JP6252481B2 - 粘膜適用軟膏 - Google Patents
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Description
本発明は、口腔、鼻腔、直腸、膣等の粘膜に適用する軟膏に関する。
従来から、粘膜適用型の付着製剤として、各種剤型が試みられている。例えば、口腔粘膜に付着させ、全身作用薬の持続投与を目的する錠剤が試みられている（特許文献１）。しかし、錠剤は異物感があり使用感が良くないという欠点がある。一方、変形自在な製剤としてゲル剤、軟膏があり、今までにいくつか報告がなされているが（特許文献２〜４）、これらは製剤中に多量の水分を含むため、強力な付着性を期待できるものではない。
水分を含まない軟膏についても報告されているが（特許文献５）、このような軟膏に配合される油性基剤は特有の粘性を有するため、粘膜に付きやすい性質がある。よって、これに付着性高分子を配合すれば、粘膜への付きやすさはさらに増す。しかし、目的部位以外の粘膜面にも付着しやすいという点で利便性（使用感）が損なわれていた。例えば口腔粘膜に軟膏を塗布して口を閉じると、患部以外の歯面などにも製剤が付着して、使用性が悪いばかりでなく、塗布量の損失により効果を期待できない場合があり、また、有効成分を含有している場合は、薬効を十分に発揮できない場合があった。
水分を含まない軟膏についても報告されているが（特許文献５）、このような軟膏に配合される油性基剤は特有の粘性を有するため、粘膜に付きやすい性質がある。よって、これに付着性高分子を配合すれば、粘膜への付きやすさはさらに増す。しかし、目的部位以外の粘膜面にも付着しやすいという点で利便性（使用感）が損なわれていた。例えば口腔粘膜に軟膏を塗布して口を閉じると、患部以外の歯面などにも製剤が付着して、使用性が悪いばかりでなく、塗布量の損失により効果を期待できない場合があり、また、有効成分を含有している場合は、薬効を十分に発揮できない場合があった。
本発明は、適用する粘膜への付着性に優れ、かつ、適用箇所以外の粘膜には付着しにくい、利便性（使用感）の高い粘膜適用軟膏を提供することを課題とする。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、粘膜付着性高分子（カルボキシメチルセルロースの塩またはポリアクリル酸ナトリウムを含まない）、糖アルコール及び油性基剤を含有する軟膏は、軟膏表面が水分で濡れるとき表面が滑らかになる性質を見出した。
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、
（１）粘膜付着性高分子（カルボキシメチルセルロースの塩またはポリアクリル酸ナトリウムを含まない）、糖アルコール及び油性基剤を含有することを特徴とする粘膜適用軟膏、
（２）糖アルコールがキシリトール、ソルビトール、マンニトール及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも１種である、（１）に記載の粘膜適用軟膏、
（３）粘膜付着性高分子がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である、（１）に記載の粘膜適用軟膏、
（４）油性基剤がゲル化炭化水素及び／またはワセリンである（１）に記載の粘膜適用軟膏、
である。
（１）粘膜付着性高分子（カルボキシメチルセルロースの塩またはポリアクリル酸ナトリウムを含まない）、糖アルコール及び油性基剤を含有することを特徴とする粘膜適用軟膏、
（２）糖アルコールがキシリトール、ソルビトール、マンニトール及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも１種である、（１）に記載の粘膜適用軟膏、
（３）粘膜付着性高分子がヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である、（１）に記載の粘膜適用軟膏、
（４）油性基剤がゲル化炭化水素及び／またはワセリンである（１）に記載の粘膜適用軟膏、
である。
本発明の粘膜適用軟膏は、粘膜に適用して十分な付着性を備えている。そして、軟膏表面が水分で濡れるとき、例えば口腔内に適用する場合は唾液により軟膏の表面が滑らかになるので、適用箇所以外への付着が抑制される。したがって、利便性（使用感）の良い粘膜適用軟膏を提供することが可能となった。
本発明の粘膜適用軟膏は、粘膜付着性高分子（カルボキシメチルセルロースの塩またはポリアクリル酸ナトリウムを含まない）、糖アルコール及び油性基剤を含有する。
本発明の粘膜付着性高分子は、粘膜の水分で付着性を発揮するような高分子原料から選択することができるが、ヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが好ましく、この中でも特にヒプロメロースとカルボキシビニルポリマーが好ましい。本発明の粘膜付着性高分子には、カルボキシメチルセルロースの塩とポリアクリル酸ナトリウムは含まれない。カルボキシメチルセルロースの塩とは、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びカルボキシメチルセルロースカルシウムである。本発明の粘膜付着性高分子は、単独でも２種類以上を組み合わせて用いてもよい。本発明の粘膜適用軟膏における粘膜付着性高分子の含量は、１質量％〜３０質量％が好ましい。
本発明の糖アルコールとは、糖分子のカルボニル基が還元されて水酸基になることにより得られる鎖式多価アルコールを指す。本発明の糖アルコールは常温で固体の糖アルコールが好ましく、特にキシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトールが好ましく、とりわけキシリトールが好ましい。これら糖アルコールは単独でも２種類以上を組み合わせても用いることができる。本発明の粘膜適用軟膏における糖アルコールの含量は特に限定されないが、軟膏表面が滑らかになるという効果の点から、５〜５０質量％が好ましく、更に好ましく５〜３０質量％である。
本発明の油性基剤は、通常の油性軟膏に用いる原料から選択することができるが、白色ワセリン、黄色ワセリン等のワセリン類、ゲル化炭化水素（流動パラフィンを５乃至１０％に相当する量のポリエチレンでゲル状としたもの）が好ましい。本発明の粘膜適用軟膏における油性基剤の含量は３５〜９０質量％が好ましい。
本発明の粘膜適用軟膏は、実質的に水を含まない。本発明でいう実質的に水を含まないとは、本発明の効果に影響を及ぼさない程度の少量の水（例えば原料中に含まれる微量の水分）を含むことは許容範囲にあるという意味である。具体的には、軟膏中、水分量は５質量％以下、好ましくは３質量％以下である。本発明の粘膜適用軟膏中に水を含むと、粘膜適用時に軟膏表面が滑らかになる効果が期待できなくなるからである。
本発明の粘膜適用軟膏は、例えば口腔内、鼻腔、直腸、膣等に適用することができる。また、治療目的の軟膏としたいならば、適切な有効成分を配合することができる。また、本発明の効果を損なわない範囲で甘味剤、香料等を適宜配合することができる。
本発明の粘膜適用軟膏の製造方法は、特に限定されるものではない。通常、それぞれの成分を適切な製造機で均一なペースト状の軟膏となるように混合して製造することができる。
以下に、実施例、比較例および試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
（実施例１）
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例２）
ゲル化炭化水素６０質量％、キシリトール３０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例３）
ゲル化炭化水素６５質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース２５質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例４）
ゲル化炭化水素７９．９質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、トリアムシノロンアセトニド０．１質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例５）
ゲル化炭化水素７９．９８質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例６）
ゲル化炭化水素７９．５８質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２質量％、グリチルレチン酸０．３質量％、塩化セチルピリジニウム０．１質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例７）
ゲル化炭化水素３９．３質量％、白色ワセリン４０質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、紫根エキス０．２質量％、グリチルレチン酸０．３質量％、クロルヘキシジン塩酸塩０．２質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例８）
ゲル化炭化水素７９．４質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、塩化セチルピリジニウム０．１質量％、アラントイン０．５質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例９）
ゲル化炭化水素７９．９質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、デキサメタゾン０．１質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１０）
白色ワセリン７８．８５質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、グリチルリチン酸ジカリウム０．４質量％、塩化セチルピリジニウム０．０５質量％、ヒノキチオール０．１質量％、アラントイン０．３質量％、パンテノール０．３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１１）
ゲル化炭化水素８０質量％、ソルビトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１２）
ゲル化炭化水素８０質量％、エリスリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１３）
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒドロキシエチルメチルセルロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１４）
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１５）
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒドロキシエチルセルロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１６）
ゲル化炭化水素６７質量％、キシリトール３０質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１７）
ゲル化炭化水素５７質量％、キシリトール４０質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１８）
ゲル化炭化水素６０質量％、ソルビトール３０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（比較例１）
ゲル化炭化水素９０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（比較例２）
ゲル化炭化水素９７質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例２）
ゲル化炭化水素６０質量％、キシリトール３０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例３）
ゲル化炭化水素６５質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース２５質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例４）
ゲル化炭化水素７９．９質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、トリアムシノロンアセトニド０．１質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例５）
ゲル化炭化水素７９．９８質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例６）
ゲル化炭化水素７９．５８質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２質量％、グリチルレチン酸０．３質量％、塩化セチルピリジニウム０．１質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例７）
ゲル化炭化水素３９．３質量％、白色ワセリン４０質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、紫根エキス０．２質量％、グリチルレチン酸０．３質量％、クロルヘキシジン塩酸塩０．２質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例８）
ゲル化炭化水素７９．４質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、塩化セチルピリジニウム０．１質量％、アラントイン０．５質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例９）
ゲル化炭化水素７９．９質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、デキサメタゾン０．１質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１０）
白色ワセリン７８．８５質量％、キシリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％、グリチルリチン酸ジカリウム０．４質量％、塩化セチルピリジニウム０．０５質量％、ヒノキチオール０．１質量％、アラントイン０．３質量％、パンテノール０．３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１１）
ゲル化炭化水素８０質量％、ソルビトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１２）
ゲル化炭化水素８０質量％、エリスリトール１０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１３）
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒドロキシエチルメチルセルロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１４）
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒドロキシプロピルセルロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１５）
ゲル化炭化水素８０質量％、キシリトール１０質量％、ヒドロキシエチルセルロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１６）
ゲル化炭化水素６７質量％、キシリトール３０質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１７）
ゲル化炭化水素５７質量％、キシリトール４０質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（実施例１８）
ゲル化炭化水素６０質量％、ソルビトール３０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（比較例１）
ゲル化炭化水素９０質量％、ヒプロメロース１０質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（比較例２）
ゲル化炭化水素９７質量％、カルボキシビニルポリマー３質量％を均一になるように混和練合して軟膏を製造した。
（試験例）
厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム（縦２５ｃｍ、横７ｃｍ、商品名：ルミラーフィルム、サンプラテック株式会社）に、実施例１〜３及び実施例１１、１６〜１８並びに比較例１〜２の軟膏をそれぞれドクターナイフ（テスター産業株式会社）で縦２０ｃｍ、横５ｃｍ、厚さ１．０ｍｍに均一に伸ばして２０度に傾斜をつけた板（縦３５ｃｍ、横１４．５ｃｍ）に固定し、スチールボール（テスター産業株式会社 Ｎｏ．１ 直径３．２ｍｍ 重量０．１３ｇ）を軟膏の端から約１０ｃｍ上方から転がし、軟膏の端からボールが止まるまでの転がった距離を測定した（試験１）。次に、軟膏表面を精製水で均一に濡らしてから１５秒後に試験１と同じスチールボールを転がして、ボールが転がった距離を測定した（試験２）。その結果を表１及び表２に示す。
厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム（縦２５ｃｍ、横７ｃｍ、商品名：ルミラーフィルム、サンプラテック株式会社）に、実施例１〜３及び実施例１１、１６〜１８並びに比較例１〜２の軟膏をそれぞれドクターナイフ（テスター産業株式会社）で縦２０ｃｍ、横５ｃｍ、厚さ１．０ｍｍに均一に伸ばして２０度に傾斜をつけた板（縦３５ｃｍ、横１４．５ｃｍ）に固定し、スチールボール（テスター産業株式会社 Ｎｏ．１ 直径３．２ｍｍ 重量０．１３ｇ）を軟膏の端から約１０ｃｍ上方から転がし、軟膏の端からボールが止まるまでの転がった距離を測定した（試験１）。次に、軟膏表面を精製水で均一に濡らしてから１５秒後に試験１と同じスチールボールを転がして、ボールが転がった距離を測定した（試験２）。その結果を表１及び表２に示す。
油性基剤を配合した軟膏表面は粘着性があり、通常はボールが転がりにくい性質であるが、キシリトールを配合した軟膏は、水に濡らすとボールが転がるようになった。これは軟膏表面が水分により滑らかになり、ボールが付着しにくくなったからである。キシリトールの配合量を増やすとボールが転がる距離が長くなったので、水に濡れた軟膏表面の滑らかさがさらに増したことがわかった。
本発明の粘膜適用軟膏は、口腔粘膜や直腸等の粘膜に適用するのに適した軟膏状の医薬品、医薬部外品、化粧品、雑貨等を提供することが可能となった。
Claims (4)
- ヒプロメロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種の粘膜付着性高分子、糖アルコール及び油性基剤を含有し、油性基剤の含量が３５〜９０質量％であることを特徴とする粘膜適用軟膏。
- 水分量が５質量％以下である、請求項１に記載の粘膜適用軟膏。
- 糖アルコールがキシリトール、ソルビトール、マンニトール及びエリスリトールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の粘膜適用軟膏。
- 油性基剤がゲル化炭化水素及び／またはワセリンである請求項１に記載の粘膜適用軟膏。
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