JP6284768B2 - 不妊治療剤 - Google Patents
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1.脱塩濃縮梅酢の調整
脱塩濃縮梅酢を特許文献1の実施例1に記載の方法に準じて製造した。つまり、梅の実を塩付けして得られた梅酢を、電気透析と加熱濃縮により脱塩濃縮梅酢(以下「梅BX70」と言う)を得た。この梅BX70(酸度(クエン酸として)50.5w/w%)を90℃で2時間加熱した後、水酸化カリウムと糖アルコールの混合物を加えて酸の一部を中和して試料(酸度26.6w/w%)を調整した(以下「梅BX70S」と言う)。
ARTによっては良好胚の得られなかった反復不成功例16例(33歳〜43歳、平均年齢39.4歳)の被験者に対して、DHEA(dehydroepiandrosterone)を50mg/dayで連日投与した。DHEAを2か月間服用してもらった後、卵巣刺激を行い採卵、IVF又はICSIを施行した。上記16例のうちDHEAを服用後も妊娠に至らなかった症例のうち同意の得られた6例に対し、DHEAを50mg/dayと上記梅BX70S12ml/dayを2か月間服用してもらった後、卵巣刺激を行い採卵、IVF又はICSIを施行した。卵巣刺激法についてはlong法、short法又はGnRHアンタゴニスト併用でhMGを投与した。治療は、i)何も服用せずARTを行った周期、ii)DEHAを服用した周期、iii)DHEAと梅BX70Sを併用した周期(6名のみ)という流れで実施された。
次に、梅の実の抽出物である脱塩濃縮梅酢に不妊症の改善効果が観察されたことから、不妊の改善に効果があると推定される活性成分の単離・同定を行った。図1に活性成分の単離方法を示す。卵巣顆粒膜細胞は卵細胞を取り囲む細胞であり、卵胞腔の形成と卵胞液の貯留を促して卵胞の発育に寄与する。この際、ヒト卵巣顆粒膜細胞は、卵胞発育に阻害的に働くアンドロジェンをアロマターゼ(芳香化酵素)によりエストロゲンジェンに転換する。これにより、卵胞からのエストロジェンの分泌量が増加して、下垂体前葉から急激な一過性のLH(Luteinizing hormone: 黄体形成ホルモン)の放出(LHサージ)が誘導される。その結果、成熟卵胞が排卵する。卵胞の正常な排卵には、このように卵巣顆粒膜細胞のアンドロジェン/エストロジェン転換機能が重要な役割を果たし、卵胞の発育過程で顆粒膜細胞の細胞死(アポトーシス)が生じると卵胞は排卵せずに退行すると考えられている。これらのことから、ヒト卵巣顆粒膜細胞(COV434)の生存率に対する影響を指標として、活性成分を単離した。単離した成分について各種スペクトル分析(マススペクトル、1H−NMR、13C−HMR)を行い、活性成分は3,4-Dihydroxybenzaldehyde(3,4−DHBA)であると同定した(図2参照)。
梅の果肉よりも活性成分の含有量が多いことが予想されることから抽出には梅の実の種を用いた。粉砕した梅の実の種300gに900mlのメタノールを加えて、還流冷却装置を用いて8時間の抽出操作を繰り返した。3回の抽出操作により得られたエタノール抽出液を図1に示す方法で液液抽出を行い、Fr−1〜14までの各フラクションを得た。これらのフラクションについて、COV434生存率に対する影響を調べた。
細胞株はヒト卵巣顆粒膜細胞(COV434:DS Pharma Biomedical, Osaka, Jpn)を用いた。細胞培養用培地は10%(v/v)牛胎児血清(FBS; HyClone, Logan, UT, USA)、1%(v/v) penicillin/streptomycin(PS:Life Technologies, Carlsbad, CA USA)を含むDulbecco's modified Eagle's medium(DMEM:Life Technologies)を使用した。COV434細胞は37℃、5%CO2条件下で培養した。
COV434細胞を12-well plateに5×105cells/wellで播種し4日間培養した。次に培養液を除去し、3,4−DHBAを加えた培養液0.5mLを加えて18時間培養を行い、培養液を回収した。培養液を10,000rpmで15分間遠心後、上清を回収し、培養液中に含まれるエストラジオールの濃度測定を日本医学臨床検査研究所(wakayama, Jpn)に依頼した。Well間の細胞数のばらつきを補正するために、培養液回収後のwellに新しい培養液0.5mLを加え、さらにMTSを125μL添加して1時間培養後、490nmにおける吸光度を測定した。ここで得られた吸光度から細胞の生存率を計算し、その値でエストラジオール濃度を補正した。結果はコントロールに対する相対値で示した。その結果を図3に示した。
(分析条件)
カラム:Shim-pack VP-ODS 4.6×150mm(島津製作所製)
検出波長(UV):320nm
注入量:10μL
移動相:(A)0.1%ギ酸含有水、(B)0.1%ギ酸含有メタノール
A:B= 0− 3分 90:10
3−15分 90:10→60:40
15−20分 20:80
20−30分 90:10
Claims (6)
- 梅の実を塩漬けして得られる抽出物と、デヒドロエピアンドロステロンを含むヒトの不妊を治療するための組成物。
- 梅の実を塩漬けして得られる抽出物を脱塩して得られる組成物と、デヒドロエピアンドロステロンを含むヒトの不妊を治療するための組成物。
- 梅の実を塩付けして得られる抽出物又は梅の実を塩漬けして得られる抽出物を脱塩して得られた組成物の使用であって、
ヒトの不妊治療用の薬剤を含むヒトの不妊治療のための組成物を製造するための使用。 - 前記不妊治療のための組成物は、少なくともデヒドロエピアンドロステロンを含む組成物である請求項3に記載の使用。
- ヒトの不妊治療用の薬剤と共に用いられるヒトの不妊治療のための内服用組成物であって、梅の実を塩漬けして得られる抽出物及び/又は当該抽出物をさらに脱塩して得られる組成物を含む内服用組成物。
- 前記不妊治療用の薬剤は、少なくともデヒドロエピアンドロステロンを含む薬剤である請求項5に記載の内服用組成物。
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