JP6320207B2 - 多孔性配位高分子複合体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、多孔性配位高分子に高濃度で有効物質を含浸させた多孔性配位高分子複合体およびその製造方法に関するものである。

多孔性配位高分子（Ｐｏｒｏｕｓ Ｃｏｏｄｉｎａｔｉｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ：ＰＣＰ）とは、金属イオンと有機物の配位結合を利用して多孔性構造を形成したものをいう。この材料は、金属有機構造体（Ｍｅｔａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ：ＭＯＦ）や多孔性金属錯体ともよばれ、数Å〜数十Åの規則正しい細孔を有している。

この多孔性配位高分子は、その製造工程により、細孔構造が変わることが知られている。この細孔構造を調整しながら、様々な多孔性配位高分子を提供する技術として、特許文献１〜３が開示されている。これらの文献に開示された多孔性金属錯体の具体的な製造方法においては、反応溶液中で合成された多孔性配位高分子の細孔内の溶媒分子などを除去（乾燥）するために、錯体が分解しない温度での乾燥、好ましくは低温で、特に好ましくは超臨界ＣＯ₂で行う乾燥が開示されている。これらの文献のように、超臨界ＣＯ₂による乾燥を行うと、細孔維持された多孔性配位高分子（多孔性金属錯体）を得ることができることが知られている（非特許文献１）。

特開２０１０−２０９０４２号公報 特開２００８−２０８１１０号公報 特開２０１３−１１２６６０号公報

Nelson, A. P.; Farha, O. K.; Mulfort, K. L.; Hupp, J. T., 「Supercritical Processing as a Route to High Internal Surface Areas and Permanent Microporosity in Metal-Organic Framework Materials.」 J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (2), 458-460. Zhao, Y. J.; Zhang, J. L.; Song, J. L.; Li, J. S.; Liu, J. L.; Wu, T. B.; Zhang, P.; Han, B. X., 「Ru nanoparticles immobilized on metal-organic framework nanorods by supercritical CO2-methanol solution: highly efficient catalyst.」 Green Chem. 2011, 13 (8), 2078-2082.

多孔性配位高分子（ＰＣＰ）は、前述したように数Å〜数十Åの規則正しい細孔を有しており、ガスや、触媒、医薬品等の含浸・貯蔵材料として期待されており、前述したように超臨界ＣＯ₂を用いて乾燥することで細孔維持することができる。しかしながら、これらＰＣＰの細孔は極めて小さいことなどから、細孔維持された多孔性配位高分子を含浸・貯蔵対象となるガス、触媒、医薬品等と単に接触させたり、溶液中で接触させたりしてもこれらを高濃度で含浸させることはできなかった（非特許文献２）。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の発明が上記目的に合致することを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は、以下の発明に係るものである。
＜１＞ 多孔性配位高分子を溶媒中で合成する多孔性配位高分子の合成工程と、前記合成工程で合成される多孔性配位高分子を超臨界二酸化炭素により乾燥することで細孔維持された多孔性配位高分子を得る乾燥工程と、前記乾燥工程で得られる細孔維持された多孔性配位高分子と有効物質とを混合した混合物質を、超臨界二酸化炭素および有機溶媒の混合流体により処理することで、前記細孔維持された多孔性配位高分子に、前記有効物質を含浸させる含浸工程とを有することを特徴とする有効物質を多孔性配位高分子に高濃度で含浸させた多孔性配位高分子複合体の製造方法。
＜２＞ 前記多孔性配位高分子が、ジカルボン酸および／またはトリカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１以上の有機配位子と、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｍｇからなる群から選択される少なくとも１以上の金属のイオンからなる多孔性配位高分子である前記＜１＞記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法。
＜３＞ 前記含浸工程の前記混合物質に混合される有効物質が、医薬品化合物、化粧品化合物、触媒前駆体からなる群から選択される少なくとも１以上の有効物質である前記＜１＞または＜２＞に記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法。
＜４＞ 前記含浸工程の混合流体の有機溶媒が、アルコール類、ケトン類、芳香族炭化水素類、アルカン類からなる群から選択される少なくとも１以上の有機溶媒である前記＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法。
＜５＞ 前記＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法によって得られてなる多孔性配位高分子複合体。

本発明によれば、細孔維持された多孔性配位高分子に、高濃度で含浸・貯蔵対象となる有効物質を含浸・貯蔵させることができる。例えば、この有効物質として医薬品を選択した場合、徐放性を有する薬剤組成物のようにドラッグデリバリーシステムに適した制御を行うことができる。

多孔性配位高分子の拡大画像を示す図である。 多孔性配位高分子のＸＲＤパターンを示す図である。 多孔性配位高分子の窒素ガス吸着等温線を示す図である。 多孔性配位高分子に含浸させたイブプロフェンの徐放性を示す図である。 多孔性配位高分子に含浸させたイブプロフェンの徐放性を示す図である。

以下に本発明の実施の形態を詳細に説明するが、以下に記載する構成要件の説明は、本発明の実施態様の一例（代表例）であり、本発明はその要旨を超えない限り、以下の内容に限定されない。

本発明は、多孔性配位高分子を溶媒中で合成する多孔性配位高分子の合成工程と、前記合成工程で合成される多孔性配位高分子を超臨界二酸化炭素により乾燥することで細孔維持された多孔性配位高分子を得る乾燥工程と、前記乾燥工程で得られる細孔維持された多孔性配位高分子と有効物質とを混合した混合物質を超臨界二酸化炭素および有機溶媒の混合流体により処理することで、前記細孔維持された多孔性配位高分子に前記有効物質を含浸させる含浸工程とを有する有効物質を多孔性配位高分子に高濃度で含浸させた多孔性配位高分子複合体の製造方法に関するものである。これにより、多孔性配位高分子の細孔に有効物質を充分に含浸・貯蔵させることができる。

本発明は、多孔性配位高分子を利用した多孔性配位高分子複合体の製造方法に関するものである。まず、本発明に用いる多孔性配位高分子は、多孔性配位高分子を溶媒中で合成する多孔性配位高分子の合成工程により合成される。多孔性配位高分子は、その原料となる有機配位子と溶媒中等で金属イオンとなる金属塩等の試薬を溶媒に溶解させ液相で混合反応させる合成工程により製造されることが一般的である。この合成工程は、目的の形態のＰＣＰが生成されるように、有機配位子および金属塩、溶媒の種類や濃度、濃度比を選択し、さらに、反応温度、時間、ｐＨ、添加物等の反応条件のパラメータが調整される。この合成工程の反応方法として、溶液拡散法や溶液撹拌法、水熱合成法、マイクロ波法、超音波法等の反応方法があげられる。本発明においては、合成工程後の乾燥工程により所望の細孔維持することができ、含浸工程により有効物質を含浸・担持させることができるように適宜反応条件のパラメータとなるものを選択し、適した反応方法により合成すればよい。本発明の多孔性配位高分子は、含浸させようとする有効物質に応じた使用環境で利用されるため、当該使用環境に適したパラメータを設定することが好ましい。例えば、本発明の有効物質として医薬品を選択する場合、合成工程に用いる有機配位子、金属塩（イオン）、溶媒等が本発明の多孔性配位高分子複合体に残存する可能性があるため、人体に対して毒性が少ないものを用いて合成することが好ましい。

本発明の多孔性配位高分子には、多孔性配位高分子を形成する架橋性を有機配位子であればいずれの有機配位子を用いてもよい。多孔性配位高分子を形成する有機配位子は酸素ドナー性配位子や窒素ドナー性配位子が多く用いられている。一種の多孔性配位高分子を製造するために用いられる有機配位子は、一つの場合もあるが、複数種の有機配位子を使用して得られる多孔性配位高分子もある。本発明に適したこの有機配位子のより具体的なものとしては、ジカルボン酸やトリカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸としては、マロン酸やシュウ酸、芳香族ジカルボン酸であるテレフタル酸や2,6-ナフタレンジカルボン酸、置換基を有する芳香族ジカルボン酸である5-シアノ-1,3-ベンジカルボン酸（5-Cyano-1,3-benzenedicarboxylic acid）、5-エチニル-1,3-ベンジカルボン酸（5-Ethynyl-1,3-benzenedicarboxylic acid）、2,2'-ジアミノ-4,4'-スチルベンジカルボン酸、2,5-ジアミノテレフタル酸、2,5-ジヒドロキシテレフタル酸、5-ブロモイソフタル酸などを好適に用いることができる。また、トリカルボン酸としてはクエン酸や、芳香族トリカルボン酸であるトリメシン酸、置換基を有する芳香族トリカルボン酸である4,4',4''-s-トリアジン-2,4,6-トリイル-三安息香酸や、1,3,5-トリス(4-カルボキシフェニル)ベンゼン、ビフェニル-3,4',5-トリカルボン酸などを好適に用いることができる。本発明においては、ここで前述したジカルボン酸および／またはトリカルボン酸の有機配位子を用いた多孔性配位高分子であることが好ましい。有機配位子は、それを用いた多孔性配位高分子の製造しやすさ、有効物質の含浸・担持しやすさ、人体等への毒性の低さなど、適宜その使用環境に応じて選択すればよいが、前述した群から選択させる有機配位子はこれらの観点から使用しやすいものであることが好ましい。

また、本発明の多孔性配位高分子は、周期表の多くの金属を用いて製造することができる。本発明においても、有機配位子との組み合わせ等により多孔性配位高分子が形成される金属イオンを適宜選択して使用してよい。具体的に多く使用されている金属としては、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｍｇがあげられ、これらからなる群から選択される少なくとも１以上の金属のイオンからなる多孔性配位高分子とすることが好ましい。この金属のイオンは、基本的には合成工程に用いる金属塩の選択により決定される。多孔性配位高分子を形成する金属のイオンも単独の場合や、複数種の場合があり、有機配位子と金属イオンとの組み合わせ等により多孔性配位高分子の形成しやすさ、得られる多孔性配位高分子の形状、使用環境への適合性等の観点から選択される。

次に、本発明の製造方法は、細孔維持された多孔性配位高分子を得る工程を有する。この工程として、本発明の製造方法は、前記合成工程で合成される多孔性配位高分子を超臨界二酸化炭素により乾燥することで細孔維持された多孔性配位高分子を得る乾燥工程を有する。前述したような溶媒を用いた合成工程により得られる多孔性配位高分子は、合成直後は溶媒と共存状態にある。多孔性配位高分子に有効物質を含浸させるためには、この溶媒を取り除く必要がある。この溶媒を取り除くにあたり、溶媒除去後にも多孔性配位高分子が細孔を維持するように、本発明においては、超臨界流体である超臨界二酸化炭素により乾燥を行う。超臨界流体とは、物質固有の臨界点を超えた流体のことであり、その臨界点を超えた圧力を加えても液化しない非凝縮性の気体である。この超臨界流体とした二酸化炭素により多孔性配位高分子内のゲスト分子として残存している溶媒を置換し、その後、圧力を減圧し超臨界流体を除去することで合成された多孔性配位高分子にその構造を破壊する力をほとんどかけずに、細孔が維持された多孔性配位高分子を得ることができる。特に、この乾燥工程に用いる超臨界流体として、二酸化炭素の超臨界流体（超臨界ＣＯ₂）は、反応性が低く、臨界温度が３１℃と低く、不燃性であり、人体に対しても毒性が低いことから、取り扱いやすさ等も含めて多孔性配位高分子の細孔維持するための乾燥に適している。

この乾燥工程の前に、合成工程後の多孔性配位高分子（またはその溶液）を、反応に用いた溶媒とは異なる溶媒等で洗浄することができる。この洗浄を行うことで、乾燥に用いる超臨界流体では揮発しにくい残存物質等を除去しておいたり、多孔性配位高分子内の溶媒を置換しておいたりすることができるため、製造効率の向上や、得られる多孔性配位高分子の純度向上や、構造の安定といった効果が得られる。

本発明の多孔性配位高分子複合体の製造方法は、前述した乾燥工程で得られた細孔維持された多孔性配位高分子と有効物質とを混合した混合物質を、超臨界二酸化炭素および有機溶媒の混合流体により処理することで、前記細孔維持された多孔性配位高分子に、前記有効物質を含浸させる含浸工程を有する。このような含浸を行うことで、有効物質を多孔性配位高分子に高濃度で含浸させた多孔性配位高分子複合体を得ることができる。

細孔維持された多孔性配位高分子に、有効物質を含浸させるために、まず、多孔性配位高分子と、有効物質とを混合して混合物質とする。この混合物質は、それぞれが固体の乾燥状態で混合してもよいが、処理に用いる混合流体の一成分である有機溶媒の溶液として、混合した状態もいう。この混合物質を、超臨界二酸化炭素と有機溶媒との混合流体により処理することで、多孔性配位高分子の内部に効率よく有効物質が含浸される。この含浸工程を達成しやすい構成としては、たとえば、細孔維持された多孔性配位高分子と含浸させたい有効物質と混合流体に用いる溶媒との溶液を圧力容器にいれ、ここに超臨界二酸化炭素を加えることで、超臨界二酸化炭素と溶媒との混合流体による処理を達成することができる。また、この超臨界二酸化炭素の流通を続けることで、この含浸に用いた溶媒を除去することもでき、二酸化炭素の超臨界状態を解除したときに、細孔維持された多孔性配位高分子に有効物質が含浸された乾燥固体としての多孔性配位高分子複合体を得ることができる。なお、ここで高濃度とは混合流体を用いない場合の含浸上限を超えるものをいう。

前記含浸工程の前記混合物質に混合される有効物質は、多孔性配位高分子の内部に含浸される大きさのものであり、当該物質を含浸・担持させることで所定の機能を発揮するものであればよい。具体的には、この有効物質が、医薬品化合物、化粧品化合物、触媒前駆体からなる群から選択される少なくとも１以上の有効物質であることが好ましい。これらは、いずれかの化合物等を単独で含浸させても良く、その用途・機能に併せて複数を組み合わせて含浸させてもよい。

有効物質として選択される医薬品化合物としては、特に制限がなく、例えば鎮痛薬、解熱薬、抗生物質、抗炎症薬、抗潰瘍薬、抗圧薬、神経弛緩薬、抗鬱薬等を挙げることができる。医薬品化合物を含浸させれば、徐放性を有する優れたＤＤＳの医薬品組成物とすることができる。また、化粧品化合物としては、化粧品化合物の生理活性成分であり、化粧品や薬用化粧品に配合される緩和な薬理作用をもった成分である、美白剤、育毛剤、抗炎症剤、しわ防止剤、にきびケア剤、かゆみ防止剤、臭気防止剤などが挙げられる。これらの化粧品化合物を含浸させた場合も、徐放性が得られるため、使用開始時の刺激を低減し、長時間効果を発揮させることが期待される。また、触媒前駆体としては、金属の前駆体および／または金属酸化物の前駆体が好ましく、具体的には、Ｐｔ前駆体、Ｒｈ前駆体、Ａｕ前駆体、Ｐｄ前駆体、Ｉｒ前駆体、Ｒｕ前駆体、ＣｅＯ₂前駆体、ＲｈＯ₂前駆体、Ｒｈ₂Ｏ₃前駆体、ＲｕＯ₂前駆体、ＴｉＯ₂前駆体、ＳｎＯ₂前駆体、ＺｎＯ前駆体、Ｎｂ₂Ｏ₅前駆体、ＮｂＯ₂前駆体、ＩｎＯ₃前駆体、ＺｒＯ₂前駆体、Ｌａ₂Ｏ₃前駆体、Ｔａ₂Ｏ₅前駆体、ＷＯ₃前駆体、Ｆｅ₂Ｏ₃前駆体、ＳｉＯ₂前駆体、ＮｉＯ前駆体、Ｃｕ₂Ｏ前駆体を例示することができる。ここで、触媒を含浸させれば、反応速度を高度に制御した触媒とすることができる。

この本発明の多孔性配位高分子複合体に含浸される有効物質は、その物質の大きさが、含浸工程に用いる有機溶媒や、超臨界二酸化炭素と有機溶媒との混合流体下でナノサイズの大きさとなる、ナノ粒子であることが好ましい。ここで、本発明に用いられる多孔性配位高分子自体が細孔維持された状態でも、その細孔の大きさは、多孔性配位高分子の種類にもよるが、約０．４ｎｍ〜６ｎｍ（４〜６０Å）である。すなわち、マイクロポア〜メソポアの領域にある。よって、これに含浸される有効物質も各多孔性配位高分子の細孔の大きさにあわせたものとなる。このナノ粒子の具体的な大きさとしては、その下限値は、有効物質の分子の大きさ以上であり、好ましくは粒子として０．３ｎｍ以上である。また、その上限値は、多孔性配位高分子の細孔は、柔軟性を持つため、細孔の入り口の大きさを超えた物質もその内部に含浸することができることから、好ましくは２０ｎｍ以下、より好ましくは１０ｎｍ以下とすることができる。

前記含浸工程の混合流体の有機溶媒は、細孔維持された多孔性配位高分子の構造を破壊しないもので、有効物質を効率よく含浸させるような溶解性や揮発性等を有するものが選択される。この有機溶媒は、有効物質の溶解性等を考慮し極性の有無等から選択されるが、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、オクタン、ペンタン等のアルカン類等が挙げられる。また、複数の溶媒を混合して用いてもよい。前述した溶媒の中でも、エタノール、アセトン、プロパノール等は人体への毒性が低いことから、医薬品化合物や化粧品化合物を有効物質として含浸させようとする場合に好ましい溶媒である。また、このような有機溶媒と、超臨界二酸化炭素との混合流体として、多孔性配位高分子内への有効物質の含浸を促進する。この有機溶媒は、揮散しやすい溶媒としておくと、含浸工程の後に除去しやすい。なお、この超臨界二酸化炭素自体は、前述の乾燥工程に用いられる超臨界二酸化炭素と同様のものである。

本発明の、含浸工程の混合流体に対する有機溶媒の量比は適宜好ましい範囲とすればよいが、例えばその量比（有機溶媒（ｍｏｌ）／（有機溶媒（ｍｏｌ）＋二酸化炭素（ｍｏｌ）））が、０．０５〜５０とすることができる。また、その処理時間も有効物質が含浸される範囲で適宜設定することができ、その組み合わせ等によっても異なるが、例えば３０分〜２０時間程度で多孔性配位高分子の細孔に十分に有効物質を含浸することができる。この含浸工程においては、磁気撹拌機等を用いて内部が撹拌されることが好ましい。そして、所定の含浸処理時間が経過したのち、徐々に大気圧に戻して、適宜、含浸工程に用いた混合流体の有機溶媒を揮散させる（乾燥工程）等することで、多孔性配位高分子複合体の固体を得ることができる。

本発明は、このような多孔性配位高分子複合体の製造方法により得られる有効物質を高濃度で含浸する多孔性配位高分子複合体である。この多孔性配位高分子複合体は、含浸させた有効物質単独よりも優れた効果を奏することができる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を変更しない限り以下の実施例に限定されるものではない。

［イブプロフェンを含浸させた徐放性を有する多孔性配位高分子複合体の製造］
本発明の方法により、有効物質として様々な鎮痛効果を有することが知られているイブプロフェンを、トリメシン酸を用いた多孔性配位高分子に含浸させた多孔性配位高分子複合体を製造した。この製造等に関する各工程で得られた物質等について評価を行った結果を以下の実施例および比較例に示す。

［評価項目］
［結晶構造解析］
多孔性配位高分子（以下、「ＰＣＰ」）の結晶構造を以下のＸ線回折装置を用いて測定した。
装置：理学電気（株）製 Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）“ＲＡＤ−ＩＩｃ”（ＣｕＫα：４０ＫＶ、２０ｍＡ）
測定条件：ガラス試料板（深さ０．３ｍｍ）に、表面が平滑となるように試料を充填し、２θ＝１〜３０ｄｅｇの範囲を、０．０１ｄｅｇ毎に走査して測定した。

［表面構造観察］
ＰＣＰの表面構造を以下のＳＥＭを用いて観察した。
装置：（株）エリオニクス製 ＦＥ−ＳＥＭ“ＥＲＡ−８９００ＦＥ”
測定条件：カーボンテープを用いて、銅板の基板に粉末試料を貼り付け、金蒸着したものを観察した。

［比表面積測定］
ＰＣＰの比表面積を以下の測定装置を用いて、ＢＥＴ比表面積として求めた。
装置：島津製作所（株）製 高機能比表面積／細孔分布測定装置“ＡＳＡＰ−２０２０”
測定条件：測定温度７７Ｋにて窒素吸着法にて測定した。なお測定値から試料の窒素吸着等温線を決定し、ＢＥＴ法により試料の比表面積を求めた。

［イブプロフェン含有量］
多孔性配位高分子複合体に含有されるイブプロフェン量を測定するために以下の熱重量測定装置を用いた。
装置：島津製作所（株）製 熱重量測定装置“ＴＧＡ−５０”
測定条件：Ｒ．Ｔ．（室温）から５００℃まで昇温時の熱重量減少量をプロットし、イブプロフェン単独、ＰＣＰ単独の場合の重量減少と比較し、多孔性配位高分子複合体に含有されるイブプロフェン量を測定した。

［イブプロフェン濃度］
溶液中のイブプロフェン濃度を以下の条件のＨＰＬＣ試験にて、イブプロフェンのピーク面積より測定した。
検出器：日立製紫外吸光光度計“Ｌ−４０００ ＵＶ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ”（測定波長：２７３．１２ｎｍ）
カラム：資生堂製“ＣＡＰＣＥＬＬ ＣＯＲＥ Ｃ１８”
ポンプ：日立製“Ｌ−６２５０ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｐｕｍｐ”
移動相：アセトニトリル／リン酸二水素ナトリウム溶液（ｐＨ２．６ ０．０５ｍｏｌ／Ｌ）混合液（アセトニトリル：リン酸二水素ナトリウム＝３：２）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃

［徐放特性試験］
（錠剤成型） 試料０．３ｇをプレス機で打錠成型し錠剤化した。
（緩衝液内で撹拌） 錠剤化した試料を、Ｎａ₂ＨＰＯ₄／クエン酸緩衝液（ｐＨ５．４７）１００ｍＬに加え、撹拌速度５０ｒｐｍにて撹拌した（パドル法）。
（溶出液のサンプリング） 緩衝液内で撹拌した液から、規定時間ごとに２５μＬずつ採取した。
（溶出液中のイブプロフェン濃度の測定） 規定時間ごとにサンプリングした溶出液中のイブプロフェン濃度を、前述のＨＰＬＣを用いるイブプロフェン濃度の測定方法で測定した。

［ＰＣＰの合成］
［合成工程（１）：ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の合成］
有機配位子としてテレフタル酸を用い、金属イオンとしてＦｅのイオンより合成されるＭＩＬ−５３（Ｆｅ）を、以下の表１に示す原料の混合モル比率で仕込み、以下のソルボサーマル反応により合成した。前述したモル比率の原料をテフロン（登録商標）製の容器に仕込み、この容器を耐圧性を有するステンレスジャケットにて密封し、１５０℃で１５時間加熱処理することでＰＣＰである「ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）」を合成した。

［合成工程（２）：ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の合成］
有機配位子としてトリメシン酸を用い、金属イオンとしてＦｅのイオンを用いて合成されるＭＩＬ−１００（Ｆｅ）を、以下の表２に示す原料の混合モル比率で仕込み、以下のソルボサーマル反応により合成した。前述したモル比率の原料をテフロン（登録商標）製の容器に仕込み、この容器を耐圧性を有するステンレスジャケットにて密封し、１５０℃で６日間加熱処理することでＰＣＰである「ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）」を合成した。

［ＰＣＰの乾燥］
［乾燥工程（１）］
（超臨界ＣＯ₂による乾燥）
前述した合成工程により得られたＰＣＰを、水に２４時間浸漬させた後エタノールに２４時間浸漬させる工程を１サイクルとし、これを３サイクル行うことで合成に用いた溶媒を置換洗浄した。洗浄後のＰＣＰ約２ｇを、容積５０ｃｍ³の耐圧容器に移し、２０ＭＰａ・３５３Ｋ下の超臨界二酸化炭素を流通させる装置（Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ ２．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、７０℃にて５時間乾燥した。

［乾燥工程（２）］
（減圧加熱処理による乾燥）
前述した合成工程により得られたＰＣＰを、エタノールで洗浄し、減圧加熱処理することで乾燥した。

［ＰＣＰへの含浸］
［含浸工程（１）］
（混合流体による含浸）
容積５０ｃｍ³の耐圧容器に、ＰＣＰ０．５ｇと、イブプロフェン０．５ｇと、ヘキサン５０ｍＬとを混合した。ここに、２０ＭＰａ・３３３Ｋ下の超臨界二酸化炭素を充填することで、超臨界二酸化炭素とヘキサンとの混合流体による含浸をおこなった。この含浸中、耐圧容器内の混合物を磁気撹拌機で６時間混合した。含浸後、３０分かけて徐々に大気圧に戻し、サンプルを取り出した。その後、ろ過することで溶媒中に残存するイブプロフェンを取り除き、残存するヘキサンを８０℃（大気圧下）で揮発させて除去した。

［含浸工程（２）］
（ヘキサン溶液中での含浸）
容積５０ｃｍ³の容器に、ＰＣＰ０．５ｇと、イブプロフェン０．５ｇと、ヘキサン５０ｍＬとを混合した。この容器内の混合物を磁気撹拌機で６時間混合することで含浸させた。含浸後、ろ過することで溶媒中に残存するイブプロフェンを取り除き、残存するヘキサンを８０℃（大気圧下）で揮発させて除去した。

［製造したサンプル］
上記した、合成工程、乾燥工程、含浸工程を組み合わせて製造したサンプルの一覧を表３に示す。

［評価結果］
［細孔維持されたＰＣＰの構造］
細孔維持される乾燥を行った参考例１および参考例２により得られるＰＣＰの構造と、細孔維持されない乾燥を行った比較例３および比較例４の条件により得られるＰＣＰの構造を分析した結果を以下に表す。
（１）ＰＣＰの外観（光学写真像およびＳＥＭ像）
得られたＰＣＰの光学写真像（各像右上）およびＳＥＭ像を図１に示す。細孔維持されたＰＣＰである参考例１，２（図中（ａ−１）、（ｂ−１））は、細かく柔らかい粉末状で、ＳＥＭで確認した微細構造にも多くの空洞が観察される。一方、細孔維持されていないＰＣＰである比較例３，４（図中（図ａ−２）、（ｂ−２））は、硬い粒状に固まりやすく、ＳＥＭで観察下微細構造では密に凝集している。
（２）結晶構造（ＸＲＤパターン）
得られたＰＣＰのＸＲＤパターン解析結果を図２に示す。細孔維持の有無に関わらず、ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）、ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）とでそれぞれのＸＲＤパターンが観察され、結晶構造は変化していないことが確認される。
（３）ＢＥＴ比表面積
得られたＰＣＰのＢＥＴ比表面積の評価結果を図３に示す。ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）系（参考例１/比較例３）の場合、超臨界ＣＯ₂による乾燥を行うことでＢＥＴ比表面積がおよそ１７倍大きくなることが確認された。一方、ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）系（参考例２/比較例４）の場合、超臨界ＣＯ₂による乾燥を行うことでＢＥＴ比表面積がおよそ１．２倍大きくなることが確認された。

［イブプロフェン含浸濃度］
実施例１、２および比較例１、２、５、６の条件により得られるイブプロフェンを多孔性配位高分子に複合した複合体に含浸されたイブプロフェン濃度をＴＧＡの分析結果から求めた結果を表４に示す。本発明の含浸を行うことでより多くのイブプロフェンを含浸させることができた。

［イブプロフェン徐放性］
実施例１および比較例１、５の条件により得られるイブプロフェンを多孔性配位高分子（ＭＩＬ−５３（Ｆｅ））に複合した複合体に含浸されたイブプロフェンの徐放性を評価した結果を図４に示す。また、実施例２および比較例２、６の条件により得られるイブプロフェンを多孔性配位高分子（ＭＩＬ−１００（Ｆｅ））に複合した複合体に含浸されたイブプロフェンの徐放性を評価した結果を図５に示す。

本発明の工程により得られた多孔性配位高分子複合体は、イブプロフェンを高濃度含浸しており、かつ含浸しているイブプロフェンを数日かけて徐放するものであった。

本発明によれば、有効物質を多孔性配位高分子に高濃度で含浸させた多孔性配位高分子複合体およびその製造方法が提供される。例えば、この有効物質として、医薬品化合物を採用することで、従来にはなかったドラッグデリバリーシステムを達成する高機能医薬品としたり、触媒を採用することで、従来よりも優れた触媒活性の高機能触媒としたりすることができ産業上の利用可能性を有する。

Claims (5)

1. 多孔性配位高分子を溶媒中で合成する多孔性配位高分子の合成工程と、
   前記合成工程で合成される多孔性配位高分子を超臨界二酸化炭素により乾燥することで細孔維持された多孔性配位高分子を得る乾燥工程と、
   前記乾燥工程で得られる細孔維持された多孔性配位高分子と有効物質とを混合した混合物質を、超臨界二酸化炭素および有機溶媒の混合流体により処理することで、前記細孔維持された多孔性配位高分子に、前記有効物質を含浸させる含浸工程とを有し、
   前記多孔性配位高分子が、ジカルボン酸および／またはトリカルボン酸からなる群から選択される少なくとも１以上の有機配位子と、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｍｇからなる群から選択される少なくとも１以上の金属のイオンからなる多孔性配位高分子であることを特徴とする
   有効物質を多孔性配位高分子に高濃度で含浸させた多孔性配位高分子複合体の製造方法。
2. 前記多孔性配位高分子の有機配位子のジカルボン酸が、テレフタル酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸、２，５−ジアミノテレフタル酸、及び２，５−ジヒドロキシテレフタル酸からなる群から選択され、
   前記多孔性配位高分子の有機配位子のトリカルボン酸が、トリメシン酸、および１，３，５−トリス（４−カルボキシフェニル）ベンゼンからなる群から選択される請求項１記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法。
3. 前記含浸工程の前記混合物質に混合される有効物質が、医薬品化合物、化粧品化合物、触媒前駆体からなる群から選択される少なくとも１以上の有効物質である請求項１または２に記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法。
4. 前記含浸工程の混合流体の有機溶媒が、アルコール類、ケトン類、芳香族炭化水素類、アルカン類からなる群から選択される少なくとも１以上の有機溶媒である請求項１〜３のいずれか一項に記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法。
5. 前記有効物質が、大きさ２０ｎｍ以下のナノ粒子であり、
   前記多孔性配位高分子の細孔の大きさが、０．４ｎｍ〜６ｎｍである請求項１〜４のいずれか一項に記載の多孔性配位高分子複合体の製造方法。