JP6296965B2 - 電流測定回路および塩基配列解析装置 - Google Patents

Description

本発明は、電流測定回路に関する。

ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）やＲＮＡ（リボ核酸）などの塩基配列を解析するために、塩基配列解析装置（シーケンサ）が用いられる。次世代（第４世代）のシーケンサとしてさまざまな手法が研究機関や企業により模索されており、その中のひとつとして、ゲーティングナノポアシーケンス技術が注目を集めている。

ゲーティングナノポアシーケンス技術では、ナノメートルオーダーの１対の電極（ナノ電極）の間をＤＮＡやＲＮＡが通過するときに電極間に流れるトンネル電流が、塩基の種類（Ａ，Ｇ，Ｔ，Ｃ）に応じて変化することを利用して、塩基配列を決定する。この手法によれば、非常に安価でかつ小型な装置により、塩基配列の解析が可能となることが期待されている。なお本明細書において、ナノ電極とは、それよりも大きなサブマイクロ電極やマイクロ電極を包含するものとして用いる。

またゲーティングナノポアシーケンス技術と同様にトンネル電流を利用する手法として、ＭＣＢＪ法（Mechanically Controllable Break Junction）が開発されている。ＭＣＢＪ法では、金属線を破断することによりナノ電極を形成する。

これらのシーケンサにおいて重要な要素技術のひとつに、ナノ電極間に流れるトンネル電流を十分な精度で測定可能な電流測定器が挙げられる。すなわちトンネル電流のオーダーは数十ｐＡであり、塩基の種類を判定するためには、数ｐＳのオーダーのコンダクタンスの差を検出しなければならない。

特開２０１３−６６１７６号公報 特開平７−１３１２５５号公報 特開平１１−１０１８０７号公報 特開２００４−１２３３０号公報

本発明者等は、微弱電流測定器として、トランスインピーダンスアンプを利用することを検討した。図１は、トランスインピーダンスアンプ８００を備える電流測定回路９００の回路図である。トランスインピーダンスアンプ８００は、オペアンプ８０２と、オペアンプ８０２の反転入力（−）と出力の間に設けられた抵抗Ｒ_Ｆと、を備える。オペアンプ８０２の非反転入力端子（＋）には所定電位Ｖ_ＲＥＦ（たとえば接地電圧）が入力される。キャパシタＣ_Ｆは、回路の安定性のために、抵抗Ｒ_Ｆと並列に接続される。

ＤＵＴ（被試験デバイス）８１０は、ＤＮＡやＲＮＡ（以下、ＤＮＡと総称する）などのサンプルと、サンプルを収容するチップを含む。チップには、サンプルから分離されたＤＮＡ分子が通過するナノ流路およびナノピラー、電極対などが形成される。ケーブル８２０は、ＤＵＴ８１０とトランスインピーダンスアンプ８００の間を接続する。

図２は、図１の電流測定回路９００の等価回路図である。ＤＵＴ８１０は、トンネル電流ｉ_ＤＵＴを発生する電流源８１２と、寄生並列抵抗Ｒ_ＤＵＴ、寄生並列キャパシタＣ_ＤＵＴとしてモデリングされる。

ケーブル８２０は、ＤＵＴ８１０の一端８１４とオペアンプ８０２の反転入力端子を接続する第１ライン８２２と、ＤＵＴ８１０の他端８１６とオペアンプ８０２の非反転入力端子を接続する第２ライン８２４と、を含む。Ｃ_ＣＡＢは、２つのライン８２２、８２４の間の寄生容量である。同軸ケーブルの場合、１０ｃｍあたりで１０ｐＦの寄生容量が発生する。

トランスインピーダンスアンプ８００の入力段には、様々な寄生容量が存在する。Ｃ_ＰＲＯは、ＥＳＤ用の保護素子８３０、たとえばダイオードやＥＳＤサプレッサなどの寄生容量である。オペアンプに８０２は、理想アンプ８０４と、さまざまな寄生容量で表される。ＣＭＮ、ＣＭＰは、コモン入力容量であり、ＣＤは差動入力容量である。なお、図２に示される抵抗値や容量値は例示にすぎない。

このトランスインピーダンスアンプ８００の直流トランスインピーダンスは、以下の式で与えられる。
２０×Ｌｏｇ_１０（Ｒ_Ｆ） （ｄＢ） …（１）
たとえばＲ_Ｆ＝１ＧΩとすると、トランスインピーダンスは１８０ｄＢとなる。

ＤＮＡシーケンサは、数十億もの膨大な数の塩基対の種類を特定する必要がある。第４世代では１塩基１ｍｓ程度の測定時間が要求されるところ、１回の測定ではノイズの影響で塩基を特定することは難しい。そこで、１ｍｓの間に複数回、トンネル電流を測定し、その結果得られるヒストグラムにもとづいて塩基を特定するなど、統計的手法が用いられる。たとえば１ｍｓの間に１００回、トンネル電流を測定するためには、サンプリングレートとして１００ｋｓｐｓが要求され、この場合にトランスインピーダンスアンプに要求される帯域は、マージンを考慮すると数百ｋＨｚ〜数ＭＨｚとなる。

ここで図２のトランスインピーダンスアンプ８００の周波数特性について検討する。カットオフ周波数ｆ２は、式（２）で与えられる。
ｆ２＝１／｛２πＲ_Ｆ×（Ｃ_Ｆ＋Ｃ_Ｓ／Ａ_ＯＬ）｝ …（２）
ただし、Ｃ_Ｓ＝Ｃ_ＤＵＴ＋Ｃ_ＣＡＢ＋Ｃ_ＰＲＯ＋ＣＤあり、Ａ_ＯＬは、オペアンプのオープンループゲインである。式（２）からカットオフ周波数ｆ２を高めるためには、Ｃ_Ｆを小さく、Ｃ_Ｓを小さく、Ａ_ＯＬを高利得、広帯域にするアプローチが取り得ることがわかる。Ｃ_Ｓを入力シャント容量と称する。オープンループゲインＡ_ＯＬが十分に大きく、入力シャント容量Ｃ_Ｓが小さい場合、式（２）は式（３）で近似できる。
ｆ２≒１／｛２πＲ_Ｆ×Ｃ_Ｆ｝ …（３）
たとえばＲ_Ｆ＝１ＧΩ、Ｃ_Ｆ＝１０ｆＦとすると、式（３）からｆ２＝１５．９ｋＨｚとなる。

一方でトンネル電流は微弱であるため、測定系のノイズも問題となる。図３は、トランスインピーダンスアンプのノイズ特性を示す図である。微小電流を検出するためには、Ｒ_Ｆとして数十ＭΩから数ＴΩのオーダーが必要となり、したがって低周波領域においては抵抗Ｒ_Ｆによる熱雑音が支配的となる。
Ｖ_{ＮＯＩＳＥ}＝√（４×ｋ×Ｔ×Ｒ_Ｆ）
Ｔは温度、ｋはボルツマン定数である。この式は単位周波数当たりの電圧雑音密度を表す。
Ｒ_Ｆ＝１ＧΩ、Ｔ＝２７℃の場合、Ｖ_{ＮＯＩＳＥ}＝４．１μＶ／√Ｈｚ（Ｖ／ｒｔＨｚとも記す）となる。

熱雑音に関しては、上述のカットオフ周波数ｆ２を境界として帯域制限がかかるため、カットオフ周波数ｆ２を超える高周波領域では、Ｒ_Ｆの熱雑音よりも、トランスインピーダンスアンプ８００のノイズが支配的となる。高周波領域では、アンプのノイズゲインが、（Ｃ_Ｆ＋Ｃ_Ｓ＋ＣＭ＋ＣＤ）／Ｃ_Ｆ倍となるため、ノイズを低減するためには、Ｃ_Ｓ，ＣＭ，ＣＤを小さく、Ｃ_Ｆを大きくしなければならない。しかしながらＣ_Ｆを大きくすることは、カットオフ周波数ｆ２の低下を意味し、広帯域化の要請に反するため、Ｃ_Ｆは系の安定性が確保される範囲において極力小さく設計する必要がある。このように図１のトランスインピーダンスアンプでは、広帯域（カットオフ周波数）と低ノイズがトレードオフの関係にありそれらを両立することは困難である。

特にトランスインピーダンスアンプは、オペアンプの入力インピーダンスが非常に高いことから、電界ノイズに敏感である。ノイズを低減するために、信号ラインをシールドで覆い、シールドの電位を制御する技術がある。ところが、高速化が要求されるトランスインピーダンスアンプに、シールドを追加すると、信号ラインの寄生容量が増加し、またシールドを駆動するアンプの容量が付加されることとなるため、帯域が狭くなり速度が低下する。

本発明は係る課題に鑑みてなされたものであり、そのある態様の例示的な目的のひとつは、ノイズを低減した、および／または広帯域化が可能な電流測定回路の提供にある。

本発明のある態様は、電流信号を電圧信号に変換する電流測定回路に関する。電流測定回路は、電流信号が伝搬する信号ラインと、信号ラインの少なくとも一部と近接して設けられるシールドラインと、その非反転入力端子が信号ラインと接続され、その反転入力端子に自身の出力信号がフィードバックされるオペアンプを含む非反転アンプと、非反転アンプの出力信号を反転増幅し、電圧信号を生成する反転アンプと、反転アンプの出力端子とオペアンプの非反転入力端子の間に設けられた帰還抵抗を含むインピーダンス回路と、オペアンプの反転入力端子の電位を受け、シールドラインに印加するガードアンプと、を備える。

非反転アンプと反転アンプの２段構成とすることにより、前段の非反転アンプのオペアンプの差動入力容量の影響を低減できる。また信号ラインと近接してシールドラインを設けることで、信号ラインの対接地間容量を減らすことができる。ここでオペアンプの仮想接地により、オペアンプの反転入力端子と非反転入力端子の電位は実質的に等しくなる。信号ラインはオペアンプの非反転入力端子と接続され、シールドラインには、ガードアンプを介してオペアンプの反転入力端子の電位が印加されるため、信号ラインとシールドラインの電位は実質的に等しくなる。これにより信号ラインとシールドラインの間の容量の影響を低下させることができる。さらにガードアンプの入力を、非反転アンプのオペアンプの反転入力端子と接続することで、ガードアンプの入力容量は信号ラインとカップリングされなくなるため、信号ラインから見える容量は増加せず、したがってガードアンプがカットオフ周波数に及ぼす影響は実質的にないとえる。

かくしてこの態様によれば、信号ラインから見える寄生容量の影響を大幅に削減することができ、ノイズゲインを低下することができる。またアンプ２段構成としたことにより、ノイズ増加量を抑えつつ、広帯域に高利得を得ることができる。

電流測定回路は、反転アンプの出力信号の周波数特性を補正する補正アンプをさらに備えてもよい。
上述のように、非反転アンプおよび反転アンプの２段としたことで、高周波領域におけるノイズゲインを低下させることができる。したがって、この高周波領域をブーストする補正アンプを追加することにより、ノイズゲインを従来と同レベルに維持しつつ、信号に対する利得を広帯域化できる。

電流測定回路は、帰還抵抗の少なくとも一部を覆うシールドをさらに備えてもよい。ガードアンプの出力は、シールドと接続されてもよい。
帰還抵抗にカップリングする浮遊容量は、等価的には信号ラインに接続されることとなる。この態様によれば、帰還抵抗をシールドし、ガードアンプにより電位を与えることで、帰還抵抗にカップリングする浮遊容量の影響を低減できる。

シールドは、帰還抵抗の２つの電極のうち、非反転アンプの入力端子側の電極を覆ってもよい。これにより、帰還抵抗の２つの電極のうち、反転アンプの出力端子側の電極と、シールドの間の浮遊容量を低減できる。

電流測定回路は、信号ラインとシールドラインの間に設けられた保護素子をさらに備えてもよい。
これにより、保護素子の寄生容量の影響も低減することができる。

信号ラインとシールドラインは、中空あるいは低誘電体同軸構造のケーブルであってもよい。これにより、信号ラインとシールドラインの間の寄生容量を低減できる。

電流測定回路は、電流信号を生成する被試験デバイスの一部と同じ半導体基板に集積化され、信号ラインとシールドラインは、半導体基板上に形成されてもよい。これにより、信号ラインとシールドラインの間の寄生容量を低減できる。

インピーダンス回路は、インピーダンス回路は、反転アンプの出力端子と非反転アンプの非反転入力端子の間に、帰還抵抗と並列に設けられた帰還キャパシタをさらに含んでもよい。これにより系の安定性を高めることができる。

本発明の別の態様は、塩基配列解析装置に関する。塩基配列解析装置は、電極対と、直線化された塩基配列を電極対の間に通過させる位置制御装置と、電極対の間に流れる電流を検出する上述のいずれかの電流測定回路と、電流測定回路の出力を解析するデータ処理装置と、を備えてもよい。
この態様によれば、トランスインピーダンスを高速動作させることができるため、１塩基当たりのサンプリング回数を増やして精度を高め、あるいは単位時間当たりに解析する塩基の個数を増やすことができる。

なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや本発明の構成要素や表現を、方法、装置などの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。

本発明のある態様によれば、ノイズを低減した、および／または広帯域化が可能な電流測定回路を提供できる。

トランスインピーダンスアンプを備える電流測定回路の回路図である。 図１の電流測定回路の等価回路図である。 トランスインピーダンスアンプのノイズ特性を示す図である。 第１の実施の形態に係る電流測定回路の回路図である。 図５（ａ）〜（ｃ）は、ケーブルの構成を示す図である。 図４の電流測定回路の等価回路図である。 図７（ａ）は、図４の電流測定回路の周波数特性を示す図であり、図７（ｂ）は、図４の電流測定回路のノイズ特性を示す図である。 第２の実施の形態に係る電流測定回路の回路図である。 図９（ａ）は、補正アンプの周波数特性を示す図であり、図９（ｂ）は電流測定回路の周波数特性を示す図であり、図９（ｃ）は電流測定回路のノイズ特性を示す図である。 第３の実施の形態に係る電流測定回路の回路図である。 図１１（ａ）、（ｂ）は、第１変形例に係る電流測定回路の一部を示す図である。 図１２は、電流測定回路を備える塩基配列解析装置のブロック図である。

以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。各図面に示される同一または同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。

本明細書において、「部材Ａが、部材Ｂと接続された状態」とは、部材Ａと部材Ｂが物理的に直接的に接続される場合のほか、部材Ａと部材Ｂが、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
同様に、「部材Ｃが、部材Ａと部材Ｂの間に設けられた状態」とは、部材Ａと部材Ｃ、あるいは部材Ｂと部材Ｃが直接的に接続される場合のほか、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。

（第１の実施の形態）
図４は、第１の実施の形態に係る電流測定回路１００の回路図である。電流測定回路１００は、ＤＵＴ２００から出力される電流信号Ｉ_ＩＮを電圧信号Ｖ_ＯＵＴに変換する。電流測定回路１００は、ケーブル１１０、非反転アンプ１２０、反転アンプ１３０、インピーダンス回路１４０、ガードアンプ１５０を備える。

信号ライン１１２は電流信号Ｉ_ＩＮが伝搬する経路である。信号ライン１１２は、ＤＵＴ２００および非反転アンプ１２０の入力端子Ｉ１を両端としている。シールドライン１１４は、信号ライン１１２の少なくとも一部と近接して設けられる。信号ライン１１２とシールドライン１１４は少なくとも一部において、同じケーブル１１０に収容されてもよい。なお、「近接して」とは、信号ラインとシールドラインの間の寄生容量が、電流測定回路の利得や周波数特性に影響を及ぼす程度の有意な大きさとなる程度の距離をいい、たとえば数百μｍ〜数百ｍｍのオーダーである。

図５（ａ）〜（ｃ）は、ケーブル１１０の構成を示す図である。たとえばケーブル１１０は、図５（ａ）に示すような中空同軸線であってもよいし、図５（ｂ）に示す中空三重同軸線であってもよいし、図５（ｃ）に示す低容量同軸線であってもよい。図５（ａ）、（ｂ）の中空同軸線では、信号ライン１１２である芯線は、シールドライン１１４である導電性パイプに対して、テフロン（登録商標）などの支持部材１１６により支持される。これらのケーブルを用いることで、信号ライン１１２およびシールドライン１１４の間の寄生容量の絶対値を小さくできる。

図４に戻る。非反転アンプ１２０は、その入力端子Ｉ１の電位を非反転増幅し、その出力端子Ｏ１から出力する。非反転アンプ１２０は、オペアンプ１２２を含む。オペアンプ１２２の非反転入力端子（＋）は信号ライン１１２と接続され、その反転入力端子（−）には、自身の出力信号Ｏ１がフィードバックされる。より具体的には、オペアンプ１２２の反転入力端子には、抵抗Ｒ１、Ｒ２により分圧された出力信号がフィードバックされる。非反転アンプ１２０の利得は、（Ｒ１＋Ｒ２）／Ｒ２である。非反転アンプ１２０の利得は１００倍（４０ｄＢ）程度としてもよい。

反転アンプ１３０は、非反転アンプ１２０の出力信号Ｏ１を反転増幅し、その出力端子Ｏ２から電圧信号Ｖ_ＯＵＴを生成する。非反転アンプ１２０および反転アンプ１３０のオープンループゲインＡ_ＯＬは、６０〜８０ｄＢ程度が望ましく、非反転アンプ１２０、反転アンプ１３０それぞれに適切な利得が割り当てられる。

インピーダンス回路１４０は、反転アンプ１３０の出力端子Ｏ２と、非反転アンプの入力端子Ｉ１（オペアンプ１２２の非反転入力端子）の間に設けられた帰還抵抗Ｒ_Ｆを含む。また帰還キャパシタＣ_Ｆは、帰還抵抗Ｒ_Ｆと並列に設けられる。

ガードアンプ１５０は、オペアンプ１２２の反転入力端子（−）の電位Ｖ−を受け、シールドライン１１４の電位を、オペアンプ１２２の反転入力端子の電位Ｖ−に安定化する。ガードアンプ１５０は、ボルテージフォロアであってもよいし、その他の構成であってもよい。

以上が電流測定回路１００の構成である。
図６は、図４の電流測定回路１００の等価回路図である。この電流測定回路１００の利点は、図６の等価回路図と図２の等価回路図との対比によって明確となる。なお、図６の非反転アンプ１２０、反転アンプ１３０、インピーダンス回路１４０を含む回路ブロック８００Ａが、図２のトランスインピーダンスアンプ８００に対応する。

電流測定回路１００は、非反転アンプ１２０と反転アンプ１３０の２段構成となっている。図２では、オペアンプ８０２の差動入力容量ＣＤが、ケーブル容量Ｃ_ＣＡＢ等と並列に接続されて入力シャント容量Ｃ_Ｓの一部となり、トランスインピーダンスアンプ８００のカットオフ周波数ｆ２を低下させる要因となっている。これに対して、図６の等価回路では、オペアンプ１２２の差動入力容量ＣＤ１は、ケーブル容量Ｃ_ＣＡＢ等とは並列に存在せず、したがってトランスインピーダンスアンプ８００Ａのカットオフ周波数ｆ２が、差動入力容量ＣＤ１によって低下するのを防止できる。

また信号ライン１１２と近接してシールドライン１１４を設けることで、信号ライン１１２の対接地間容量を減らすことができ、これにより入力シャント容量Ｃ_Ｓを低減できる。

またオペアンプ１２２の仮想接地により、オペアンプ１２２の反転入力端子（−）と非反転入力端子（＋）の電位は実質的に等しくなる。ここで信号ライン１１２は、オペアンプ１２２の非反転入力端子（＋）と接続され、シールドライン１１４には、ガードアンプ１５０を介してオペアンプ１２２の反転入力端子（−）の電位が印加されるため、信号ライン１１２とシールドライン１１４の電位は実質的に等しくなる。これにより信号ラインとシールドラインの電位は、電位差を保ったまま（実質的にはゼロ）変動することとなる。寄生容量Ｃ_ＣＡＢの充放電は発生しないため、寄生容量Ｃ_ＣＡＢは等価的に存在しないこととなり、その影響を低下させることができる。

さらに本実施の形態では、ガードアンプ１５０の入力を、非反転アンプ１２０のオペアンプ１２２の非反転入力端子（＋）ではなく、反転入力端子（−）と接続することとした。これによりガードアンプ１５０の入力容量ＣＭＮ２、ＣＭＰ２、ＣＤ２が、信号ライン１１２とカップリングされなくなるため、これらの入力容量が信号ライン１１２から見える容量Ｃ_Ｓを増加させることはないく、したがってガードアンプ１５０がカットオフ周波数ｆ２に及ぼす影響は実質的にないとえる。

図７（ａ）は、図４の電流測定回路１００の周波数特性を示す図であり、図７（ｂ）は、図４の電流測定回路１００のノイズ特性を示す図であり、それらはシミュレーションにより計算したものである。

図７（ｂ）に示すように、電流測定回路１００によれば、信号ライン１１２から見える寄生容量Ｃ_Ｓの影響を、図１に比べて大幅に削減することができ、これによりノイズゲインを低下させることができる。

比較技術として、前段を利得１のボルテージフォロアとし、後段に高利得アンプを配置する２段構成とすることも考えられる。しかしながら２段目のアンプにおいて広帯域にオープンループゲインＡ_ＯＬを確保することは難しい。またこの構成では、ノイズが増加する上、系の安定性の確保も難しくなる。実施の形態に係る電流測定回路１００によれば、トランスインピーダンスアンプ８００Ａを、非反転アンプ１２０と反転アンプ１３０の２段構成し、前段の非反転アンプ１２０の利得を高くとることで、ノイズ増加量を抑えつつ、広帯域に高利得を得ることができる。

（第２の実施の形態）
図８は、第２の実施の形態に係る電流測定回路１００ａの回路図である。この電流測定回路１００ａは、図４の電流測定回路１００に加えて保護素子１６０および補正アンプ１７０をさらに備える。一般的には保護素子１６０は、信号ライン１１２と接地ラインの間に設けられるが、本実施の形態では、信号ライン１１２とシールドライン１１４の間に、保護素子１６０を設けることとした。

これにより、ケーブル１１０の寄生容量Ｃ_ＣＡＢと同様に、保護素子１６０の寄生容量Ｃ_ＰＲＯが信号ライン１１２から見えなくなるため、寄生容量Ｃ_ＰＲＯの影響も低減することができ、保護素子１６０を設けた場合であっても、信号ライン１１２に接続される容量Ｃ_Ｓの増加を防止できる。

補正アンプ１７０は、反転アンプ１３０の出力信号Ｏ２の周波数特性を補正し、出力電圧Ｖ_ＯＵＴを出力する。図９（ａ）は、補正アンプ１７０の周波数特性を示す図であり、図９（ｂ）は電流測定回路１００ｂの周波数特性を示す図であり、図９（ｃ）は電流測定回路１００ｂのノイズ特性を示す図である。補正アンプ１７０の具体的な構成は特に限定されず、公知の高域強調フィルタなどで構成すればよい。

図７（ｂ）に示したように、非反転アンプ１２０および反転アンプ１３０の２段構成とし、容量Ｃ_Ｓを低減したことで、トランスインピーダンスアンプ８００Ａの高周波領域におけるノイズゲインが低下している。したがって、補正アンプ１７０によって高周波領域をブーストすることにより、ノイズゲインを従来と同レベルに維持しつつ、信号に対する利得を広帯域化できる。図９（ａ）では、１０ｋＨｚ程度の帯域が、１００ｋＨｚまで広帯域化されている。

なお、図８の電流測定回路１００ａから、保護素子１６０を省略したもの、あるいは補正アンプ１７０を省略したものも本発明の態様として有効である。

（第３の実施の形態）
図１０は、第３の実施の形態に係る電流測定回路１００ｂの回路図である。この電流測定回路１００ｂは、図８の電流測定回路１００ａに加えてシールド１８０をさらに備える。帰還抵抗Ｒ_Ｆは、チップ部品あるいはＳＩＰ（Single Inline Package）部品であり、露出する２個の電極Ｅ１、Ｅ２を有する。シールド１８０は、帰還抵抗Ｒ_Ｆの少なくとも一部を覆う。シールド１８０は、帰還抵抗Ｒ_Ｆの非反転アンプ１２０の入力側の電極Ｅ１を覆うことの望ましい。ガードアンプ１５０の出力は、シールド１８０と電気的に接続され、シールド１８０には、オペアンプ１２２の反転入力端子の電位が印加される。

帰還抵抗Ｒ_Ｆにカップリングする浮遊容量Ｃｘ、Ｃｙは、等価的には信号ライン１１２に接続されることとなる。電流測定回路１００ｂによれば、帰還抵抗Ｒ_Ｆをシールドし、ガードアンプ１５０により信号ライン１１２と同じ電位を与えることで、帰還抵抗Ｒ_Ｆにカップリングする浮遊容量Ｃｘ、Ｃｙの影響を低減できる。

また、シールド１８０を非反転アンプ１２０の入力端子側の電極Ｅ１のみを覆うように形成することにより、出力端子側の電極Ｅ２が形成する浮遊容量Ｃｙを小さくでき、これにより狭帯域化を防止できる。

以上、本発明について、実施の形態をもとに説明した。この実施の形態は例示であり、それらの各構成要素や各処理プロセスの組み合わせにいろいろな変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。以下、こうした変形例について説明する。

（第１変形例）
実施の形態では、信号ライン１１２およびシールドライン１１４の一部が、ケーブル１１０に含まれる場合を説明したが本発明はそれには限定されない。図１１（ａ）、（ｂ）は、第１変形例に係る電流測定回路１００ｃの一部を示す図である。

この変形例において電流測定回路１００ｃは、電流信号Ｉ_ＩＮを生成する被試験デバイス２００の一部と同じ半導体基板２１０に集積化される。この場合、ケーブル１１０は不要であり、信号ライン１１２とシールドライン１１４は、半導体基板２１０上にＬＳＩ配線として形成される。図１１（ａ）は平面図を示しており、信号ライン１１２と隣接して、より好ましくは信号ライン１１２を挟み込むようにシールドライン１１４を形成してもよい。図１１（ｂ）は断面図を示しており、信号ライン１１２と隣接する配線層に、信号ライン１１２とオーバーラップする態様にて、シールドライン１１４を形成してもよい。信号ライン１１２の隣接する上の配線層に、シールドライン１１４を形成してもよい。

この変形例によれば、ケーブル１１０を用いる場合に比べて、信号ライン１１２とシールドライン１１４の間の寄生容量Ｃ_ＣＡＢを低減できる。

（第２変形例）
インピーダンス回路１４０の構成は、実施の形態で説明したそれらには限定されず、別の構成であってもよい。

（用途）
最後に、電流測定回路１００の用途について説明する。実施の形態に係る電流測定回路１００は、塩基配列解析装置（ＤＮＡシーケンサあるいはＲＮＡシーケンサ）３００に用いることができる。図１２は、電流測定回路１００を備える塩基配列解析装置３００のブロック図である。塩基配列解析装置３００は、電極対３１０、位置制御装置３２０、上述の電流測定回路１００、データ処理装置３３０を備える。

ＤＵＴ２００は、電極対３１０、ナノポア３１２、電気泳動用電極対３１４および図示しないナノ流路およびナノピラーなどを備えたチップである。ナノ流路をＤＮＡサンプルが通過することにより、１分子のＤＮＡが分離、抽出される。このＤＮＡ分子がナノピラーを通過すると、ＤＮＡ分子が直線化される。

電気泳動用電極対３１４および駆動アンプ３１６は、ＤＮＡ分子２０４の位置を制御する位置制御装置３２０を形成する。位置制御装置３２０は、ＤＮＡ分子に電界を印加することにより、ＤＮＡ分子を移動させ、ナノポア３１２に形成された電極対３１０の間を通過させる。

電極対３１０の間には、そのとき通過するＤＮＡ分子の塩基の種類に応じたトンネル電流Ｉ_ＩＮが流れる。電流測定回路１００は、このトンネル電流（電流信号）Ｉ_ＩＮを検出し、電圧信号Ｖ_ＯＵＴに変換する。電圧信号Ｖ_ＯＵＴは、Ａ／Ｄコンバータ３１８によってデジタル値に変換され、データ処理装置３３０に入力される。データ処理装置３３０は、メモリやプロセッサを含むコンピュータであり、信号処理によりＤＮＡ分子の塩基配列を特定する。

上述のように実施の形態に係る電流測定回路１００は、低ノイズ特性および高速性を有するため、１塩基当たりのサンプリング回数を増やして精度を高め、あるいは単位時間当たりに解析する塩基の個数を増やすことができる。あるいは電流測定回路１００のノイズを低減できるため、１塩基当たりのサンプリング回数を減らすことができる。

図１２では、ゲーティングナノポア方式のシーケンサを説明したが、電流測定回路１００はＭＣＢＪ方式のシーケンサにも利用可能である。

実施の形態にもとづき本発明を説明したが、実施の形態は、本発明の原理、応用を示しているにすぎず、実施の形態には、請求の範囲に規定された本発明の思想を逸脱しない範囲において、多くの変形例や配置の変更が認められる。

１００…電流測定回路、１１０…ケーブル、１１２…信号ライン、１１４…シールドライン、１２０…非反転アンプ、１３０…反転アンプ、２００…ＤＵＴ、１２０…非反転アンプ、１２２…オペアンプ、Ｒ１，Ｒ２…抵抗、１３０…反転アンプ、１４０…インピーダンス回路、Ｒ_Ｆ…帰還抵抗、Ｃ_Ｆ…帰還キャパシタ、１５０…ガードアンプ、１６０…保護素子、１７０…補正アンプ、１８０…シールド、３００…塩基配列解析装置、３１０…電極対、３１２…ナノポア、３１４…電気泳動用電極対、３１６…駆動アンプ、３１８…Ａ／Ｄコンバータ、３２０…位置制御装置、３３０…データ処理装置。

Claims (9)

1. 電流信号を電圧信号に変換する電流測定回路であって、
   前記電流信号が伝搬する信号ラインと、
   前記信号ラインの少なくとも一部と近接して設けられるシールドラインと、
   その非反転入力端子に前記信号ラインを介して前記電流信号を受け、その反転入力端子に自身の出力信号がフィードバックされるオペアンプを含む非反転アンプと、
   前記非反転アンプの出力信号を反転増幅し、前記電圧信号を生成する反転アンプと、
   前記反転アンプの出力端子と前記オペアンプの前記非反転入力端子の間に設けられた帰還抵抗を含むインピーダンス回路と、
   前記オペアンプの前記反転入力端子の電位を受け、前記シールドラインに印加するガードアンプと、
   を備えることを特徴とする電流測定回路。
2. 前記反転アンプの出力信号の周波数特性を補正する補正アンプをさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の電流測定回路。
3. 前記帰還抵抗の少なくとも一部を覆うシールドをさらに備え、
   前記ガードアンプの出力は、前記シールドと接続されることを特徴とする請求項１または２に記載の電流測定回路。
4. 前記シールドは、前記帰還抵抗の２つの電極のうち、前記非反転アンプの入力端子側の電極を覆うことを特徴とする請求項３に記載の電流測定回路。
5. 前記信号ラインと前記シールドラインの間に設けられた保護素子をさらに備えることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の電流測定回路。
6. 前記信号ラインと前記シールドラインは、中空あるいは低誘電体同軸構造のケーブルであることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の電流測定回路。
7. 前記電流測定回路は、前記電流信号を生成する被試験デバイスの一部と同じ半導体基板に集積化され、前記信号ラインと前記シールドラインは、前記半導体基板上に形成されることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の電流測定回路。
8. 前記インピーダンス回路は、前記反転アンプの出力端子と前記非反転アンプの前記非反転入力端子の間に、前記帰還抵抗と並列に設けられた帰還キャパシタをさらに含むことを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の電流測定回路。
9. 電極対と、
   直線化された塩基配列を前記電極対の間に通過させる位置制御装置と、
   前記電極対の間に流れる電流を検出する請求項１から８のいずれかに記載の電流測定回路と、
   前記電流測定回路の出力を解析するデータ処理装置と、
   を備えることを特徴とする塩基配列解析装置。

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