JP6332166B2 - 光学活性物質の濃度算出システム及びプログラム - Google Patents

光学活性物質の濃度算出システム及びプログラム Download PDF

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Description

本発明は、光学活性物質の濃度算出システム及びプログラムに関する。
特許文献1には、濃度未知の旋光性物質以外の妨害旋光性物質によって発現する旋光角範囲が既知である尿の旋光角を測定し、前記旋光性物質の濃度C[kg/dl]を(A−A)/(α×L)≦C≦(A−A)/(α×L)
但し、A:測定された尿の旋光角[deg]
:妨害旋光性物質によって発現する旋光角の最大値[deg]
:妨害旋光性物質によって発現する旋光角の最小値[deg]
α:旋光性物質の比旋光度[deg/cm・dl/kg]
L:測定光路長[cm]
の範囲であると判定する尿検査方法が記載されている。
特開平9−138231号公報
本発明の目的は、光学活性物質の旋光度を利用して光学活性物質の濃度を算出する場合において、被測定物に含まれるすべての光学活性物質の種類を知らなくとも、求めたい光学活性物質の濃度が算出できる光学活性物質の濃度算出システム等を提供することにある。
請求項1に記載の発明は、旋光度を表す数式に基づいて光学活性物質の濃度を算出するシステムであって、前記数式は、第1の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第1の関数と、第2の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第2の関数とを含み、前記第1の関数は、前記第1の光学活性物質の濃度が未知数であり、かつ前記第1の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が既知数又はとりうる範囲が制限された未知数であり、前記第2の関数は、前記第2の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が未知数であり、前記数式に含まれる未知数の数と同じ数の波長によりそれぞれ測定された被測定物の観測旋光度を旋光度とする複数の当該数式で構成される連立方程式を解くことで前記第1の光学活性物質の濃度を算出する光学活性物質の濃度算出システムである。
請求項2に記載の発明は、前記第2の光学活性物質は、複数の光学活性物質を含み、前記第2の関数は、前記複数の光学活性物質における旋光度の波長依存性をまとめて単一の項として表す関数であって、当該単一の項における当該複数の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が未知数で表される関数である請求項1に記載の光学活性物質の濃度算出システムである。
請求項3に記載の発明は、前記第1の関数における前記第1の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値の少なくとも一部は、とりうる範囲が制限された未知数であることを特徴とする請求項1又は2に記載の光学活性物質の濃度算出システムである。
請求項4に記載の発明は、前記第2の関数における前記第2の光学活性物質の固有値の少なくとも一部は、とりうる範囲が制限された未知数であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の光学活性物質の濃度算出システムである。
請求項5に記載の発明は、前記未知数の数と同じ数の波長によりそれぞれ測定された被測定物の観測旋光度は、人の眼球における眼房水を透過した光に対して得られることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の光学活性物質の濃度算出システムである。
請求項6に記載の発明は、コンピュータに、旋光度を表す数式に基づいて光学活性物質の濃度を算出する機能を実現させるためのプログラムであって、前記数式は、第1の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第1の関数と、第2の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第2の関数とを含み、前記第1の関数は、前記第1の光学活性物質の濃度が未知数であり、かつ前記第1の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が既知数又はとりうる範囲が制限された未知数であり、前記第2の関数は、前記第2の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が未知数であり、前記数式に含まれる未知数の数と同じ数の波長によりそれぞれ測定された被測定物の観測旋光度を旋光度とする複数の当該数式で構成される連立方程式を解くことで前記第1の光学活性物質の濃度を算出する機能を実現させるためのプログラムである。
請求項1の発明によれば、被測定物に含まれるすべての光学活性物質の種類を知らなくとも、求めたい光学活性物質の濃度が算出できる。
請求項2の発明によれば、複数の光学活性物質における旋光度の波長依存性を複数の項として表す場合と比較し、数式に含まれる未知数の数を低減できる。
請求項3、4の発明によれば、とりうる範囲が制限されていない未知数の場合に比べて、光学活性物質の濃度の算出の精度がより向上する。
請求項5の発明によれば、眼球の眼房水に含まれる特定の光学活性物質の濃度が非侵襲にて求められる。
請求項6の発明によれば、被測定物に含まれるすべての光学活性物質の種類を知らなくとも、求めたい光学活性物質の濃度が算出できる。
本実施の形態が適用される光学活性物質の濃度算出システムの構成の一例を示す図である。 比旋光度[α]の波長λに対する依存性を示す図である。 被測定物が、光学活性物質としてグルコースとアルブミンとを含む場合に観測旋光度αは、グルコースの旋光度αとアルブミンの旋光度αとの和であることを示す図である。 複数の波長λに対する観測旋光度αに基づいて、非線形最小二乗法による関数当てはめにより関数g(λ)を求める方法を説明する図である。 グルコース濃度Cを観測旋光度αから計算によって求めた算出例1を示す図である。(a)は、波長λと観測旋光度αの関係、(b)は、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。 グルコース濃度Cを観測旋光度αから式(10)により求めた算出例2を示す図である。(a)は、波長λと観測旋光度αの関係、(b)は、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。 図6の410〜470nmの短波長領域とは異なる波長領域の波長λを用いて、グルコース濃度Cを観測旋光度αから式(10)により求めた場合を示す図である。(a)は、660〜850nmの長波長領域の波長λと観測旋光度αとの関係、(b)は、(a)でのグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係、(c)は、短波長領域及び長波長領域の波長λと観測旋光度αとの関係、(d)は、(c)でのグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。 グルコース濃度Cを観測旋光度αから式(11)により求めた算出例3を示す図である。(a)は、波長λと観測旋光度αとの関係、(b)は、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。 グルコース濃度(算出値)Cgcを式(11)を用いて算出する際に、未知数に制約条件を設けない場合と制約条件を設けた場合とを比較する図である。(a)は、制約条件を設けない場合、(b)、(c)は、制約条件を設けた場合である。 グルコース濃度(算出値)Cgcを式(11)を用いて算出する際に設定されるグルコース濃度Cgcの初期値を比較する図である。(a)は、初期値が100ml/dlの場合、(b)は、初期値が300ml/dlの場合、(c)は、初期値が500ml/dlの場合である。 制約条件A、Bで算出した光学活性物質の濃度Cから好ましい算出値を求める一例を示す図である。(a)は、制約条件Aの場合のグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcの関係、(b)は、制約条件Bの場合のグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcの関係、(c)は、あるグルコース濃度Cgrの被測定物に対して算出した目的関数の大きさとグルコース濃度Cgcの関係を示す表である。 データ処理部の概要を説明する図である。 実施例1におけるデータ処理部の機能ユニットを説明する図である。 実施例2におけるデータ処理部の機能ユニットを説明する図である。 数式記憶ユニットが記憶する数式及び固有値記憶ユニットが記憶する固有値の一例を示す図である。(a)は、数式記憶ユニットが記憶する数式(アルゴリズム)の一例、(b)は、固有値記憶ユニットが記憶する固有値の一例である。 実施例2におけるデータ処理部のハードウェア構成の一例を示す図である。 実施例3におけるデータ処理部の機能ユニットを説明する図である。 LUT記憶ユニットが記憶するLUTの一例を示す図である。 光学活性物質の濃度算出システムをグルコース濃度測定器に適用した場合において、UI部の備えるディスプレイへの光学活性物質の濃度の表示例を示す図である。(a)は、数値で示した表示例、(b)は、バーグラフ(レベル)で示した表示例、(c)は、OK/NGで示した表示例、(d)は、グルコース濃度に加え、他に光学活性物質の濃度を数値で示した表示例である。
以下、添付図面を参照して、本発明の実施の形態について説明する。
(光学活性物質の濃度算出システム1)
図1は、本実施の形態が適用される光学活性物質の濃度算出システム1の一例を示す図である。
光学活性物質は、照射された直線偏光の偏光面を回転させる旋光性を備えている。ここで、偏光面とは、本実施の形態においては、直線偏光において電界が振動する面をいう。
図1に示す光学活性物質の濃度算出システム1は、光学活性物質が含まれる被測定物13に直線偏光を照射し、被測定物13を透過した後に観察される偏光面の回転角(観測旋光度α)を測定することにより、被測定物13に含まれる光学活性物質の濃度を算出する。
ここでは、被測定物13に一つの光学活性物質が含まれる場合に観測される旋光度を旋光度αと表記し、被測定物13に複数の光学活性物質が含まれる場合に観測される旋光度を観測旋光度αと表記する。後述するように、観測旋光度αは、含まれるそれぞれの光学活性物質による旋光度αの和となる。被測定物13に含まれる光学活性物質のそれぞれの旋光度αは、被測定物13中に含まれる光学活性物質の濃度を反映する。
なお、被測定物13に複数の光学活性物質が含まれても、求めたい光学活性物質の濃度が分かればよい。
求めたい光学活性物質の濃度とは、被測定物13に複数の光学活性物質が含まれている場合において、ユーザが知りたい光学活性物質の濃度であり、表示などの対象となる光学活性物質の濃度である。この光学活性物質を第1の光学活性物質と表記し、残りの光学活性物質を第2の光学活性物質と表記することがある。なお、第1の光学活性物質が複数であってもよい。また、第2の光学活性物質は、第1の光学活性物質以外の光学活性物質であるが、第1の光学活性物質以外の光学活性物質が複数ある場合、それらをそれぞれ区別することを要せず、第1の光学活性物質以外の光学活性物質の一部又は全部をまとめて第2の光学活性物質としてもよい。
光学活性物質の濃度算出システム1は、測定部10、制御部20、データ処理部30、UI部40を備えている。そして、測定部10は、制御部20に接続され、制御部20はデータ処理部30に接続されている。UI部40は、制御部20及びデータ処理部30に接続されている。なお、接続は有線でも無線でもよい。
測定部10は、光学活性物質が含まれる被測定物13に直線偏光を照射し、被測定物13を透過した後に観察される偏光面の回転角(観測旋光度α)を測定する。
制御部20は、測定部10における観測旋光度αの測定を制御し、測定に使用した波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データをデータ処理部30に送信する。
データ処理部30は、制御部20から受信した波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データから、数値計算処理により被測定物13に含まれる光学活性物質の濃度を算出し、濃度をUI部40に送信する。
UI部40は、ユーザからの指示やデータを入力するキーボードなどの入力デバイスと、ユーザに処理結果等を表示するディスプレイなどの出力デバイスとを備えている。
ユーザは、UI部40のキーボードなどの入力デバイスを介して、制御部20に対して測定部10の動作を指示し、データ処理部30に対して後述する数式や固有値を入力する。
また、ユーザは、UI部40のディスプレイなどの出力デバイスを介して、測定部10の動作の状態や、データ処理部30からの求めたい光学活性物質の濃度を得る。
測定部10は、予め定められた波長の光を出射する光源11、光源11の出射した光から予め定められた偏光面の直線偏光を取り出す偏光子12、被測定物13を透過した直線偏光の偏光面を回転させる補償子14、予め定められた偏光面の直線偏光を透過させる検光子15、検光子15を透過した光を受光する受光素子16を備えている。これらの部材は、一つの光学系を構成している。
なお、図1に示す測定部10には、光源11、偏光子12、被測定物13、補償子14、検光子15、受光素子16のそれぞれの間において、光の進行方向から見た偏光の様子を円内の矢印で示している。
ここでは、被測定物13は複数の光学活性物質を含んでいるとする。
光源11は、発光ダイオード(LED)やランプのような波長幅が広い光源であってもよく、レーザのような波長幅が狭い光源であってもよい。そして、少なくとも2以上の波長の光を照射するものを使用する。波長範囲は、例えば、被測定物13に含まれる光学活性物質による旋光度αが、後述するドルーデ単項式で近似できる領域に含まれる波長範囲を使用し、一例として、400〜900nmである。
ここでは、光源11が出射する光は、図1中に示すように、ランダムな偏光面を持つ光を含んでいるとする。なお、光源11が出射する光が直線偏光であってもよい。この場合には、次に説明する偏光子12を不要としてもよい。
偏光子12は、例えば、ニコルプリズムなどであって、入射したランダムな偏光面を持つ光から、予め定められた偏光面の直線偏光を透過させる。図1においては、例として、紙面に対して平行な偏光面の直線偏光が透過するとする。
偏光子12を透過した直線偏光は、被測定物13に含まれる光学活性物質により、偏光面が回転する。図1では、偏光面は角度α(観測旋光度α)回転するとする。
補償子14は、例えばガーネット等を用いたファラデー素子などの磁気光学素子であって、磁場によって直線偏光の偏光面を回転させる。
検光子15は、偏光子12と同様に、予め定められた偏光面の直線偏光を透過する。
受光素子16は、シリコンダイオードなどの受光素子であって、光の強度に対応した出力信号を出力する。
以上説明した測定部10は、一例であって、ミラー、レンズ、波長板、プリズムなどの他の光学素子などを含んで構成されてもよい。
次に、測定部10による観測旋光度αの測定方法の一例を説明する。
まず、被測定物13を挿入しないで(取り除いて)、光源11、偏光子12、補償子14、検光子15、受光素子16からなる光学系において、受光素子16の出力信号が最小になるように、補償子14及び検光子15を設定する。被測定物13を挿入しない状態において、偏光子12を透過した直線偏光の偏光面が、検光子15を透過する偏光面と直交している。
なお、図1では、偏光子12の偏光面と検光子15を透過する前の偏光面が共に、紙面に平行であるとしている。しかし、補償子14によって偏光面が回転する場合には、検光子15を透過する前の偏光面が紙面に平行な面から傾いていてもよい。すなわち、被測定物13を測定部10に挿入しない場合に、受光素子16の出力信号が最小になるように、補償子14と検光子15とを設定すればよい。
次に、測定部10に、被測定物13を挿入する。すると、被測定物13に含まれる光学活性物質によって、偏光面が回転する。このため、受光素子16からの出力信号は、最小値から外れる。そこで、受光素子16からの出力信号が最小になるように、補償子14に印加する磁場を設定する。すなわち、補償子14により偏光面を回転させ、検光子15を透過する偏光面と直交させる。
そして、補償子14によって回転させた偏光面の角度が、被測定物13に含まれる光学活性物質によって発生した観測旋光度αに対応する。補償子14に印加した磁場の大きさと回転した偏光面の角度との関係は、事前に知られているので、補償子14に印加した磁場の大きさから、観測旋光度αが分かる。
なお、観測旋光度αを求める方法として補償子14を使用した例を述べたが、補償子14以外で観測旋光度αを求めてもよい。また、図1では、回転角(旋光度)を測定する最も基本的な測定法である直交偏光子法(ただし補償子を使用)について示したが、回転検光子法やファラデー変調法、光学遅延変調法といった他の測定方法を適用してもよい。
光源11から被測定物13に複数の波長λ、λ、λ、…の光を照射し、それぞれに対して観測旋光度αM1、αM2、αM3、…を求める。このように、波長λ、観測旋光度αが複数ある場合には、波長λ、λ、λ、…、観測旋光度αM1、αM2、αM3、…と表記する。他の場合も同様とする。
制御部20は、光源11が出射する光の波長λ、λ、λ、…の設定(切り換え)とOn/Offを制御するとともに、受光素子16の出力信号が最小になるように補償子14に印加する磁場を設定する。そして、補償子14に印加した磁場から、波長λと波長λにより測定された観測旋光度αとを組み合わせた測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)をデータ処理部30に送信する。
データ処理部30は、波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)に基づいて、被測定物13に含まれる光学活性物質の濃度を算出する。
生体に含まれる物質の多くは、旋光性を有する光学活性物質である。よって、光学活性物質の旋光性を利用した濃度測定法は、生体に含まれる光学活性物質の濃度の測定に適用しうる。
例えば、血液中のグルコース濃度は、血糖値と呼ばれ、糖尿病などの指標として広く用いられている。血清とほぼ同じ成分である眼房水においても、グルコース、アルブミン・グロブリンなどのタンパク質、アスコルビン酸をはじめとする旋光性を有する光学活性物質が多く含まれている。そして、血液中のグルコース濃度と眼房水中のグルコース濃度とは相関関係があることが知られている。
眼房水は透明性が高い。よって、旋光性を利用して眼房水中のグルコース濃度が測定できれば、非侵襲のグルコース濃度の測定法となりうる。
しかし、光学活性物質の種類によって、旋光度αが異なることが分かっている。複数の光学活性物質が混合している被測定物13に直線偏光を照射すると、光学活性物質ごとの旋光度αが観測されるのではなく、含まれるすべての光学活性物質の旋光度αの影響を受けた観測旋光度αが観測される。
例えば、旋光性を利用してグルコース濃度を求める場合、観測旋光度αから目的とするグルコースに対応する信号(濃度、旋光度αなど)を分離することが必要になる。
以下では、複数の光学活性物質が含まれる被測定物13において、測定された観測旋光度αから、求めようとする光学活性物質の濃度を算出する方法について説明する。
(旋光度α)
まず、旋光度αについて説明する。
ある単一の光学活性物質を含む被測定物13において、波長λに対する旋光度αは、式(1)で示される。すなわち、旋光度α(deg)は、比旋光度[α](deg/(dm・g/ml))、光路長L(dm)、濃度C(g/ml)の積で表される。比旋光度[α]は、光学活性物質の濃度Cや光路長Lを含まない。そして、比旋光度[α]は、温度一定の下では光学活性物質に固有の定数である。
Figure 0006332166
図2は、比旋光度[α]の波長λに対する依存性を示す図である。比旋光度[α]の波長依存性は、旋光分散と呼ばれる。
比旋光度[α]は、極大点・極小点より長い波長領域において単調減少又は単調増加となるドルーデ単項式で表すことができる。ドルーデ単項式は、光学活性物質の旋光分散を表す関数の一例であり、式(2)で示される非線形関数である。なお、図2では、極大点より長い波長領域において単調減少となる関数として示している。ここで、λが変数で、A、λは光学活性物質に固有の定数(光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値)である。
Figure 0006332166
被測定物13が複数の光学活性物質を含む場合、観測旋光度αは、式(3)で表される。すなわち、複数の光学活性物質を含む被測定物13に対して観測される観測旋光度αは、比旋光度[α]が式(2)のドルーデ単項式で表される各光学活性物質の旋光度αの足し合わせによって記述される。言い換えると、観測旋光度αは、各光学活性物質の旋光度の波長依存性を表す関数の和によって表され、この関数は、一例としては、ドルーデ単項式と濃度の積やドルーデ単項式と濃度及び光路長の積などで表わされる。なお、これらの光学活性物質の固有値A、λは、既知である場合と既知でない場合とがある。
ここでは、被測定物13が複数の光学活性物質を含む場合、それぞれの光学活性物質において旋光度α、濃度C、比旋光度[α]、固有値A、λと表記する。なお、添え字“i”の代わりに光学活性物質の名前にちなんだ符号、例えばグルコースの場合には添え字“g”などを用いる場合がある。また、光路長Lは、被測定物13により定まるためそれぞれの光学活性物質に対して同じである。
Figure 0006332166
被測定物13が、光学活性物質としてグルコースとアルブミンのみを含む場合には、観測旋光度αは、式(4)で表される。すなわち、グルコースの旋光度の波長依存性を表す関数とアルブミンの旋光度の波長依存性を表す関数との和で表わされる。ここで、A、λはグルコースの固有値、A、λはアルブミンの固有値である。そして、グルコースは濃度C(グルコース濃度C)、アルブミンは濃度C(アルブミン濃度C)である。
Figure 0006332166
図3は、被測定物13が、光学活性物質としてグルコースとアルブミンとを含む場合に、観測旋光度αは、グルコースの旋光度αとアルブミンの旋光度αとの和であることを示す図である。
グルコースは、右回りの旋光性(右旋性)を示し、アルブミンは左回りの旋光性(左旋性)を示すので、図3に示すように、グルコースの旋光度αは、正であって、波長λに対して単調減少し、アルブミンの旋光度αは、負であって、波長λに対して単調増加する。
そして、図3に示すように、観測旋光度αは、グルコースの旋光度αとアルブミンの旋光度αの和で表される。
図3の例では、グルコースは、アルブミンに比べ、観測旋光度αへの影響が大きい。旋光度αは、式(1)に示したように、光路長L、比旋光度[α]及び濃度Cの積で決定される。よって、図3において、グルコースは、アルブミンに比べて、比旋光度[α]が大きい又は/及び濃度Cが高いということになる。
なお、眼房水においては、図3に示すように、一般的には、グルコースはアルブミンに比べ観測旋光度αへの影響が大きく、さらには、グルコース、アルブミンが、他の光学活性物質に比較して、比旋光度[α]が大きく、濃度Cが高い。
(光学活性物質の濃度Cの算出方法)
次に、複数の光学活性物質が含まれた被測定物13において、観測旋光度αから、未知数である求めたい光学活性物質の濃度Cを算出する方法について説明する。
本実施の形態においては、式(3)で示すような、被測定物13の旋光度の波長依存性を表す数式(理論式)を用いて、少なくとも求めたい光学活性物質の濃度Cを未知数とし、非線形最小二乗法により濃度Cを算出する。
例えば、眼房水を被測定物13とする場合、眼房水中には、アスコルビン酸、乳酸、グルコース、アラニン、アルギニン、システイン、グルタミン酸、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、リジン、セリン、バリン、アルブミン、グロブリンなど、少なく見積もっても右旋性及び左旋性の光学活性物質が15種類以上混在していると考えられる。
よって、式(3)に示すように、これらの15種類程度の光学活性物質すべての旋光度αの和で表現した数式に基づいて、グルコースなどの特定の光学活性物質の濃度Cを算出する方法を採用することが考えられる。
しかし、眼房水は人の眼球内部に存在しており、体外に排出される涙や尿などのように容易に採取することができないため、含まれる光学活性物質の種類を正確に調査することは困難であり、明確になっていない。さらには、個人ごとの生活習慣や薬の服用等に起因して、眼房水に含まれる光学活性物質の種類や濃度比も変化すると考えられるため、単に、上記の15種類程度の光学活性物質すべての旋光度αの和で表現した数式に基づいて、グルコースなどの特定の光学活性物質の濃度Cを算出しようとしても、所望の精度で算出することが困難と考えられる。
そこで、本実施の形態では、複数の光学活性物質が含まれる被測定物13による観測旋光度αを、特定の光学活性物質に対する旋光度αと残りの光学活性物質をまとめた旋光度αとの和に近似し、かつ、残りの光学活性物質についてはその固有値を未知数として数値計算を行う。
すなわち、式(5)に示すように、観測旋光度αは、特定の光学活性物質に対する旋光度αと残りの光学活性物質をまとめた旋光度αとの和に近似する。つまり、観測旋光度αは、特定の光学活性物質に対する旋光分散を表すドルーデ単項式を含む関数の和と、残りの光学活性物質における旋光度の波長依存性をまとめて旋光分散を表すX(λ、A)との和とする。
ここで、nは、被測定物13に含まれる光学活性物質の全数、kは、被測定物13に含まれるすべての光学活性物質のうち、特定の光学活性物質の数である。よって、1≦k<nである。例えば、被測定物13に15種の光学活性物質が含まれている場合には、n=15である。特定の光学活性物質は、被測定物13の観測旋光度αへの影響度の大きい物質(比旋光度の絶対値が大きい物質)の方が濃度算出の精度が高くなるため、影響度が最大の物質を含むようにすれば、その算出濃度の精度は高くなる。また、特定の光学活性物質として複数選択する場合は、影響度の大きい物質順に複数選択してもよい。
なお、特定の光学活性物質の少なくとも1種が濃度を求めたい光学活性物質であればよく、濃度を求めたい光学活性物質については、濃度は未知数とし、かつ濃度を求めたい光学活性物質の固有値は既知の値(既知数)、又は後述するように、とりうる範囲が制限された未知数とする。X(λ、A)においては、残りの光学活性物質の固有値の少なくとも1つは未知数とする。
また、後述するように、残りの複数の光学活性物質の旋光度αに比例するX(λ、A)が観測旋光度αに対して影響が小さいと分かっている場合は、X(λ、A)を“0”としてもよい。
Figure 0006332166
例えば、被測定物13に15種の光学活性物質が含まれているとし、15種の光学活性物質中において、グルコースとアルブミンとを濃度を求めたい光学活性物質とした場合には、式(5)は式(6)となる。式(6)の第1項はグルコースの旋光度α、第2項はアルブミンの旋光度α、第3項はグルコースとアルブミンとを除いた残りの光学活性物質をまとめた旋光度αである。第3項における、A、λは残りの光学活性物質の固有値をまとめて規定する定数であり、Cはその濃度である。
そして、例えば、グルコースの濃度Cを求める場合には、第1項が第1の関数(非線形関数)であり、第2項及び第3項が第2の関数(非線形関数)である。また、グルコースの濃度C及びアルブミンの濃度Cを求める場合には、第1項及び第2項が第1の関数であり、第3項が第2の関数である。すなわち、第1の光学活性物質の濃度に関する関数が第1の関数の一例であり、第2の光学活性物質の濃度に関する関数が第2の関数の一例である。
Figure 0006332166
図4は、複数の波長λに対する観測旋光度αに基づいて、非線形最小二乗法による関数当てはめにより関数g(λ)を求める方法を説明する図である。関数g(λ)は被測定物13の旋光度を表す数式(理論式)であり、式(5)に該当するが、ここでは一般的に関数g(λ)とする。
観測旋光度αの波長依存性は、図2、図3に示したように、波長λに対して、非線形となる。そこで、非線形最小二乗法によって関数g(λ)の関数当てはめが行える。すなわち、求めたい濃度Cなどの未知数に数値を当てはめつつ、二乗和が最小になる関数g(λ)を求める。
図4に示すように、波長λ(λ、λ、λ、λ)のそれぞれに対応して測定値(観測旋光度αMj(αM1、αM2、αM3、αM4)があるとする。すると、関数g(λ)と、測定値(観測旋光度αMj)との差rは、式(7)で表される。そして、差rの二乗和は、式(8)で表される。そして、二乗和の一般形は、式(9)で表される。なお、式(9)は、後述する真値(理論値)と算出値との差を示す目的関数である。
Figure 0006332166
非線形最小二乗法では、関数g(λ)と測定値である観測旋光度αMjとの差の二乗和が最小になるように、未知数を設定して、関数に当てはめていく。この方法には、レーベンバーグ・マルカート法、準ニュートン法、共役勾配法などのアルゴリズムが用いられる。
ここでは、レーベンバーグ・マルカート法を用いて、求めたい光学活性物質の濃度Cを算出する。レーベンバーグ・マルカート法は、ガウス・ニュートン法の解の収束不安定性を改善するために開発され、非線形最小二乗法のアルゴリズムとして広く使われている。レーベンバーグ・マルカート法はよく知られた方法であるので、説明を省略する。
また、測定データとしては、複数の観測旋光度α、すなわち、2以上の波長λに対する観測旋光度αを用いる。波長λの数が多いほど、求められる未知数の精度が向上する。しかし、波長λの数が多いと数値計算に時間がかかる。よって、状況に応じて波長λの数を選択すればよい。
ここでは、レーベンバーグ・マルカート法を用いたが、他のアルゴリズムを適用してもよい。
なお、上記のような最小二乗法ではなく、連立方程式を解くことで求めたい光学活性物質の濃度を算出してもよい。ただし、連立方程式では、測定に用いる波長λの数と未知数の数とが一致していることが必要である。一方、レーベンバーグ・マルカート法などを用いた非線形最小二乗法による関数当てはめでは、波長λの数と未知数の数とが一致しなくとも求めたい光学活性物質の濃度Cを算出することができる。すなわち、最小二乗法を採用すれば、測定に用いる波長λの数は、未知数の数より多くても、少なくてもよい。
以下では、グルコース濃度Cをシミュレーションにより算出した算出例を説明する。
ここでは、グルコースを含む19種の光学活性物質を混合した被測定物13に対して、複数の波長λにおける観測旋光度αから、レーベンバーグ・マルカート法を用いた非線形最小二乗法により、グルコースの濃度(算出値)Cgcを算出した。そして、被測定物13に含まれる(混合した)グルコースの濃度(真値)Cgrと比較した。
なお、被測定物13は、人の眼房水に近似するように、把握できている範囲で光学活性物質の種類及びそれぞれの濃度Cが設定されている。なお、人においてばらつきがあるので、可能性のある上限、下限及び中央の3条件を設定した。以下に示す図5〜8において、3条件を○、□、△の記号で示している。
(算出例1)
図5は、グルコース濃度Cを観測旋光度αから計算によって求めた算出例1を示す図である。図5(a)は、波長λと観測旋光度αの関係、図5(b)は、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。
算出例1では、グルコースを含む19種の光学活性物質を混合した被測定物13に対して、式(6)によりグルコース濃度Cを計算した。
ここでは、式(6)において、グルコース濃度C、アルブミン濃度C、アルブミンの固有値A、グルコースとアルブミンとを除いた残りの光学活性物質をまとめたX(λ、A)における定数である固有値λを未知数とし、X(λ、A)におけるAとCは、その積を1つの未知数とした。
グルコースの固有値A、λ及びアルブミンの固有値λは既知の値(既知数)として、それぞれ1.72×10、150、250とした。
観測旋光度αの測定には、図5(a)に示す4つの波長λを用いた。そして、波長λ(410nm)に対して観測旋光度αM1(2.89mdeg)、波長λ(420nm)に対して観測旋光度αM2(2.79mdeg)、波長λ(440nm)に対して観測旋光度αM3(2.60mdeg)、波長λ(470nm)に対して観測旋光度αM4(2.33mdeg)を得た。なお、観測旋光度αの分解能は、小数第二位まで測定できたとした。
上記の結果から分かるように、波長λ(410nm)から波長λ(470nm)までの波長範囲において、観測旋光度αは単調に減少する。
グルコース濃度Cの初期値を500mg/dlとして計算を開始した。
図5(b)に示すように、レーベンバーグ・マルカート法を用いた非線形最小二乗法により算出したグルコース濃度(算出値)Cgcとグルコース濃度(真値)Cgrとは、グルコース濃度(真値)Cgrが0〜400mg/dlの範囲において、比例する関係が得られている。そして、グルコース濃度Cの値に比べて、3条件(○、□、△)における差(ばらつき)が小さい。すなわち、グルコースを含む19種の光学活性物質を混合した被測定物13に対して、観測旋光度αからグルコース濃度Cが精度よく算出できる。
以上のように、眼房水のように被測定物13に含まれる残りの光学活性物質の種類や濃度比が不明確な場合、一見すると濃度算出が困難と思われる。しかしながら、本算出例のように、X(λ、A)における固有値を未知数とすることで、所望の精度で濃度が算出されうる。
なお、上記の計算では、アルブミン固有値Aを未知数としたが、既知の値を用いてもよい。例えば、アルブミン濃度C自体が求めたい濃度である場合は、アルブミン固有値Aとして既知の値を使用する。また、アルブミン濃度C自体が求めたい濃度ではない場合は、アルブミン濃度Cとアルブミン固有値Aとの積を1つの未知数としてもよい。
すなわち、上記の計算では、未知数の数を5個としたが、未知数の数はこれよりも多くても少なくてもよい。
また、波長λを4波長としたが、複数であればよく、2波長であっても、3波長であってもよい。また、4波長を超えてもよい。
さらに、数値計算では、未知数に対して初期値を設定することが必要である。実施例1では、グルコース濃度Cに初期値として500mg/dlを設定したが、これより大きくても、小さくてもよい。
(算出例2)
算出例2では、式(6)において、グルコースとアルブミンとを除いた残りの光学活性物質による旋光度α(X(λ、A))を“0”とした。すなわち、式(6)の代わりに、式(10)を用いた。なお、式(10)は、式(4)である。
Figure 0006332166
図6は、グルコース濃度Cを観測旋光度αから式(10)により求めた算出例2を示す図である。図6(a)は、波長λと観測旋光度αの関係、図6(b)は、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。
そして、グルコース濃度C、アルブミン濃度C及びアルブミンの固有値Aを未知数とし、グルコースの固有値A、λ及びアルブミンの固有値λには既知の値を用いた。AとCとは、単純な積であるため、まとめて1つの未知数と置いてもよい。
観測旋光度αの測定には、図6(a)に示す4波長を用いた。これらの4波長は、図5(a)に示した4波長と同じであるが、それぞれの波長λに対する観測旋光度αの分解能を小数第一位までとした。得られる観測旋光度αは、サブミリ度オーダーであると想定されるため、観測旋光度αに対して分解能が得られにくい場合の影響を明らかにするためである。
図6(b)に示すように、レーベンバーグ・マルカート法を用いた非線形最小二乗法により算出したグルコース濃度(算出値)Cgcとグルコース濃度(真値)Cgrとは、グルコース濃度(真値)Cgrが0〜600mg/dlの範囲において、比例する関係となっている。そして、グルコース濃度Cの値に比べて、3条件(○、□、△)における差(ばらつき)は小さい。すなわち、式(6)において、グルコースとアルブミンとを除いた残りの光学活性物質をまとめた旋光度α(X(λ、A))を“0”にし、かつ観測旋光度αの分解能を小数第一位までとしても、グルコースを含む19種の光学活性物質を混合した被測定物13に対する観測旋光度αからグルコース濃度Cが精度よく算出できる。
なお、アルブミンの固有値Aを未知数としたが、既知の値を用いてもよい。ただし、アルブミンの固有値A及びλを既知の値とした場合、個人ごとの生活習慣や薬の服用等に起因して、眼房水に含まれる光学活性物質の種類や濃度比が変化した場合、所望の精度で濃度算出ができない可能性が考えられる。このような場合は、算出例1における式(6)または、後に説明する算出例3における式(11)を採用すればよい。
また、式(10)を眼房水以外の他の被測定物に応用する場合は、被測定物13の観測旋光度への影響度の大きい物質(比旋光度の絶対値が大きい物質)を順に複数選択し、その他の物質による旋光度を“0”としてもよい。
図7は、図6の410〜470nmの短波長領域とは異なる波長領域の波長λを用いて、グルコース濃度Cを観測旋光度αから式(10)により求めた場合を示す図である。図7(a)は、660〜850nmの長波長領域の波長λと観測旋光度αとの関係、図7(b)は、図7(a)でのグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係、図7(c)は、短波長領域及び長波長領域の波長λと観測旋光度αとの関係、図7(d)は、図7(c)でのグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。
図7(a)に示すように、波長λ(660nm)に対して観測旋光度αM5(1.2mdeg)、波長λ(690nm)に対して観測旋光度αM6(1.1mdeg)、波長λ(780nm)に対して観測旋光度αM7(0.9mdeg)、波長λ(850nm)に対して観測旋光度αM8(0.7mdeg)を得た。なお、観測旋光度αは小数第一位までとした。
図7(a)に示すように、波長λ(660nm)から波長λ(850nm)までの長波長領域において、観測旋光度αは単調に減少する。しかし、図6(a)に示した短波長領域の光を用いた場合に比べて、観測旋光度αの変化が小さい。
そして、図7(b)に示すように、グルコース濃度(算出値)Cgcとグルコース濃度(真値)Cgrとは、グルコース濃度(真値)Cgrが0〜600mg/dlの範囲において、比例する関係となっているが、3条件(○、□、△)における差(ばらつき)が、図6(b)に示した場合より大きい。これは、波長λに対して、観測旋光度αの変化が小さいためと考えられる。すなわち、この長波長領域は、図2において、比旋光度[α]の変化が小さい波長λの領域に該当するためである。
これに対して、図7(c)では、図6(a)に示した波長λ(440nm)に対する観測旋光度αM3(2.6mdeg)、波長λ(470nm)に対する観測旋光度αM4(2.3mdeg)と、図7(a)に示した波長λ(780nm)に対する観測旋光度αM7(0.9mdeg)、波長λ(850nm)に対する観測旋光度αM8(0.7mdeg)を用いている。波長λ(440nm)から波長λ(850nm)までの波長領域において、観測旋光度αは単調に減少する。そして、図6(a)に示した短波長領域を用いる場合及び図7(a)に示した長波長領域を用いる場合に比べて、観測旋光度αの変化が大きい。
そして、図7(d)に示すように、グルコース濃度(算出値)Cgcとグルコース濃度(真値)Cgrとは、図6(b)、図7(b)に示した場合と同様に、グルコース濃度(真値)Cgrが0〜600mg/dlの範囲において、比例する関係となっている。さらに、3条件(○、□、△)における差(ばらつき)は、図7(b)に示した場合及び図6(b)に示した場合より小さい。これは、波長λに対する観測旋光度αの変化が大きいためと考えられる。すなわち、観測旋光度αの変化が大きくなるように、短波長領域から長波長領域までを含むように波長λを選択すれば、求めたい光学活性物質の濃度Cの算出における精度が向上する。
濃度Cの算出における精度向上のために、例えば可視光波長領域において短波長領域から長波長領域までを含むように複数の波長λを選択するには、光源11を異なる半導体材料系の半導体レーザで構成すればよい。なお、波長λが400nm〜500nmの青領域の光源11としては、活性層が窒化ガリウムの混晶系(GaN、AlGaInN、GaInNなど)で構成された半導体レーザが適用できる。また、波長λが600nm〜700nmとする赤領域の光源11としては、活性層がリン化ガリウムの混晶系(AlGaInP、GaInPなど)で構成された半導体レーザが適用できる。さらに、波長λが800nm前後の赤領域又は赤外領域の光源11としては、活性層が砒化ガリウムの混晶系(AlGaAs、GaAsなど)で構成された半導体レーザが適用できる。
ここに示した半導体レーザは一例であって、波長λに対応する半導体レーザを選択して用いればよい。
半導体レーザは小型であるとともに、波長幅が狭いことから、光学活性物質の濃度算出システム1の小型化に寄与する。
(算出例3)
算出例3では、式(10)におけるアルブミンに対する旋光度αを、グルコースを除いた残りの光学活性物質をまとめて記述する旋光度αに置き換えた式(11)を用いた。グルコースを除いた残りの光学活性物質をまとめて濃度C、グルコースを除いた残りの光学活性物質をまとめて定数A、λとすることで、単一の項としている。
Figure 0006332166
図8は、グルコース濃度Cを観測旋光度αから式(11)により求めた算出例3を示す図である。図8(a)は、波長λと観測旋光度αとの関係、図8(b)は、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示す図である。
そして、グルコース濃度C、グルコースを除いた残りの光学活性物質をまとめた濃度C、グルコースを除いた残りの光学活性物質をまとめた定数A、λを未知数とし、グルコースの固有値A、λに1.72×10、150を用いた。AとCとは、単純な積であるため、これらをまとめて1つの未知数として計算した。なお、このように固有値と濃度の積が未知数である場合も、固有値が未知数である一例である。
観測旋光度αの測定には、図8(a)に示す4波長を用いた。これらの4波長は、図7(c)に示した4波長と同じである。観測旋光度αの差が大きくなる波長領域を用いた。
図8(b)に示すように、グルコース濃度(算出値)Cgcとグルコース濃度(真値)Cgrとは、グルコース濃度(真値)Cgrが0〜600mg/dlの範囲において、比例する関係となっている。そして、3条件(○、□、△)における差(ばらつき)は小さい。すなわち、式(10)において、アルブミンの旋光度αを、グルコースを除いた残りの光学活性物質をまとめて旋光度αとしても、グルコースを含む19種の光学活性物質を混合した被測定物13に対して、観測旋光度αからグルコース濃度Cを精度よく算出できる。なお、式(11)を眼房水以外の他の被測定物13に応用する場合は、被測定物13の観測旋光度への影響度の最も大きい物質(比旋光度の絶対値が最も大きい物質)を選択し、残りの光学活性物質をまとめて旋光度αとすればよい。
なお、上記の計算では、グルコースの固有値A、λを1.72×10、150としたが、範囲で指定してもよい。例えば、固有値が温度などの環境等の変動によって変化する場合には、変動を考慮して予め定められた範囲の未知数、すなわち、とりうる範囲が制限された未知数としてもよい。例えば、固有値λを、145〜155としてもよい。これは、後述する未知数に制約条件を設ける場合と同様である。
また、グルコース濃度Cの代わりにアルブミン濃度Cを求めたい場合は、式(11)の代わりに、式(12)を用いればよい。
Figure 0006332166
以上説明したように、被測定物13の例とした眼房水に含まれると想定されるグルコースに対しては、式(6)、式(10)、式(11)を適用しうる。
また、上記においては、最小二乗法によって濃度を算出する例を示したが、連立方程式を解くことで濃度を算出してもよく、この場合は、波長λの数は、連立方程式における未知数の数と同じ数の波長数とすればよい。
また、式(6)に比べて、式(11)の方が、数式が単純であるため計算時間が短縮される。よって、計算時間を短縮したい場合は、式(6)ではなく式(11)を使用すればよい。なお、他の被測定物13に対しては、求めたい光学活性物質の種類や、被測定物13に含まれる光学活性物質の種類に応じて、式(6)、式(10)、式(11)における光学活性物質を変更して用いればよい。
本実施の形態では、式(6)や式(11)に示すように、濃度を求めたい光学活性物質以外の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値を未知数としている。これにより、眼房水のように、濃度を求めたい光学活性物質以外の光学活性物質の種類や濃度比が明らかでない被測定物13に対しても、濃度を求めたい光学活性物質の濃度Cが算出される。
また、式(5)に示すように、観測旋光度αを、被測定物13中に含まれる光学活性物質の数より少ない数の非線形関数の和で表している。つまり、濃度を求めたい光学活性物質以外の複数の光学活性物質に対して、旋光度の波長依存性をまとめて単一の項として表す関数を使用している。これにより、被測定物13中に含まれる全ての光学活性物質の各々に対応する非線形関数の和として数式を表現する必要がないため、数式に含まれる未知数の数が低減される。これにより、例えば、計算時間が短縮されうる。
また、非線形最小二乗法による関数当てはめを行うことで、未知数の数が測定に用いる波長λの数より多くても、求めたい光学活性物質の濃度Cが計算できる。そして、未知数の数よりも測定に用いる波長λの数を多くすれば、少ない場合と比較して、濃度算出の精度が高まる。
なお、上記では旋光分散を式(2)に示したドルーデ単項式で近似したが、単調減少又は単調増加する他の非線形関数で近似してもよい。また、長波長領域から短波長領域に至る広い範囲の波長を使用せずに、例えば、長波長領域のみ又は短波長領域のみの波長を使用すれば、広い範囲の波長を使用する場合と比較し比旋光度の傾きが直線に近くなる。よって、このような場合は、線形関数で近似するとともに線形最小二乗法によって濃度を算出してもよい。
(算出値の相関性を高める方法)
算出値は、真値と相関性(比例関係)が高いことが求められる。そこで、算出値と真値との相関性を高める方法について説明する。
数値計算アルゴリズムとして用いられるレーベンバーグ・マルカート法や準ニュートン法などの勾配法による局所最適化計算は、関数の最小値ではなく、ある領域の極小値を探す。このため、適切な領域で計算できなければ、求められる解(算出値)が真値と大きく異なってしまうことになる。また、与える初期値(初期推定値)によっても、計算によって求められる解(算出値)が真値と大きく異なってしまうことがある。
このような場合においても、光学活性物質の濃度Cや固有値等の未知数に対して、とりうる範囲を制限する制約条件を設けることで、算出値と真値とを一致又は近づけられる。
また、未知数の初期値(初期推定値)を替えることによっても、算出値と真値とを一致又は近づけられる。
すなわち、算出値の精度が向上する。
まず、光学活性物質の濃度Cや固有値等の未知数に制約条件を設ける場合について説明する。
図9は、グルコース濃度(算出値)Cgcを式(11)を用いて算出する際に、未知数に制約条件を設けない場合と制約条件を設けた場合とを比較する図である。図9(a)は、制約条件を設けない場合、図9(b)、(c)は、制約条件を設けた場合である。図9(a)、(b)、(c)では、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの関係を示している。
図9(a)、(b)、(c)において、符号◇、□、△、■、〇は、グルコースを含む19種の光学活性物質を混合した被測定物13において、光学活性物質の混合比が異なる場合を示している。
なお、後述するグルコース濃度Cgcの初期値は、300mg/dlとした。
図9(a)の制約条件を設けない場合には、真値と算出値の相関はある程度とれているものの、算出値(プロット点)がやや広く散らばっている。
図9(b)のCgc>0、A<0とする制約条件を設けた場合でも、図9(a)と同様に、算出値(プロット点)がやや広く散らばっている。
しかし、図9(c)のCgc>0、A<0、250≦λ≦300とする制約条件を設けた場合では、図9(a)、(b)と異なって、算出値(プロット点)がそれほど散らばっておらず、グルコース濃度(真値)Cgcとグルコース濃度(算出値)Cgcとの相関性(比例関係)が高い。
上記のように、光学活性物質の濃度Cや固有値等の未知数に、制約条件を設けると、算出値と真値との相関性が高まる。しかし、図9(b)、(c)で示したように、多くの未知の光学活性物質が存在し、かつ、混合比(濃度比)が未知である場合、適切な制約条件を与えることは難しい。
次に、光学活性物質の濃度Cや固有値等の未知数の初期値を替えた場合について説明する。ここでは、光学活性物質の濃度Cの初期値を替えた場合を説明する。
図10は、グルコース濃度(算出値)Cgcを式(11)を用いて算出する際に設定されるグルコース濃度Cgcの初期値を比較する図である。図10(a)は、初期値が100ml/dlの場合、図10(b)は、初期値が300ml/dlの場合、図10(c)は、初期値が500ml/dlの場合である。
図10(a)、(b)、(c)における符号◇、□、△、■、〇は、図9(a)、(b)、(c)の場合と同じである。
なお、未知数にたいする制約条件は、図9(c)と同じCgc>0、A<0、250≦λ≦300とした。
図10(a)のグルコース濃度Cgcの初期値を100mg/dlとした場合には、領域Iで示すように、多数の算出値(プロット点)がグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの比例関係(1:1)から大きく外れている。すなわち、これらの算出値は、真値から大きく乖離している。
これに対し、図10(b)のグルコース濃度Cgcの初期値を300mg/dlとした場合には、算出値(プロット点)は、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとが比例関係に近く分布している。
さらに、図10(c)のグルコース濃度Cgcの初期値を500mg/dlとした場合には、算出値(プロット点)が、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとの比例関係にさらに近づいて分布している。
上記の図10(a)に示したように、光学活性物質の濃度Cの初期値の設定の仕方によっては、算出値が真値から大きく乖離してしまう。そして、多くの未知の光学活性物質が存在し、かつ、混合比(濃度比)が未知である場合、適切な初期値を与えることは難しい。
そこで、本実施の形態では、未知数に対する制約条件をある値やある範囲に限定するのではなく、複数の制約条件で(制約条件を可変にして)光学活性物質の濃度Cを算出することとした。そして、複数の制約条件でそれぞれ得られた算出値から、好ましい算出値を光学活性物質の濃度Cとしている。
同様に、未知数に対する初期値についても、ある値に限定するのではなく、複数の初期値で(初期値を可変にして)光学活性物質の濃度Cを算出することとした。そして、複数の初期値でそれぞれ得られた算出値から、好ましい算出値を光学活性物質の濃度Cとしている。
なお、未知数に対する制約条件と初期値との、いずれか一方又は両方を複数設けて、すなわち、制約条件と初期値との組み合わせを複数設けて、光学活性物質の濃度Cを算出するようにしてもよい。
このとき、真値と算出値との差が小さい算出値を好ましい算出値とすることが求められる。しかし、真値は分かっていないため、好ましい算出値を選択する指標が必要となる。そこで、ここでは、真値(理論値)と算出値との差である式(9)を目的関数として、目的関数の大きさにより、好ましい算出値を選択するとする。なお、式(9)で表される目的関数の大きさが小さいほど、真値と算出値との差が小さい。
よって、式(9)を目的関数として、未知数に対する複数の制約条件や複数の初期値などのそれぞれにおける目的関数の値を比較し、好ましい算出値を選択すればよい。
図11は、制約条件A、Bで算出した光学活性物質の濃度Cから好ましい算出値を求める一例を示す図である。図11(a)は、制約条件Aの場合のグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcの関係、図11(b)は、制約条件Bの場合のグルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcの関係、図11(c)は、あるグルコース濃度Cgrの被測定物13に対して算出した目的関数の大きさとグルコース濃度Cgcの関係を示す表である。
図11(a)の制約条件Aは、Cgc>0、A<0、200≦λ≦300である。なお、グルコース濃度Cgcの初期値は300mg/dlとした。制約条件Aでは、真値と算出値の相関はある程度とれているものの、算出値(プロット点)がやや広く散らばっている。
図11(b)の制約条件Bは、Cgc>0、A<0、250≦λ≦300である。なお、グルコース濃度Cgcの初期値は300mg/dlとした。制約条件Bは、図9(c)と同じである。制約条件Bでは、算出値(プロット点)がそれほど散らばらずに、グルコース濃度(真値)Cgrとグルコース濃度(算出値)Cgcとが比例関係に近い。
すなわち、制約条件Bを用いてグルコース濃度Cgcを算出すれば、制約条件Aを用いる場合よりも濃度算出の精度が高まる。
図11(c)に示すように、あるグルコース濃度Cgrの被測定物13に対して、制約条件Aで算出される目的関数の大きさは3.5×10−3、グルコース濃度Cgcは230mg/dlである。これに対して、制約条件Bで算出される目的関数の大きさは1.56×10−5、グルコース濃度Cgcは198mg/dlである。
制約条件Aと制約条件Bとでは、制約条件Bの方が、目的関数の大きさが小さい。すなわち、真値と算出値との差が小さい。よって、制約条件Bのもとで算出された198mg/dlをグルコース濃度Cgcとして選択すればよい。
図11(a)、(b)は、制約条件Bを選択する方が真値と算出値との差が小さいことを裏付けるとともに、図11(c)は、目的関数の大きさにより真値により近い算出値を選択しうることを示している。
上記では、制約条件A、Bの制約条件が2の場合を説明したが、制約条件が3以上であってもよい。このような場合、目的関数が最も小さい制約条件で算出された光学活性物質の濃度Cを選択してもよい。また、目的関数が最も大きい制約条件で算出された光学活性物質の濃度Cを除外して、それ以外の制約条件で算出された光学活性物質の濃度Cを選択してもよい。又は、それ以外の制約条件で算出された光学活性物質の濃度Cを平均して光学活性物質の濃度Cとするなど、それ以外の制約条件に基づいて算出されたものを光学活性物質の濃度Cとしてもよい。なお、除外する制約条件を、目的関数が最も大きい制約条件及びそれに続く制約条件などと、複数設定してもよい。
上記においては、未知数に対して複数の制約条件を適用して算出する場合を説明したが、一つの未知数に対して複数の初期値で算出する場合や、未知数に対する制約条件及び初期値との複数の組み合わせて行う場合も同様にすればよい。例えば、未知数の一例である光学活性物質の濃度Cに対する複数の初期値で算出する場合として、図10(a)、(b)、(c)に示した複数の初期値で、光学活性物質の濃度Cを算出し、好ましい算出値を選択してもよい。
パラメータに対して複数の制約条件や複数の初期値で算出したり、これらを組み合わせたりすることで、真値と相関関係が高い算出値が得られる。
ここでは、式(11)に基づいて、光学活性物質の濃度C(グルコース濃度Cgc)を算出するとしたが、他の式(6)、(10)、(12)を用いてもよい。
(データ処理部30)
以下では、データ処理部30について、実施例を説明する。
図12は、データ処理部30の概要を説明する図である。データ処理部30は、波長λと波長λにより測定された観測旋光度αとを組み合わせた測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)及び光路長Lから、求めようとする光学活性物質の濃度Cを出力する。
[実施例1]
図13は、実施例1におけるデータ処理部30の機能ユニットを説明する図である。
データ処理部30は、制御部20及びUI部40に接続されている。そして、データ処理部30は、濃度算出ユニット101を備えている。
データ処理部30の濃度算出ユニット101は、制御部20から送信された波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)及び光路長Lに基づいて光学活性物質の濃度Cを算出する。そして、算出した光学活性物質の濃度CをUI部40に送信する。
濃度算出ユニット101は、例えば、グルコース濃度Cgcを算出する専用機として、ASIC(application specific integrated circuit)などのハードウェアで構成されている。すなわち、濃度算出ユニット101では、式(6)、式(10)、式(11)などに基づいてグルコース濃度Cgcを算出するアルゴリズムが、ハードウェア(ハードウェアロジック)などにより構成されている。
そして、測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)及び光路長Lが、制御部20から入力されると、直ちにグルコース濃度Cgcを算出して、出力する。
なお、光路長Lは、測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)とともに、制御部20からデータ処理部30に入力されるとしたが、制御部20から入力されなくてもよい。
例えば、光路が前眼房を横切るように設定される場合における光路長Lは、予め定められた標準的な人の前眼房における光路長としてもよい。光路長Lが固定値である場合には、濃度算出ユニット101が予め備えていてもよい。
また、医療機関等において、測定された自己の前眼房における光路長としてもよい。これらの場合、光路長Lは、UI部40から入力されてもよい。濃度算出ユニット101が予め備える複数の光路長から自己の光路長に近いものをUI部40から選択するようにしてもよい。
このように、光路長Lを外部から入力する場合、データ処理部30は、制御部20を経由しないで光路長Lを取得してもよい。
[実施例2]
図14は、実施例2におけるデータ処理部30の機能ユニットを説明する図である。
データ処理部30は、濃度算出ユニット111、数式記憶ユニット112及び固有値記憶ユニット113を備えている。
数式記憶ユニット112は、被測定物13に含まれる、求めたい光学活性物質の濃度Cを算出する式(6)、式(10)、式(11)などの数式(アルゴリズム)を記憶している。数式記憶ユニット112は、複数の数式を記憶していてもよい。
固有値記憶ユニット113は、光学活性物質の濃度Cを算出する数式に代入する光学活性物質の固有値を記憶している。固有値記憶ユニット113は、複数の数式のそれぞれに対応する複数の固有値を記憶していてもよい。
濃度算出ユニット111は、制御部20から送信された波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)と、光路長Lと、固有値記憶ユニット113から読み出した固有値とを、数式記憶ユニット112から読み出した数式に代入して、予め定められた光学活性物質の濃度Cを算出する。
そして、算出された光学活性物質の濃度Cを、UI部40のディスプレイなどに表示する。
なお、光路長Lは制御部20から入力されるとしたが、実施例1と同様に、データ処理部30が備えていてもよく、データ処理部30が制御部20を経由しないで光路長Lを取得してもよい。
図15は、数式記憶ユニット112が記憶する数式及び固有値記憶ユニット113が記憶する固有値の一例を示す図である。図15(a)は、数式記憶ユニット112が記憶する数式(アルゴリズム)の一例、図15(b)は、固有値記憶ユニット113が記憶する固有値の一例である。ここでは、眼房水を被測定物13の例として示している。
まず、図15(a)に示す数式記憶ユニット112について説明する。
数式記憶ユニット112は、例として、#1〜#5の複数の数式を記憶している。なお、数式記憶ユニット112は、数式を記憶するとしたが、数式を実行するプログラムであってもよい。この場合であっても、数式を記憶していると表記する。
前述したように、数式は、濃度をUI部40に表示させたい光学活性物質(第1の光学活性物質)と眼房水に含まれる第1の光学活性物質以外の光学活性物質(第2の光学活性物質)との組み合わせに応じて設定されている。よって、第1の光学活性物質と第2の光学活性物質との組み合わせによって、数式が選択されるようになっている。
#1のグルコースを第1の光学活性物質とし、グルコースを除いた残りの光学活性物質をまとめて第2の光学活性物質とする場合には、式(11)が選択される。
#2のアルブミンを第1の光学活性物質とし、アルブミンを除いた残りの光学活性物質をまとめて第2の光学活性物質とする場合には、式(12)が選択される。
#3のグルコース及びアルブミンを第1の光学活性物質とし、グルコース及びアルブミンを除いた残りの光学活性物質をまとめて第2の光学活性物質とする場合には、式(6)が選択される。
#4のグルコースを第1の光学活性物質とし、アルブミンと、グルコース及びアルブミンを除いた残りをまとめた光学活性物質とを第2の光学活性物質とする場合には、式(6)が選択される。
#5のグルコースを第1の光学活性物質とし、アルブミンを第2の光学活性物質とする場合には、式(10)が選択される。
なお、数式記憶ユニット112には、他の組み合わせが記憶されていてもよい。
次に、図15(b)に示す固有値記憶ユニット113について説明する。
固有値記憶ユニット113は、例えば、グルコースの固有値A、λとアルブミンの固有値λが記憶されている。そして、数式記憶ユニット112から選択された数式に応じて、必要な固有値が読み出される。なお、アルブミンの固有値としてはλだけでなく、式(6)等におけるAも記憶されていてもよい。
図16は、実施例2のデータ処理部30のハードウェア構成の一例を示す図である。
データ処理部30は、中央演算処理装置(以下ではCPUと表記する。)31、RAM32、ROM33、ハードディスクドライブ(以下ではHDDと表記する。)34、入出力インターフェイス(以下ではI/Oと表記する。)35を備えている。
そして、CPU31、RAM32、ROM33、HDD34、I/O35は、信号バス36で接続されている。
I/O35は、光学活性物質の濃度算出システム1における制御部20、UI部40に接続されている。
なお、CPU31、RAM32、ROM33、I/O35が、ASIC37などとして構成されていてもよい。
濃度算出ユニット111はCPU31に対応し、数式記憶ユニット112、固有値記憶ユニット113は、ROM33又はHDD34に対応する。
CPU31は、論理演算および算術演算を実行するALU(Arithmetic Logical Unit:論理算術演算ユニット)などを備えている。
RAM(Random Access Memory)32は、CPU31による演算の実行に用いるプログラム、データを保持する。通常、RAM32は揮発性の記憶媒体であって、電源が供給されている間において、データの読み書きができ、書き込まれたデータを保持し、電源が供給されていないとデータが失われる。
ROM33は不揮発性の記憶媒体(不揮発性メモリ)であって、電源が供給されている間において、データの読み書きができるとともに、電源が供給されていないときにおいても、書き込まれたデータを保持する。ここでは、ROM33は、データの書き換えができないROM(Read Only Memory)であってもよく、データの書き換えが可能なフラッシュメモリであってもよい。
HDD34は、大容量の書き換え可能な不揮発性メモリであって、プログラムやデータを保持する。なお、ROM33が、ファームウエアとして、プログラムやデータを保持していてもよい。この場合、データ処理部30は、HDD34を備えなくてもよい。
光学活性物質の濃度算出システム1に電源が投入されると、データ処理部30のCPU31は、HDD34又はROM33からプログラム(数式)及びデータ(固有値)をRAM32にロードする。
そして、CPU31は、制御部20から送信された波長λと波長λにより測定された観測旋光度αとを組み合わせた測定データをRAM32に書き込むと共に、プログラム(数式)に固有値及び測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)を代入して、光学活性物質の濃度Cを算出する。
その後、求められた光学活性物質の濃度CをUI部40の備えるディスプレイに表示する。
[実施例3]
図17は、実施例3におけるデータ処理部30の機能ユニットを説明する図である。
データ処理部30は、濃度出力ユニット121及びLUT(lookup table)記憶ユニット122を備えている。なお、LUT記憶ユニット122は、記憶手段の一例である。
LUT記憶ユニット122は、後述する参照テーブル(LUT)を記憶している。
データ処理部30における濃度出力ユニット121は、制御部20から送信された波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)に基づいて、LUT記憶ユニット122が記憶するLUTを参照して、波長λと観測旋光度αとの組み合わせと一致する光学活性物質の濃度Cを、UI部40に出力する。
なお、LUTに波長λと観測旋光度αとの組み合わせと一致する組み合わせがない場合には、最も近い組み合わせを選択したり、複数の近い組み合わせを用いた補完計算をしたりなどをしてもよい。
濃度出力ユニット121は、LUT記憶ユニット122が記憶する波長λと観測旋光度αとの組み合わせと一致する光学活性物質の濃度Cを抽出することができる構成であればよく、光学活性物質の濃度Cを算出する演算を実施する性能を要しない。
また、LUT記憶ユニット122は、LUTを記憶できるものであればよく、ROM、HDDなどの不揮発性メモリであってよく、書き換え可能な不揮発性メモリであってもよい。
図18は、LUT記憶ユニット122が記憶するLUTの一例を示す図である。ここでは、眼房水に含まれるグルコース濃度Cを求めるとしている。そして、測定には、波長λ、λ、λの3波長を使用するとした。
図18に示すように、LUT記憶ユニット122が記憶するLUTには、被測定物13に光を照射したと仮定した場合の波長λと観測旋光度αとの組み合わせに基づいて予め算出されたグルコース濃度Cgcが対応付けて記憶されている。よって、データ処理部30における濃度出力ユニット121は、波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3)が入力されると、LUT記憶ユニット122のLUTを参照して、測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3)の組み合わせと一致又は近い組み合わせに対応するグルコース濃度Cgcを取得して、UI部40に出力する。言い換えると、波長λと観測旋光度αとを組み合わせた測定データが入力されると、この入力に対応するグルコース濃度CgcをLUT記憶ユニット122から取得して、UI部40に出力する。なお、LUT記憶ユニット122に記憶されるデータは、例えば、濃度算出システムの設計又は製造段階で予め算出されて記憶される。
LUT記憶ユニット122を使用した本実施例3では、予め計算されてLUT記憶ユニット122に記憶されているグルコース濃度Cgcを読み出せばよいので、LUT記憶ユニット122を使用しない実施例1又は実施例2のように、入力された測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3)に基づいてグルコース濃度Cを計算して算出することを要しない。このため、実施例1又は実施例2に示した入力された測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3)に基づいてグルコース濃度Cを算出して出力する場合に比べて、測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3)が入力された後、グルコース濃度Cが出力されるまでの時間が短い。
このようなLUTは、複数の光の波長のそれぞれに対応する旋光度の組み合わせ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3、…)を取得する工程と、濃度を求めたい光学活性物質(第1の光学活性物質)における旋光度の波長依存性を表す第1の関数及び他の光学活性物質(第2の光学活性物質)における旋光度の波長依存性を表す第2の関数とを含む数式と、取得した旋光度の組み合わせとに基づく最小二乗法によって、濃度を求めたい光学活性物質の濃度を旋光度の組み合わせ毎に算出する工程と、旋光度の組み合わせとこの組み合わせに対応する濃度を求めたい光学活性物質の濃度とを対応づけて記憶手段に記憶させる工程と、を備え、第1の関数は、濃度を求めたい光学活性物質の濃度を未知数とし、かつ前記第1の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値を既知数又はとりうる範囲が制限された未知数とし、第2の関数は、他の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値を未知数とすることで製造できる。
なお、製造に際しては、最小二乗法ではなく、数式に含まれる未知数の数と同じ数の方程式で構成される連立方程式を解く方法を採用してもよい。
LUT記憶ユニット122が記憶するLUTは、波長数がm、それぞれの波長について観測旋光度αをn個設定する場合、これらの組み合わせに(総当たりに)よるm×n×n個の光学活性物質の濃度Cを記憶している。
なお、LUT記憶ユニット122は、複数のLUTを記憶していてもよい。
なお、LUT記憶ユニット122が記憶するLUTから算出されるグルコース濃度Cgcは、予め定められた標準的な人の前眼房における光路長など固定された光路長Lに対するものであってもよい。この場合、光路長Lが考慮されたグルコース濃度Cgcが取得される。
また、LUT記憶ユニット122が記憶するLUTから算出されるグルコース濃度Cgcは、単位光路長に対するものであってもよい。この場合、光路長LをUI部40などから入力し、光路長Lに対する補正を行うことになる。しかし、光路長Lに対する補正は、単純な乗算であるので、濃度出力ユニット121において処理しうる。そして、この処理は、入力された測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3)に基づいてグルコース濃度Cgcを算出することに比べて、短い時間で行える。よって、測定データ(λ:αM1、λ:αM2、λ:αM3)が入力された後、グルコース濃度Cgcが出力されるまでの時間への影響が小さい。
(光学活性物質の濃度Cの表示例)
光学活性物質の濃度算出システム1におけるUI部40に備えられたディスプレイへの光学活性物質の濃度Cの表示例を説明する。ここでは、算出されたグルコース濃度Cgcを表示するとして説明する。
図19は、光学活性物質の濃度算出システム1をグルコース濃度測定器に適用した場合において、UI部40の備えるディスプレイへの光学活性物質の濃度Cの表示例を示す図である。図19(a)は、数値で示した表示例、図19(b)は、バーグラフ(レベル)で示した表示例、図19(c)は、OK/NGで示した表示例、図19(d)は、グルコース濃度Cに加え、他の光学活性物質の濃度を数値で示した表示例である。
図19(a)、(d)は、数値で示しているので、グルコース濃度Cgcの変化を追跡しやすい。図19(b)は、バーグラフ(レベル)で示しているので、グルコース濃度Cgcのレベルが一目で把握できる。図19(c)は、予め定められたしきい値以下の場合をOK、超える場合をNGとし、NGの場合にユーザに注意を促す。このとき、OKを緑で、NGを赤で表示するようにしてもよい。
上記の表示例は、一例であって、これらを組み合わせてもよく、他の表示方法を適用してもよい。また、UI部40の出力は、聴覚情報を与えるデバイスのように、ディスプレイのような視覚情報を示すデバイスには限らない。
なお、血糖値を測定する目的の場合は、血液中のグルコース濃度と眼房水中のグルコース濃度との相関関係から、眼房水において測定(算出)されたグルコース濃度Cgcを血液中のグルコース濃度に換算して表示してもよい。
上記においては、眼房水中の光学活性物質の濃度C、特にグルコース濃度Cについて説明した。
本実施の形態を、人の眼球の眼房水の適用する以外に、光学セルなどを使用した計測機に適用してもよい。光学セル(容器)に光学活性物質を含む被測定物13を入れ、光が光学セルを横切って通過するように光学系を設ければよい。この場合、光路長Lは光学セルによって決まる。
さらに、データ処理部30が行う光学活性物質の濃度Cの算出のアルゴリズムを、例えば、汎用のPC(personal computer)に実行させるプログラムとしてもよい。
例えば、PCのユーザが、PCが備えるディスプレイ(表示画面)において、光学活性物質の濃度Cの算出のための数式、固有値、光路長L、光学活性物質の濃度Cを算出するために使用する波長λと旋光度αとの少なくとも一つの組み合わせなどを指定する。すると、PCは、プログラムを実行して、最小二乗法によって、光学活性物質の濃度Cを算出して、算出された光学活性物質の濃度Cをディスプレイ(表示画面)に表示する。なお、本プログラムの実行の際に使用する固有値、光路長L、波長λと旋光度αの組み合わせ等は必ずしも実際の測定結果を使用する必要はない。例えば、旋光度αは、実際に被測定物に光を照射して取得してもよいし、実際に被測定物に光を照射せずに、光を照射したと仮定した場合の、仮定上の旋光度であってもよい。このように、ユーザが仮に設定する条件で濃度が算出されるようになっていることで、様々なシミュレーション等に活用しうる。また、最小二乗法に代えて、数式に含まれる未知数の数と同じ数の方程式で構成される連立方程式を解く方法を採用してもよい。
1…光学活性物質の濃度算出システム、10…測定部、11…光源、12…偏光子、13…被測定物、14…補償子、15…検光子、16…受光素子、20…制御部、30…データ処理部、40…UI部、101、111…濃度算出ユニット、112…数式記憶ユニット、113…固有値記憶ユニット、121…濃度出力ユニット、122…LUT記憶ユニット、α…旋光度、[α]…比旋光度、α…観測旋光度

Claims (6)

  1. 旋光度を表す数式に基づいて光学活性物質の濃度を算出するシステムであって、
    前記数式は、第1の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第1の関数と、第2の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第2の関数とを含み、
    前記第1の関数は、前記第1の光学活性物質の濃度が未知数であり、かつ前記第1の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が既知数又はとりうる範囲が制限された未知数であり、
    前記第2の関数は、前記第2の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が未知数であり、
    前記数式に含まれる未知数の数と同じ数の波長によりそれぞれ測定された被測定物の観測旋光度を旋光度とする複数の当該数式で構成される連立方程式を解くことで前記第1の光学活性物質の濃度を算出する
    光学活性物質の濃度算出システム。
  2. 前記第2の光学活性物質は、複数の光学活性物質を含み、
    前記第2の関数は、前記複数の光学活性物質における旋光度の波長依存性をまとめて単一の項として表す関数であって、当該単一の項における当該複数の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が未知数で表される関数である請求項1に記載の光学活性物質の濃度算出システム。
  3. 前記第1の関数における前記第1の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値の少なくとも一部は、とりうる範囲が制限された未知数であることを特徴とする請求項1又は2に記載の光学活性物質の濃度算出システム。
  4. 前記第2の関数における前記第2の光学活性物質の固有値の少なくとも一部は、とりうる範囲が制限された未知数であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の光学活性物質の濃度算出システム。
  5. 前記未知数の数と同じ数の波長によりそれぞれ測定された被測定物の観測旋光度は、人の眼球における眼房水を透過した光に対して得られることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の光学活性物質の濃度算出システム。
  6. コンピュータに、旋光度を表す数式に基づいて光学活性物質の濃度を算出する機能を実現させるためのプログラムであって、
    前記数式は、第1の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第1の関数と、第2の光学活性物質における旋光度の波長依存性を表す第2の関数とを含み、
    前記第1の関数は、前記第1の光学活性物質の濃度が未知数であり、かつ前記第1の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が既知数又はとりうる範囲が制限された未知数であり、
    前記第2の関数は、前記第2の光学活性物質の旋光分散の特性を規定する固有値が未知数であり、
    前記数式に含まれる未知数の数と同じ数の波長によりそれぞれ測定された被測定物の観測旋光度を旋光度とする複数の当該数式で構成される連立方程式を解くことで前記第1の光学活性物質の濃度を算出する機能を実現させるためのプログラム。
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