかつ十分に混合し;6.サンプルを約14,000rpmで最低1分間回転し;7.上清(ゲノムDNA抽出液)を4℃で保存するか、若しくはPCR増幅に進み;8.サンプルあたり20μlのPCRで1.5μlのゲノムDNA抽出液を使用した。
A.定性的評価:PCR増幅は、TissueDirectTM DNA Preparation and Multiplex PCRキット(カタログ番号L00195;GenScript、ニュージャージー州ピスカタウェイ)若しくはHotMasterTM Taq PCR系(Brinkmann、ニュージャージー州ウェストベリー)を用いて実施した。
前混合溶液を表5に示す。
グ遺伝子で正規化した。
患者サンプル中のCMV DNAレベルを特異的に測定するための定量的PCRアッセイを提供するため、15種の遺伝子特異的プライマーおよびプローブの組合せ(表2)を、リアルタイムPCRを使用して、陽性対照標準としてCMV全ゲノムDNAを添加した全血中のCMV DNAコピー数を定量化することについて評価した。
Viral DNAからの標準曲線に基づきSDS 2.3ソフトウェア(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティ)で分析した。
実施例12および13に記述される定性的および/若しくは定量的PCR法をさらに検査するため、同種骨髄移植(aBMT)を受けた後のウイルス再活性化について連続的にモニターされている患者でのCMVウイルス血症の検出を評価した。
りかつRoche UL54 ASPアッセイの検出の閾値より下であるaBMTを受ける患者におけるウイルス再活性化を検出することが可能であることを示す。これらの結果は、CMV DNAのより容易、迅速かつより感受性の検出アッセイ検出としてのこのアッセイの利用性を強調し、また、CMV疾患の危険にさらされている患者の予防的モニタリング、ならびに検出が論争の的になっている悪性病変およびアテローム硬化症のような疾患とのCMVの関連を研究するための本アッセイの使用を検証するためのさらなる研究を保証する。
GBM腫瘍と関連するウイルス株の同一性を、gB(UL55)遺伝子の株可変領域のPCR増幅およびDNA配列決定により検討した。22種の外科的に切除されたGBM試料からのCMV gB DNAをgBi1i2プライマー組を使用して増幅し、DNAをゲル電気泳動により分析し、そして増幅されたバンドを切り出しかつDNA配列決定にかけた。DNA配列を配列同一性についてNCBI DNAデータベースを使用して検索し、そして全DNAがCMV gBに一致した。株の同一性およびgBファミリーをDNA配列同一性についてのNCBIデータベースの検査により決定した。最高程度の相同性をもつ株(1種若しくは複数)を表8に列挙する。
表8)。増幅されたウイルスDNA gB配列のNCBIデータベース内のgB遺伝子配列との比較もまた実施し、そしてgB遺伝子型に対する最高程度の相同性を表8に列挙する。1種以上のgB遺伝子型に対する同一程度の相同性が示された場合は、該ウイルス株の同一性を使用してgB遺伝子型を決定した。数種の単離物はCMVの1種以上の株との同一程度の相同性を有し、そして従って列挙した。GBM試料からの株は、CMVのMerlin(gBアイソタイプ1)、N1(gBアイソタイプ1)、Towne(gBアイソタイプ1)、AD169(gBアイソタイプ2)およびN12(gBアイソタイプ2)株と相同であることが見出され、別個のウイルス単離物が腫瘍試料中で検出されたこと、およびまたGBM腫瘍がCMVウイルスのgB1およびgB2ファミリー遺伝子型による感染に対し許容性であることも示す。観察されたgB遺伝子型の分布はB1 16/22(72.7%);gB 6/22(27.3%)であった。
め、血液を液体窒素中で急速凍結し、その後、溶解緩衝液の添加後にTissueDirectTMキットによる65℃という示唆される温度より高温(95℃)でインキュベートした。DNAを濃縮しかつ粗サンプル抽出液中にしばしば存在するPCR阻害剤を排除するために、DNA抽出後にEtOH沈殿段階もまた組み込んだ。定性的PCRについては、ポリアクリルアミドゲルおよびSYBR Gold染色の組合せが、臭化エチジウムで染色した慣習的アガロースゲルに比較して最低10倍のPCR検出感度を増大させた。この増大された感度は、ネステッドPCR、若しくはブロットされたDNAの遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーションのようなより強力なプロトコルの使用を伴わずに検出を可能にした。このアッセイは、サンプルの反復分析および制限しうる患者サンプルの保存を可能にする小容量の試料(10〜20μL)を利用することが可能であるという付加的な利点を有する。さらに、骨髄移植を受ける患者での評価は、該アッセイが現在利用可能な診断的PCR試験よりも免疫抑制患者でのウイルス再活性化のより早期の検出が可能であることを示した。
Claims (7)
- 多形神経膠芽腫(GBM)に対する免疫応答を誘発するための製薬学的に許容できる組成物であって、pp65CMV抗原若しくは該pp65CMV抗原をコードする核酸、または有効量の抗原提示細胞を含み、該抗原提示細胞が該pp65CMV抗原をコードする核酸を負荷したものであり、かつ負荷された該核酸からpp65CMV抗原を発現する、上記製薬学的に許容できる組成物。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項1に記載の製薬学的に許容できる組成物。
- pp65CMV抗原をコードするRNAをex vivoで負荷した樹状細胞を含む、請求項2に記載の製薬学的に許容できる組成物。
- アジュバント若しくは該アジュバントをコードする核酸をさらに含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製薬学的に許容できる組成物。
- アジュバントが、GM−CSF、G−CSF、IL−2、IL−4、IL−7、IL−12、IL−15、IL−21、TNF−αおよびM−CSFよりなる群から選択されるサイトカインである、請求項4に記載の製薬学的に許容できる組成物。
- アジュバントが、フロイントの不完全アジュバント(モンタニドISA 51)若しくはコリネバクテリウム グラヌロサム(Corynebacterium granulosum)P40である、請求項4に記載の製薬学的に許容できる組成物。
- 多形神経膠芽腫(GBM)の処置を必要とする患者における多形神経膠芽腫(GBM)を処置するための薬剤の製造における、pp65CMV抗原を発現する抗原提示細胞を含んでなる組成物の使用であって、該抗原提示細胞はpp65CMV抗原をコードする核酸を負荷されており、かつ負荷された該核酸からpp65CMV抗原を発現する、使用。
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