JP6251249B2 - Ｂａｃｅ１阻害薬としての５−アミノ［１，４］チアジン類 - Google Patents

Ｂａｃｅ１阻害薬としての５−アミノ［１，４］チアジン類 Download PDF

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Description

背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）が産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片が産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することはない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。
さらに、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
国際公開公報第２０１２１３９４２５号は、ＢＡＣＥ１阻害薬としてのイミノチアジン化合物ならびにモノ−及びジオキド類を記載している。国際公開公報第２０１１０２０８０６号は、ＢＡＣＥ１阻害薬としての３−アミノ−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン類を記載している。国際公開公報第２０１１０６９９３４号は、ＢＡＣＥ１阻害薬としての２−アミノ−５，５−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェニル］−アミドを記載している。国際公開公報第２０１１０２９８０３号は、代謝疾患、例えば、好ましくは糖尿病、特に２型糖尿病の治療又は予防のためのアミノジヒドロチアジン誘導体の使用を記載している。本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害薬である。
本発明は、式Ｉの新規な化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。式Ｉの新規化合物は、改善された薬理学的特性を有する。
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害特性を有する５−アミノ−［１，４］チアジン類、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006251249
［式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載されるとおりである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の製造法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはＢＡＣＥ１の阻害に関連する疾患及び障害（例えばアルツハイマー病）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素ラジカルを表し、ここでアルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を包含する。具体的な「Ｃ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的には、メチルである。
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個以上のハロゲン、具体的には１〜５個のハロゲン、より具体的には１〜３個のハロゲンによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルキルを指す。具体的なハロゲンは、フルオロである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、具体的な「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、ジフルオロメチルである。
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個以上のシアノ、具体的には１個のシアノによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルキルを指す。例は、シアノメチル、シアノエチル等である。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１個以上のＣ１−６−アルコキシ、具体的には１個のＣ１−６−アルコキシによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルキルを指す。具体的な「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、メトキシ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、メトキシメチル、メトキシエチル等である。
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）のことをいう。
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を意味する。具体的な「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含み、かつＮ、Ｏ及びＳ、特に１Ｎ又は２Ｎから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単一の４〜８員環又は複数の縮合環を有する芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１個の複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル等が挙げられる。具体的な「ヘテロアリール」は、ピリジニル及びピラジニルである。具体的な「ヘテロアリール」は、ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルである。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカル（ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。具体的な「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、メトキシである。
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個以上のハロゲン、特にフルオロによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルコキシを指す。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、ジフルオロメトキシである。
用語「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１個以上のＣ２−６−アルキニル、特に１個のＣ２−６−アルキニルによって置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルコキシを指す。
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル及びｎ−ブチニルが挙げられる。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子からなる一価の芳香族炭素環式の単又は二環式環構造を示す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが含まれる。具体的な「アリール」は、フェニルである。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩のことをいう。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。具体的な酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。具体的な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質のことをいう。
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む製品、更には特定量で特定の成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。特に１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品を、更には任意の２種以上の成分の、組合せ、複合体形成若しくは凝集により、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
用語「阻害薬」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合、結合を減少又は妨害するか、あるいは、特定のタンパク質の機能の阻害を減少又は妨害する化合物を示す。
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、ある受容体に対する特定の阻害薬の絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害薬が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。
「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためかかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される重要度又は疾患、対象の年齢及び関連する健康状態、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動する。
用語「本明細書に定義される」及び「本明細書に記載される」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するならば、特定の定義、より特定の定義及び最も特定の定義がその言及によって包含される。
用語「処理すること」、「接触すること」、及び「反応させること」は、化学反応に言及するとき、所定及び／又は所望の生成物を生成するのに適当な条件下で２種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。所定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせから直接的に生じないこと、すなわち、所定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く混合物において生成される１つ又は複数の中間体が存在することは、解されるべきである。
用語「保護基」は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」（本明細書において、Ｐ１でもある）は、アミノ基を保護することを意図する基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基の更なる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 2007, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護アミノ基」は、アミノ保護基によって置換されているアミノ基を指す。具体的なアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基及びジメトキシトリチルである。
用語「脱離基」は、有機合成化学において従来それに用いられる意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられうる原子又は基を示す。脱離基の例としては、ハロゲン、特にブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシが挙げられる。
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) に定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さずかつ無毒の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
化学構造内にキラル炭素が存在する場合は、そのキラル炭素を有する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体及びそれらの混合物として、その構造に包含されることが意図される。
本発明はまた、医薬組成物、使用方法及び上記化合物の調製方法を提供する。
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ：
Figure 0006251249
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）水素
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）水素
からなる群より選択されるか、
又はＲ４及びＲ５は、一緒になって、１個以上のハロゲンによって場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
ｘは、０又は２である］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ：
Figure 0006251249
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）水素
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）水素
からなる群より選択されるか、
又はＲ４及びＲ５は、一緒になって、１個以上のハロゲンによって場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
ｘは、０又は２である］
で表される化合物である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ：
Figure 0006251249
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）シアノ、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから選択される１個の置換基によって置換されているピリジニル、及び
ii）Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから選択される１個の置換基によって置換されているピラジニル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ４は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉ）水素
からなる群より選択され、
Ｒ５は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）水素
からなる群より選択されるか、
又はＲ４及びＲ５は、一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成し、
ｘは、２である］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ２が、ハロゲンである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ２が、Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ３が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４が、水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ５が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ５が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ５が、水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ５が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、Ｃ３−７−シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、１個以上のハロゲンによって置換されているＣ３−７−シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、１個のハロゲンによって置換されているＣ３−７−シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成する、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、シクロブチル環を形成する、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、シクロペンチル環を形成する、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される１個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される１個の置換基によって各々置換されているピリジニル又はピラジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ１が、シアノ−ピリジニル、クロロ−ピリジニル、ジフルオロメトキシ−ピリジニル、メトキシ−ピラジニル又はジフルオロメチル−ピラジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル又は５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、ｘが、２である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、ｘが、０である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、以下からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する：
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド。
本発明の１つのある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本明細書に定義される式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合物を反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む方法。
Figure 0006251249
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されるとおりである］
本発明の１つのある実施態様は、上記に定義される方法によって調製される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害薬として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、或いはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる助剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、或いはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、或いはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、特にβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、或いはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の１つのある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、更にはこれらの溶媒和物を包含する。
当業者であれば、式Ｉの化合物が、下記の互変異性体形態で存在することができることを理解されよう。
Figure 0006251249
全ての互変異性体形態が本発明に包含される。
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に包含されることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成法及びそれらのクロマトグラフィー分離法は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。式Ｉの化合物の立体異性体は、式Ｉａの化合物又は式Ｉｂの化合物、特に、式Ｉａの化合物である（残基は、いずれかの実施態様に記載の意味を有する）。
Figure 0006251249
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、特に＞９５重量％の目的異性体を、又は更に特には＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成法により、又はエナンチオマーの分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、あるいは適切な中間体について実施できる。
式Ｉの化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。特に断りない限り、前に定義された任意の残基及び変数は、前に定義された意味を持ち続ける。
式Ｉの化合物は、例えば、スキーム１〜５に例示されるような幾つかの合成経路により調製することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続型又は収束型反応経路で実施され得る。本発明の化合物の合成法は、以下のスキーム１〜４に示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。下記の方法の説明において使用される置換基及び指数は、そうでないと示さない限り、本明細書で先に示された意味を有する。
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、後述のスキームに表示されるものに限定されるのではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは下記に示される方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
スキーム１〜５に記載の式Ｉの化合物は、当業者に公知の方法、例えば、特に限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液液抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶化及び分取ＨＰＬＣによって単離及び精製することができる。
より詳細に述べると、本発明による式Ｉの化合物は、以下に示す方法及び手順によって調製することができる。式Ｉの化合物の調製のための幾つかの典型的な手順をスキーム１〜５に例示する。
Figure 0006251249
スキーム１：アミノチアジン中間体Ａ１５の合成
市販されていない一般式Ａ３のケトンは、スキーム１に示すような経路によって、又は当業者に公知の他の経路によって合成することができる。式Ａ２のワインレブアミドは、式Ａ１の酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの標準的な縮合反応によって、あるいは、塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの薬剤を使用し、トリエチルアミン／ジクロロメタンなどの標準的な条件を使用して、式Ａ１の酸の塩化アシルの中間体形成によって得ることができる。式Ａ２のアミドは、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの不活性非プロトン性溶媒中、有機金属、例えば臭化メチルマグネシウム（この場合、Ｒ３＝Ｍｅ）と反応させることで、所望の式Ａ３のケトンを生成することができる。
スキーム１に従って、一般式Ａ３（式中、Ｙは、ハロゲン、例えば臭化物のような脱離基の意味を有する）のケトンを、極性溶媒、例えばエタノールなどのアルコール、水又はテトラヒドロフラン及びそれらの混合物中、炭酸アンモニウムと一緒に、シアン化カリウムのようなシアン化物と反応させることで、式Ａ４のヒダントインを形成することができる。次いで、ヒダントインを、周囲温度〜還流の範囲の温度で、水酸化ナトリウムなどの塩基又は硫酸などの強酸と共に水で処理することで、式Ａ５のアミノ酸を形成することができる。式Ａ７のアミノアルコールは、式Ａ５の酸を低級アルコール、例えばメタノール又はエタノールでエステル化し、続いて、得られた式Ａ６のアミノエステルを水素化アルミニウムリチウム又は他の適切な試薬で還元することによって得られる（両方の工程は、当業者に公知の条件下で実施される）。
式Ａ７のアミノアルコールは、還元剤、特にシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、塩素系溶媒、特に１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタン中、弱有機酸、特に酢酸の存在下、０℃〜６０℃、特に２３℃で、アルデヒド、特にｐ−メトキシベンズアルデヒド（Ｒ＝Ｈ）又は２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（Ｒ＝ＯＭｅ）を用いて還元的アミノ化することで、式Ａ８のＮ−ベンジル化アミノアルコールにすることができる。
式Ａ８のＮ−ベンジル化アミノアルコールは、アミン塩基、特にピリジンの存在下、塩素系溶媒、特にジクロロメタン中、−７８℃のような低温で開始し０℃又は周囲温度まで温めて、塩化チオニルと反応させることで、式Ａ９の環状スルファミダイト（sulfamidite）にすることができる。
式Ａ９の環状スルファミダイトは、ルテニウム塩、例えば塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の存在下、水、アセトニトリルと酢酸エチル又はテトラクロロメタンからなる溶媒混合物中、０℃〜５０℃、特に２３℃の温度で、過ヨウ素酸アルカリ、例えば過ヨウ素酸ナトリウム又はカリウムによって酸化することで、式Ａ１０の環状スルファミダート（sulfamidate）にすることができる。
式Ａ１０の環状スルファミダートは、硫黄求核剤、例えばメルカプトアセトニトリルで位置選択的に開環し、その後、酸性条件下で加水分解することで、式Ａ１１のＮ−ベンジル化アミノニトリルにすることができる。開環は、アミン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）の存在下、極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２３℃〜８０℃、特に６０℃の温度で進行する。真空下で蒸発によって開環工程から全ての揮発性物質を除去した後、粗反応混合物を、鉱酸、特に２０％硫酸水溶液とジエチルエーテル又はジクロロメタンなどの溶媒の混合物中、０℃〜５０℃、特に２３℃の温度で酸性加水分解に供する。
式Ａ１１のＮ−ベンジル化アミノニトリルは、３工程プロトコルで脱保護して式Ａ１４のアミノニトリルにする：第一に、式Ａ１１のＮ−ベンジル化アミノニトリルを、アミン塩基、特にトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタンなどの塩素系溶媒中、０℃〜４０℃、特に２３℃の温度で、有機無水物、特にトリフルオロ酢酸無水物と反応させると、式Ａ１２のＮ−ベンジル化Ｎ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルを与える。第二に、式Ａ１２のＮ−ベンジル化Ｎ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルを、トリフルオロ酢酸中、０℃〜５０℃、特に２３℃の温度で、強有機酸、特にトリフルオロメタンスルホン酸を用いるニート反応によって脱ベンジル化して、式Ａ１３のＮ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルにする。第三に、式Ａ１３のＮ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルを、アルコール性溶媒、特にメタノール又はエタノール中、０℃〜６０℃、特に２３℃の温度で、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって脱アシル化して、式Ａ１４のアミノニトリルにする。
式Ａ１４のアミノニトリルは、ルイス酸、例えばトリメチルアルミニウムを使用して、不活性溶媒、特にトルエン中、２３℃〜１００℃、特に６０℃の温度で環化することで、式Ａ１５のアミノチアジンにすることができる。
Figure 0006251249
スキーム２：式Ｉ’の化合物の合成
式Ａ１０の環状スルファミダートは、硫黄求核剤、例えばメルカプト酢酸エステルで位置選択的に開環し、その後、酸性条件下で加水分解することで、式Ａ１６のＮ−ベンジル化アミノエステルにすることができる。開環は、アミン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）の存在下、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２３℃〜８０℃、特に６０℃の温度で進行する。真空下で蒸発によって開環工程から全ての揮発性物質を除去した後、粗反応混合物を、鉱酸、特に２０％硫酸水溶液とジエチルエーテル又はジクロロメタンなどの溶媒の混合物中、０℃〜５０℃、特に２３℃の温度で酸性加水分解に供する。
式Ａ１６のＮ−ベンジル化アミノエステルは、水性アルコール性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、２３〜１００℃の温度で、アルカリ水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウム又はカリウムで処理することによって鹸化して、式Ａ１７のＮ−ベンジル化アミノ酸にすることができる。
式Ａ１７のＮ−ベンジル化アミノ酸は、塩基、特にアルキルアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ）、あるいは、第三級アミン、例えばＮ−メチルモルホリン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在下、Ｎ−プロピルホスホン酸（２，４，６−トリオキソ−２，４，６−トリ−ｎ−プロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン；ＣＡＳ−Ｎｏ．６８９５７−９４−８）の環状三量体で処理することによって環化して、式Ａ１８のＮ−ベンジル化ラクタムにすることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又は酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）などの適切な溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で行われる。
チオエーテルＡ１８は、溶媒としてジクロロメタン中、室温で、酸化試薬、特にメタクロロ過安息香酸で処理することによって酸化して、スルホンＡ１９にすることができる。あるいは、酸化は、メタノールなどの溶媒中、周囲温度で、ペルオキシ一硫酸カリウム（Oxone）を使用して行うことができる。
式Ａ１９のＮ−ベンジル化ラクタムは、トリフルオロ酢酸中、０℃〜５０℃、特に２３℃の温度で、強有機酸、特にトリフルオロメタンスルホン酸を用いるニート反応によって脱ベンジル化して、式Ａ２０のβ−スルホニルラクタムにすることができる。
式Ａ２０のβ−スルホニルラクタムは、エーテル溶媒、例えばＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン、特に１，４−ジオキサン中、２３〜１００℃、特に５０〜８０℃の温度で、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）又は五硫化リンと反応させることによって、チオラクタムＡ２１に変換することができる。
式Ａ２２のβ−スルホニルアミジンは、式Ａ２１のチオラクタムから、温和な酸化剤、例えばtert−ブチルヒドロペルオキシドの存在下又は非存在下で、酸化剤の存在下では０〜６０℃、特に２３℃の温度で、又は酸化剤の非存在下では５０〜６０℃の温度で、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール又は水、特にメタノール中のアンモニアの溶液と反応させることによって調製することができる。
式Ａ２２のβ−スルホニルアミジンがＹ＝Ｂｒを含有する場合、Ｙ＝Ｈへの還元は、プロトン性溶媒、例えばアルコール、特にエタノール又はメタノール中、特に水酸化アンモニウムの存在下、特に周囲温度で、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用して水素化することによって達成することができる。
ニトロ−β−スルホニルアミジンＡ２３を与える式Ａ２２（式中、Ｙ＝Ｈ）のβ−スルホニルアミジンのニトロ化は、０℃〜２３℃の温度で、溶媒を使用することなく、原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。
アニリンＡ２４を与えるニトロ−β−スルホニルアミジンＡ２３中のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒、例えばアルコール、特にエタノール又はメタノール中、周囲温度で、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用して水素化することによって達成することができる。
アミドＩｂを与えるアニリンＡ２４とカルボン酸の選択的アミドカップリングは、溶媒、例えばアルコール、特にメタノール中、周囲温度で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて実施することができる。
Figure 0006251249
スキーム３：式Ｉ’の化合物の代替合成
式Ａ２５の臭化アリールを生成する式Ａ１５の化合物中のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、塩素系溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチルクロリド、例えばトリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、特にＤＭＴｒ−Ｃｌを用いて実施することができる。
式Ａ２５の臭化アリールは、適切な遷移金属触媒、例えばビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２））、及び適切な配位子、例えばｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ Ｘ−ＰＨＯＳ）の存在下、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエン又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下、８０〜１１０℃の温度で、アンモニア等価体、例えばベンゾフェノンイミンと反応させることで、式Ａ２６の化合物を生成することができる。
式Ａ２６の化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、ワンポット手順によって達成することができ、最初に、この化合物を、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素系溶媒中、無水条件下、０℃〜周囲温度の温度で、強有機酸、例えばトリフルオロ酢酸と反応させてＰ１−基を開裂する。次いで、ベンゾフェノンイミンを開裂させる水又は塩酸水溶液の付加と周囲温度での反応によって、式Ａ２７のジアミンが生成する。
アミドＩ’’を与えるアニリンＡ２７とカルボン酸の選択的アミドカップリングは、溶媒、例えばアルコール、特にメタノール中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて実施することができる。
チオエーテルＩ’’は、溶媒としてジクロロメタン中、室温で、酸化試薬、特にメタクロロ過安息香酸で処理することによって酸化して、スルホンＩ’にすることができる。
Figure 0006251249
スキーム４：式Ａ７のアミノアルコール中間体の代替合成
代替的に、式Ａ７のアミノアルコール中間体は、以下のように得ることができる：スキーム４に従って、テトラヒドロフラン又はトルエンなどの溶媒中、−７８℃〜０℃の温度で、強塩基、例えばブチルリチウムによってメチルトリフェニル−ホスホニウムイリドを形成し、続いて、式Ａ３のケトンを付加させると式Ａ２８の所望のアルケンが生成する。次いで、アルケンを、ジエチルエーテルなどの溶媒、又は酢酸エチルとアセトニトリルの混合物中、シアン酸銀とヨウ素の混合物と反応させることができる。次いで、得られた式Ａ２９のヨードイソシアネートを、tert−ブタノールのようなアルコール及びトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基と共に加熱することで、式Ａ３０のオキサゾリジノンを生成することができる。得られた式Ａ３０のオキサゾリジノンを水酸化リチウムのような水性塩基で加水分解すると、式Ａ７のアミノアルコールが生成する。
Figure 0006251249
スキーム５：式Ａ７のアミノアルコール中間体のエナンチオ選択的合成
式Ａ７のアミノアルコール中間体は、以下のようにエナンチオ選択的に調製することができる：式Ａ３の芳香族ケトンを、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12 と同様にして、ルイス酸、例えばチタン（ＩＶ）アルコキシド、より具体的にはチタン（ＩＶ）エトキシドの存在下、溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル又はより具体的にはテトラヒドロフラン中、２３℃〜７０℃の温度で、アリールケトン基とスルフィンアミド、例えばアルキルスルフィンアミド、この場合最も具体的には（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドの縮合によって、一般式Ａ３１のスルフィニルイミンに変換することができる。
式Ａ３１のスルフィニルイミンの式Ａ３２のニトリルへの変換は、Tang & Ellman 又は A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005, (4), 575-578 に記載されているように、キラル配向基によって立体選択的に進行する。式Ａ３１のスルフィニルイミンは、例えば、A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005, (4), 575-578 に記載のように、溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル又はより具体的にはテトラヒドロフラン中、−７８℃の温度から開始して最終的に−１０℃まで昇温させて、混合アルキルアルコキシドアルミニウムシアン化物試薬、例えばエチルアルミニウムシアノイソプロポキシド［ＥｔＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）ＣＮ］で処理することで、式Ａ３２のニトリルを生成することができる。
キラルアミノニトリルを最初に与える式Ａ３２のニトリル中のキラル配向基の加水分解は、溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はより具体的には１，４−ジオキサン中、鉱酸、例えば硫酸又は特に塩酸を用いて達成することができ、続く、溶媒、例えば脂肪族アルコール、例えばエタノール又はより具体的にはメタノール中、２３℃〜８０℃の温度で、鉱酸、例えば無水塩酸又は特に硫酸を用いた別の酸性反応によって式Ａ６のキラルアミノエステルが得られる。
また、式Ａ６のキラルアミノエステルは、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル又はより具体的にはＴＨＦ中、０℃〜５０℃、特に２３℃の温度で、還元剤、例えば水素化ホウ素リチウム又はより具体的には水素化アルミニウムリチウムと反応させることによって還元して、式Ａ７のキラルアミノアルコールにすることができる。
対応する薬学的に許容しうる酸との塩は、当業者には既知の標準法により、例えば、式Ｉの化合物を例えば、ジオキサ又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより、入手することができる。この生成物は、通常濾過により、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。薬学的に許容しうる塩基との塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、そのような塩基でのそのような化合物の処理により実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など］の適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加によるものであり、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。具体的な塩類は、塩酸塩、ギ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。特には、塩酸塩である。
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物、更には全ての中間体生成物は、類似法により、又は本明細書に説明される方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、若しくはそれと同様に調製することができる。
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を与えることができる。
薬理試験
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により調べた。
細胞Ａβ−低下アッセイ：
Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ＡＰＰ細胞を、細胞用培地（Iscove、＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、１／３容量の培地中で３×濃度で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は、１％v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ１−４０（高特異的）キット（Cat# AL275C）を使用するＡβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。
Perkin-Elmer White Optiplate-384（Cat# 6007290）中、培養上清２ulを、２μlの１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg/mL/５nM）と混合した。室温で１時間インキュベーション後、１６μlの１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ調製物（２５μg/mL）を加え、暗所で３０分間インキュベートした。次に、EnVision-Alpha Readerを使用して６１５nmでの発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を含まず１％ ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ５０値は、Excel XLfitソフトウェアを使用して計算した。
Figure 0006251249
Figure 0006251249
医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチン・カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチン・カプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明により提供され、１個以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩と変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
Figure 0006251249
製造手順
１． 成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４． 成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
Figure 0006251249
製造手順
１． 成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 成分４及び５を加え、３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
Figure 0006251249
Figure 0006251249
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
Figure 0006251249
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
Figure 0006251249
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
Figure 0006251249
製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
概要：
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker AC-300分光計にて、２５℃で、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）又は所与の重溶媒の残存１Ｈを内部標準として用いて記録した。
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300での陽イオン又は陰イオンスプレー（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はApplied Biosystem（API150）社の単一四重極質量分光計でのエレクトロスプレーによるか、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）で測定した。
中間体Ａ４の合成
Ａ４ａ： （ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 0006251249
オートクレーブ中、エタノール（６５ml）中の３−ブロモ−アセトフェノン（１０．０ｇ、５０mmol）、シアン化カリウム（４．９６ｇ、７５mmol）及び炭酸アンモニウム（３３．４５ｇ、３４８mmol）の混合物を１２０℃で１６時間加熱した。後処理として、反応混合物を室温まで冷まし、次に、水（２５０ml）及び酢酸エチル（５００ml）で処理した。水層を分離し、酢酸エチル（２５０ml）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×２５０ml）で２回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１３．２ｇ（理論値の９８．６％）を白色の固体として得た。生成物の純度からさらに精製することなく次の工程に使用することができた。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２［２６９．０９９］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２６７．２６９。
Ａ４ｂ： （ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 0006251249
オートクレーブ中、市販の１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノンとシアン化カリウム及び炭酸アンモニウムを、エタノール中、１２０℃で１６時間かけて反応させると、標記化合物が明黄色の固体として生成した。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２［２８７．０８７］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２８５．２８７。
Ａ４ｃ： （ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 0006251249
エタノール（２５０ml）及び水（２００ml）中の新しく蒸留した１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２７．６ｇ、２４．６ml、２００mmol、Ｅｑ：１．００）、シアン化カリウム（１５．６ｇ、２４０mmol、Ｅｑ：１．２０）、炭酸アンモニウム（９６．１ｇ、１．００mol、Ｅｑ：５．００）及び水酸化アンモニウム（２５％）（１３０ｇ、１４５ml、９３１mmol、Ｅｑ：４．６５）の混合物を６０℃で５．５時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、次に０℃まで冷却し、残渣をｐＨ１まで慎重に酸性化し、沈殿物を濾別し、希ＨＣｌで洗浄し、５０℃にて、最初にロータリーエバポレーターで、次に高真空下で乾燥させて、５−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４０．４ｇ、１９４mmol、収率９７．０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２０７．５［Ｍ−Ｈ］−。
中間体Ａ６の合成
Ａ６ａ： （ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006251249
６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９５．２３ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２．８１ｇ、４８mmol）の分散液を４８時間加熱還流した。後処理として、反応混合物を氷で冷却し、ｐＨ１に達するまで塩酸（３６．５％）で処理した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩をメタノール（５００ml）中に分散させ、０℃まで冷却した。１２分以内に氷冷下で、塩化チオニル（１８．０２ml、２４６mmol）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を６０時間加熱還流した。後処理として、反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で蒸発させた。白色の残渣を水と氷（２００ml）、トリエチルアミン（１６．５ml）及びジエチルエーテル（５００ml）の混合物で処理した。得られた懸濁液をDicalitで濾過し；その後、水層を分離し、ジエチルエーテル（２５０ml）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル９．３９ｇ（理論値の７６．７％）を明黄色の油状物として得た。生成物の純度からさらに精製することなく次の工程に使用することができた。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２［２５８．１１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．２６０。
Ａ６ｂ： （ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006251249
（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いた加水分解と得られた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のメタノール及び塩化チオニルを用いたエステル化によって、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルが明黄色の油状物として生成した。生成物の純度からさらに精製することなく次の工程に使用することができた。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２［２７６．１０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２７８。
Ａ６ｃ： （ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006251249
（ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いた加水分解と得られた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸のメタノール及び塩化チオニルを用いたエステル化によって、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルが明黄色の液体として生成した。生成物の純度からさらに精製することなく次の工程に使用することができた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ６ｄ： （Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0006251249
濃塩酸（９０ml、１０７８mmol）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８６９ｇ、２５．５４mmol）の混合物を２３℃で４時間撹拌し、次に０℃まで冷却し、３２％水酸化ナトリウム溶液（１２０ml、１２７７mmol）で処理し、水（１００ml）で希釈し、酢酸エチル（１×３００ml及び２×２００ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去したところアミドがオフホワイトの固体として残った。メタノール（１００ml）に溶解し、濃硫酸（２１．３９ml、３８３mmol）を慎重に加え、混合物を還流下で４０時間撹拌し、０℃まで冷却し、ｐＨ９に達するまで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、（Ｒ）−メチル２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート（５．１７ｇ、７３％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び２７８．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ７の合成
Ａ７ａ： （ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール
Figure 0006251249
テトラヒドロフラン（３６０ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（９．３９ｇ、３６mmol）の溶液を、−５℃で、水素化アルミニウムリチウム（１．４１ｇ、３６mmol；２８２mg／２分間）で滴下処理した。添加が完了した後、撹拌を０〜５℃で３０分間続けた。後処理として、反応混合物を−７℃まで冷却し、水（９ml）を滴下した。その後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９ml）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。これらの灰色の懸濁液をDicaliteで濾過し、テトラヒドロフラン（２００ml）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール８．６７ｇを無色の油状物として得た。生成物の純度からさらに精製することなく次の工程に使用することができた。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ［２３０．１０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．２３２。
Ａ７ｂ： （ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
Figure 0006251249
テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムを用いた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの還元は、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度からさらに精製することなく次の工程に使用することができた。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦＮＯ［２４８．０９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２５０。
Ａ７ｃ： （ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
Figure 0006251249
ジエチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウムを用いた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの還元は、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを明黄色の油状物として生成した。生成物の純度からさらに精製することなく次の工程に使用することができた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ７ｄ： （Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
Figure 0006251249
ジエチルエーテル（１２０ml）中の（Ｒ）−メチル２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパノエート（３．９５ｇ、１４．３mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（６５２mg、１７．２mmol、Ｅｑ：１．２）を５回に分けて加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で２時間続けた。冷却した反応混合物に、水（６５２mg、６５２μl、３６．２mmol、Ｅｑ：２．５３）、ＮａＯＨ（水中１５％）（５７２mg、６５２μl、１４．３mmol、Ｅｑ：１．００）及び水（１．９６ｇ、１９５６μl、１０９mmol、Ｅｑ：７．５９）（１：１：３系）をシリンジで滴下し、白色の懸濁液が生じるまで混合物を２０分間撹拌した。小さじ３杯のＮａ２ＳＯ４を混合物に加え、これを５分後濾過した。無色のエーテル溶液を蒸発させて、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（３．２ｇ、１２．９mmol、収率９０．２％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び２５０．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ８の合成
Ａ８ａ： （Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オール
Figure 0006251249
１，２−ジクロロエタン（１４５ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（９．２ｇ、３７．１mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６．１６ｇ、３７．１mmol、Ｅｑ：１）、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．７ｇ、７４．２mmol、Ｅｑ：２．０）を加えた。反応混合物を２３℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させた。残渣を、ヘプタン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロパン−１−オール（１４．１ｇ、３５．４mmol、収率９５．５％）を明褐色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦＮＯ３［３９８．２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．０、４００．０。
中間体Ａ９の合成
Ａ９ａ： （Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド
Figure 0006251249
ジクロロメタン（２５８ml）中の（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロパン−１−オール（１４．１ｇ、３５．４mmol、Ｅｑ：１．００）及びピリジン（１４．０ｇ、１４．３ml、１７７mmol、Ｅｑ：５．０）の溶液に、−７８℃で、塩化チオニル（５．０５ｇ、３．１ml、４２．５mmol、Ｅｑ：１．２）を滴下し、撹拌を−７８℃で５分間続け、冷却浴を取り外し、混合物を２３℃までゆっくり温め、撹拌を２０分間続けた。５％クエン酸及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド（１５．７ｇ、３５．３mmol、収率９９．８％）を明黄色の油状物として得たが、これはさらに精製する必要はなかった。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４４６．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ１０の合成
Ａ１０ａ： （Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド
Figure 0006251249
酢酸エチル（１２０ml）、アセトニトリル（１２０ml）及び冷水（１９２ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２−オキシド（１５．７ｇ、３５．３mmol、Ｅｑ：１．００）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８．３１ｇ、３８．９mmol、Ｅｑ：１．１）の混合物に、２３℃で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（７３．３mg、３５３μmol、Ｅｑ：０．０１）を加え、この反応混合物を２３℃で３０分間激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させた。残渣を、ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物の分画を回収し、完全に蒸発させ、ＨＶで乾燥させて、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（１５．６ｇ、３３．９mmol、収率９５．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ−Ｈ］−及び４６０．０［Ｍ＋２−Ｈ］−。
中間体Ａ１１の合成
Ａ１１ａ： （Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）アセトニトリル
Figure 0006251249
ａ） ２−メルカプトアセトニトリル： メタノール（２８０ml）中の市販のＳ−シアノメチルエタンチオエート［５９４６３−５６−８］（２８．４ｇ、２４７mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、アルゴン下、Amberlyst（登録商標）１５（１０．７ｇ、２４７mmol、Ｅｑ：１．００）を加えた。混合物を還流下（７０℃）で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を、安定化のために２ｇのAmberlyst（登録商標）１５を含有する丸底フラスコに濾過した。次に、溶媒を真空下、周囲温度で蒸発させると、２−メルカプトアセトニトリル（１４．３５ｇ、１９６mmol、収率７９．６％）が暗褐色の液体として残った。
ｂ） ＤＭＦ（７７．３ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（５．１ｇ、１１．１mmol、Ｅｑ：１．００）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．９１ｇ、２．０９ml、１６．６mmol、Ｅｑ：１．５）の溶液に、２３℃で、２−メルカプトアセトニトリル（１．２２ｇ、１６．６mmol、Ｅｑ：１．５）を滴下した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。全ての揮発性物質を高真空下で蒸発させ、得られた残渣を６０mlのジクロロメタンと２０％（v/v）硫酸溶液（６０ml）間で４０時間激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり加え（ｐＨ＝８）、次にジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）アセトニトリル（５．２ｇ、１０．９mmol、収率９８．３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５５．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ１２の合成
Ａ１２ａ： （Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチルチオ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0006251249
ジクロロメタン（３０ml）中の（Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）アセトニトリル（５．２ｇ、１１．５mmol、Ｅｑ：１．００）及びトリエチルアミン（２．３２ｇ、３．２ml、２２．９mmol、Ｅｑ：２．０）の溶液に、０℃で、ジクロロメタン（５ml）中のトリフルオロ酢酸無水物（３．６１ｇ、２．４３ml、１７．２mmol、Ｅｑ：１．５）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間、次に２３℃で２時間撹拌した。水及びジクロロメタンで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させた。残渣を、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチルチオ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．９ｇ、１０．７mmol、収率９３．６％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋及び５６８．２［Ｍ＋２＋ＮＨ４］＋。
中間体Ａ１３の合成
Ａ１３ａ： （Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチルチオ）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0006251249
（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチルチオ）プロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．９ｇ、１０．７mmol、Ｅｑ：１．００）及びトリフルオロ酢酸（７３．５ｇ、４９．６ml、６４４mmol、Ｅｑ：６０）の混合物を２３℃で１６時間撹拌したところ、暗赤色の溶液が生じた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチルチオ）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．１ｇ、６．９９mmol、収率６５．１％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝３９６．７［Ｍ−Ｈ］−及び３９９．０［Ｍ＋２−Ｈ］−。
中間体Ａ１４の合成
Ａ１４ａ： （Ｒ）−２−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピルチオ）アセトニトリル
Figure 0006251249
エタノール（３０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（シアノメチルチオ）プロパン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３ｇ、６．７６mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２７．１mmol、Ｅｑ：４．０）を加え、混合物を２３℃で１６時間撹拌した。氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、１０分間撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピルチオ）アセトニトリル（１．１ｇ、３．６３mmol、収率５３．６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３０４．９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ１５の合成
Ａ１５ａ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン
Figure 0006251249
トルエン（２０ml）中の（Ｒ）−２−（２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピルチオ）アセトニトリル（１．０８ｇ、３．５６mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（１．９６ml、３．９２mmol、Ｅｑ：１．１）を滴下した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加えることによって慎重にクエンチし、次に、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液及び酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．５ｇの褐色の油状物（１３９％）を得た。残渣を、ジクロロメタン＋ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（１１０：１０：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（７２０mg、２．３７mmol、収率６６．７％）を明褐色のゴム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３０５．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ１６の合成
Ａ１６ａ： （Ｒ）−エチル２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）アセテート
Figure 0006251249
ＤＭＦ（１３４ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（１０ｇ、２１．７mmol、Ｅｑ：１．００）及びチオグリコール酸エチル（３．９２ｇ、３．５７ml、３２．６mmol、Ｅｑ：１．５）の溶液に、２３℃で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３．７５ｇ、４．０９ml、３２．６mmol、Ｅｑ：１．５）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。溶液をＨＶで蒸発させた。得られた残渣を１００mlのジクロロメタンと２０％（v/v）硫酸溶液（１００ml）間で一晩かけて激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり加え（ｐＨ＝８）、次に、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物（１４．４ｇ、１３２％）を得た。残渣で、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いた７０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−エチル２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）アセテート（１０．９ｇ、２１．８mmol、収率１００％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び５０２．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１６ｂ： （Ｒ）−エチル２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）−２−メチルプロパノエート
Figure 0006251249
ａ） エチル２−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノエート： アセトン（１５０ml）中のエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（５ｇ、３．８１ml、２５．６mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、チオ酢酸カリウム（３．２２ｇ、２８．２mmol、Ｅｑ：１．１０）を２３℃で加えた。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、橙色の固体をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾別した。溶媒を真空下で除去したところ、エチル２−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノエート（５．０１ｇ、２５．０mmol、収率９７．６％）が黄色の油状物として残った。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｂ） エチル２−メルカプト−２−メチルプロパノエート： メタノール（１５０ml）中のエチル２−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノエート（３．０２ｇ、１５．９mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、ナトリウムメトキシド（８５８mg、１５．９mmol、Ｅｑ：１．００）を２３℃で加えた。混合物を２３℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾別した。溶媒を真空下で除去したところ、エチル２−メルカプト−２−メチルプロパノエートと対応するジスルフィドの混合物として生成物（１．７７ｇ）が明褐色の油状物として残り、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
ｃ） ＤＭＦ（２０ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（２ｇ、４．３４mmol、Ｅｑ：１．００）及びエチル２−メルカプト−２−メチルプロパノエート（９６６mg、９６６μl、６．５２mmol、Ｅｑ：１．５）の溶液に、２３℃で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７５１mg、８１９μl、６．５２mmol、Ｅｑ：１．５）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．３２ｇ、１．６１ml、６．５２mmol、Ｅｑ：１．５）を加え、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。溶液をＨＶで蒸発させた。得られた残渣を５０mlのジクロロメタンと２０％（v/v）硫酸溶液（５０ml）間で一晩かけて激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液をゆっくり加え（ｐＨ＝９）、次に、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物（３．５１ｇ）を得た。残渣で、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いた７０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−エチル２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）−２−メチルプロパノエート（２．３ｇ、４．３５mmol、収率１００％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び５３０．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１６ｃ： （Ｒ）−エチル１−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）シクロブタンカルボキシレート
Figure 0006251249
ａ） エチル１−（アセチルチオ）シクロブタンカルボキシレート： アセトン（４８．３ml）中の市販のエチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレート（５ｇ、２４．１mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、チオ酢酸カリウム（３．０３ｇ、２６．６mmol、Ｅｑ：１．１）を加え、反応混合物を還流下でさらに３０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル及び水で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチルを用いた７０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを２回行って、エチル１−（アセチルチオ）シクロブタンカルボキシレート（１．４ｇ、６．３mmol、収率２６．１％）を褐色の液体として得た。
ｂ） エチル１−メルカプトシクロブタンカルボキシレート： メタノール（７０ml）中のエチル１−（アセチルチオ）シクロブタンカルボキシレート（１．４ｇ、６．９２mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３７４mg、６．９２mmol、Ｅｑ：１．００）を２３℃で加えた。混合物を２３℃で１６時間撹拌した。水及び飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を真空下で除去したところ、褐色の油状物が残った。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ｃ） ＤＭＦ（２１．７ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（２ｇ、４．３４mmol、Ｅｑ：１．００）及びエチル１−メルカプトシクロブタンカルボキシレート（１．０４ｇ、６．５２mmol、Ｅｑ：１．５）の溶液に、２３℃で、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７５１mg、８１９μl、６．５２mmol、Ｅｑ：１．５）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．３２ｇ、１．６１ml、６．５２mmol、Ｅｑ：１．５）を加え、反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。溶液をＨＶで蒸発させた。得られた残渣を４０mlのジクロロメタンと２０％（v/v）硫酸溶液（４０ml）間で一晩かけて激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液をゆっくり加え（ｐＨ＝１０）、次に、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物（３．３２ｇ）を得た。残渣で、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いた７０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−エチル１−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）シクロブタンカルボキシレート（１．９８ｇ、３．６６mmol、収率８４．３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び５４２．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ１７の合成
Ａ１７ａ： （Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）酢酸
Figure 0006251249
テトラヒドロフラン（２０ml）、メタノール（１０ml）、水（５ml）中の（Ｒ）−エチル２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）アセテート（３ｇ、５．９９mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、水酸化リチウム（２８７mg、１２．０mmol、Ｅｑ：２．０）を加えた。無色の反応溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１２．０ml、１２．０mmol、Ｅｑ：２．０）で中和し（ｐＨ＝５〜６）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）でトリチュレートし、固体Ｎａ２ＳＯ４を加えた。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固して、粗（Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）酢酸（３．２ｇ、６．１mmol、収率１０２％）を白色の泡状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝４７０．６［Ｍ−Ｈ］−及び４７２．５［Ｍ＋２−Ｈ］−。
Ａ１７ｂ： （Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）−２−メチルプロパン酸
Figure 0006251249
エタノール（３５．７ml）中の（Ｒ）−エチル２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）−２−メチルプロパノエート（３ｇ、５．６８mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（３．７８ml、１１．４mmol、Ｅｑ：２．０）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１１．４ml、１１．４mmol、Ｅｑ：２．０）を２３℃で反応混合物に加え（ｐＨ＝５〜６）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）でトリチュレートし、固体Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物を濾別した。濾液を蒸発乾固して、粗（Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）−２−メチルプロパン酸（２．６ｇ、５．２mmol、収率９１．５％）をオフホワイトの泡状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び５０２．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１７ｃ： （Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0006251249
エタノール（５０ml）中の（Ｒ）−エチル１−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）シクロブタンカルボキシレート（２ｇ、３．７mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（２．４７ml、７．４mmol、Ｅｑ：２．０）を加えた。反応溶液を７０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（７．４ml、７．４mmol、Ｅｑ：２．０）を２３℃で反応混合物に加えた（ｐＨ＝５〜６）。蒸発させた後、残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）でトリチュレートし、固体Ｎａ２ＳＯ４を加えた。固体を濾別し、濾液を蒸発乾固して、粗（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）シクロブタンカルボン酸（１．８ｇ、３．５１mmol、収率９４．９％）を白色の泡状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋及び５１４．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋
中間体Ａ１８の合成
Ａ１８ａ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルチオモルホリン−３−オン
Figure 0006251249
酢酸エチル（１９４ml）中の（Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）酢酸（３．３ｇ、６．９９mmol、Ｅｑ：１．００）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｇ、３．６６ml、２１．０mmol、Ｅｑ：３．０）の溶液に、２３℃で、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（６．６７ｇ、６．２３ml、１０．５mmol、Ｅｑ：１．５）を加え、無色の反応溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ほぼ純粋な（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルチオモルホリン−３−オン（２．９５ｇ、６．４９mmol、収率９２．９％）を無色の油状物として得て、これを冷蔵庫内で結晶化させ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４５６．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１８ｂ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２，５−トリメチルチオモルホリン−３−オン
Figure 0006251249
酢酸エチル（１０４ml）中の（Ｒ）−２−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）−２−メチルプロパン酸（２．６ｇ、５．２mmol、Ｅｑ：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０１ｇ、２．７２ml、１５．６mmol、Ｅｑ：３．０）の溶液に、２３℃で、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（４．９６ｇ、４．６３ml、７．７９mmol、Ｅｑ：１．５）を加えた。無色の反応溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ほぼ純粋な粗（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２，５−トリメチルチオモルホリン−３−オン（２．４５ｇ、５．０８mmol、収率９７．７％）を無色の油状物として得て、これを冷蔵庫内で結晶化させた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４８４．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１８ｃ： （Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−５−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン
Figure 0006251249
酢酸エチル（７０．３ml）中の（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルチオ）シクロブタンカルボン酸（１．８ｇ、３．５１mmol、Ｅｑ：１．００）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１．８４ml、１０．５mmol、Ｅｑ：３．０）の溶液に、２３℃で、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（３．３５ｇ、３．０８ml、５．２７mmol、Ｅｑ：１．５）を加えた。無色の反応溶液を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な粗（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−５−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン（１．７５ｇ、３．５４mmol、収率１０１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び４９６．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ１９の合成
Ａ１９ａ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン
Figure 0006251249
メタノール（１００ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチルチオモルホリン−３−オン（２．９５ｇ、６．４９mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、Oxone（登録商標）（７．９８ｇ、１３．０mmol、Ｅｑ：２．００）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加えることによって慎重にクエンチし、次に、１０mlの希釈ＮａＨＳＯ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。激しい撹拌を１０分間続けた。有機層を分離し、水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色の油状物を得て、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（３ｇ、６．１７mmol、収率９５．０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４８８．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１９ｂ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン
Figure 0006251249
メタノール（６０ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，２，５−トリメチルチオモルホリン−３−オン（２．４５ｇ、５．０８mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、Oxone（登録商標）（６．２４ｇ、１０．２mmol、Ｅｑ：２．００）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加えることによって慎重にクエンチした。１０mlの希釈ＮａＨＳＯ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。激しい撹拌を１０分間続けた。有機層を分離し、水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ほぼ純粋な粗（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（２．４７ｇ、４．８０mmol、収率９４．５％）を橙色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び５１６．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１９ｃ： （Ｒ）−２，２−ジアリル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン
Figure 0006251249
アセトン（８ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（１ｇ、２．０６mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、臭化アリル（５４７mg、３９１μl、４．５２mmol、Ｅｑ：２．２）、次に、炭酸カリウム（８５３mg、６．１７mmol、Ｅｑ：３．０）を加えた。反応懸濁液を密閉管中で４日間撹拌した。水及び酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣で、ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチルを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−２，２−ジアリル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（６２０mg、１．０９mmol、収率５３．２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び５６８．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１９ｄ： （Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−オン
Figure 0006251249
ジクロロメタン（２０．３ml）中の（Ｒ）−２，２−ジアリル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（６１０mg、１．０８mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、アルゴン下、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブスＩＩ触媒）（４５．７mg、５３．８μmol、Ｅｑ：０．０５）を加えた。反応混合物を還流下で４時間撹拌した。蒸発させ、ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチルを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−オン（４６０mg、８５４μmol、収率７９．３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び５４０．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ１９ｅ： （Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン
Figure 0006251249
メタノール（５０ml）中の（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−５−チア−８−アザスピロ［３．５］ノナン−９−オン（１．７ｇ、３．４４mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、Oxone（登録商標）（４．２３ｇ、６．８８mmol、Ｅｑ：２．００）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加えることによって慎重にクエンチし、１０mlの希釈ＮａＨＳＯ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。激しい撹拌を１０分間続けた。有機層を分離し、水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン（１．９ｇ、３．２５mmol、収率９４．５％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋及び５２８．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２０の合成
Ａ２０ａ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン
Figure 0006251249
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（２５１mg、５１６μmol、Ｅｑ：１．００）及びトリフルオロ酢酸（５．８８ｇ、３．９８ml、５１．６mmol、Ｅｑ：１００）の混合物を２３℃で１６時間撹拌した。１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を用いた５ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（１１６mg、３４５μmol、収率６６．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ−Ｈ］−及び３３６．０［Ｍ＋２−Ｈ］−。
Ａ２０ｂ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン
Figure 0006251249
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（２．１ｇ、４．０８mmol、Ｅｑ：１．００）及びトリフルオロ酢酸（４６．５ｇ、３１．５ml、４０８mmol、Ｅｑ：１００）の混合物を２３℃で撹拌した。１時間後、トリフルオロメタンスルホン酸（１．２３ｇ、７２５μl、８．１６mmol、Ｅｑ：２．０）を加え、撹拌を２時間続けた。１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いた７０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（１．４ｇ、３．８４mmol、収率９４．２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３６６．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ２０ｃ： （Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−オン
Figure 0006251249
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−９−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−オン（４５０mg、８３６μmol、Ｅｑ：１．００）及びトリフルオロ酢酸（９．５３ｇ、６．４４ml、８３．６mmol、Ｅｑ：１００）の混合物を２３℃で撹拌した。１時間後、トリフルオロメタンスルホン酸（２５１mg、１４８μl、１．６７mmol、Ｅｑ：２．０）を加え、暗赤色の溶液を２時間撹拌した。１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いた１０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−オン（３４０mg、７８８μmol、収率９４．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３９０．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ２０ｄ： （Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン
Figure 0006251249
ＲＯ６８８３７８１−０００−００１（１．９ｇ、３．２５mmol、Ｅｑ：１．００）及びトリフルオロ酢酸（２９．６ｇ、２０．０ml、２６０mmol、Ｅｑ：８０）の混合物を２３℃で撹拌した。１時間後、トリフルオロメタンスルホン酸（９７５mg、５７７μl、６．５mmol、Ｅｑ：２．０）を加え、暗赤色の溶液の撹拌を２時間続けた。１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で、ヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン（１．１ｇ、２．９２mmol、収率９０．０％）を明赤色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３７８．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２１の合成
Ａ２１ａ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−チオン
Figure 0006251249
ジオキサン（７２．３ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（３．１１ｇ、９．２５mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、ローソン試薬（２．９９ｇ、７．４mmol、Ｅｑ：０．８）を２３℃で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾別した。溶媒を真空下で除去したところ、黄色の油状物（５．８ｇ）が残り、これをヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いた５０ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−チオン（２．７ｇ、７．６７mmol、収率８２．９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ−Ｈ］−及び３５２．２［Ｍ＋２−Ｈ］−。
Ａ２１ｂ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−チオン
Figure 0006251249
ジオキサン（２９．５ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−オン（１．４ｇ、３．８４mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、ローソン試薬（３．１０ｇ、７．６８mmol、Ｅｑ：２．００）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物を得た。残渣で、ヘプタン中酢酸エチルを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−チオン（１．３ｇ、３．４２mmol、収率８８．９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３８２．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ２１ｃ： （Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−チオン
Figure 0006251249
ジオキサン（１０ml）中の（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−オン（４１０mg、１．０６mmol、Ｅｑ：１．００）及びローソン試薬（４２７mg、１．０６mmol、Ｅｑ：１．００）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。追加のローソン試薬（４２７mg、１．０６mmol、Ｅｑ：１．００）を加え、撹拌を８５℃で１６時間続けた。追加のローソン試薬（４２７mg、１．０６mmol、Ｅｑ：１．００）を加え、撹拌を９５℃で６時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物を得た。残渣で、ジクロロメタン／ヘプタンを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−チオン（３０５mg、７５４μmol、収率７１．４％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４０６．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ２１ｄ： （Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−チオン
Figure 0006251249
ジオキサン（５０ml）中の（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−オン（１．１ｇ、２．９２mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、ローソン試薬（１．１８ｇ、２．９２mmol、Ｅｑ：１．００）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。追加のローソン試薬（１．５５ｇ、３．８４mmol、Ｅｑ：１．００）を加え、撹拌を８０℃で８時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物を得た。残渣で、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−チオン（１．０５ｇ、２．６８mmol、収率９１．５％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３９４．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２２の合成
Ａ２２ａ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（４７．２ｇ、６０ml、４２０mmol、Ｅｑ：５４．８）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−チオン（２．７ｇ、７．６７mmol、Ｅｑ：１．００）の混合物を、密閉管中、６０℃で５時間撹拌した。黄色の溶液を蒸発させ、次に、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１．７８ｇ、５．３１mmol、収率６９．３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３３７．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ２２ｂ： （Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
メタノール（１５０ml）及びメタノール中７Ｍアンモニア（９５９μl、６．７１mmol、Ｅｑ：３）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（７５０mg、２．２４mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（２３８mg、２２４μmol、Ｅｑ：０．１）を加え、混合物を室温で２時間水素化した。ジクロロメタン及び多少の２５％水酸化アンモニウム溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させ、ＨＶで乾燥させて、（Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（４９７mg、１．９４mmol、収率８６．７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ａ２２ｃ： （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−チオン（１．２８ｇ、３．３７mmol、Ｅｑ：１．００）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（３８．５ml、２６９mmol、Ｅｑ：８０）の混合物を、密閉管中、６０℃で２０時間撹拌した。酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１ｇ、２．７５mmol、収率８１．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び３６５．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ２２ｄ： （Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
メタノール（８０ml）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１．１８ml、８．２６mmol、Ｅｑ：３．０）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１ｇ、２．７５mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、Ｐｄ／Ｃ １０％（２９３mg、２７５μmol、Ｅｑ：０．１）を加え、懸濁液を水素（バルーン）下に設置し、２３℃で２時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで３回洗浄し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な（Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（７６０mg、２．６７mmol、収率９７．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２２ｅ： （Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２，９−ジエン−１０−イルアミン
Figure 0006251249
（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−１０−チオン（３００mg、７４２μmol、Ｅｑ：１．００）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（７．８７ｇ、１０ml、７０．０mmol、Ｅｑ：９４．３）の混合物を、密閉管中、６０℃で４８時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２，９−ジエン−１０−イルアミン（２４９mg、６４３μmol、収率８６．７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び３８９．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋
Ａ２２ｆ： （Ｒ）−８−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン
Figure 0006251249
メタノール（１０ml）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（２７１μl、１．９mmol、Ｅｑ：３．０）中の（Ｒ）−８−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−２，９−ジエン−１０−イルアミン（２４５mg、６３３μmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、Ｐｄ／Ｃ１０％（６７．３mg、６３．３μmol、Ｅｑ：０．１）を加えた。懸濁液を水素（バルーン）下に設置し、２３℃で２時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで３回洗浄し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な（Ｒ）−８−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン（１７５mg、５６４μmol、収率８９．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２２ｇ： （Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン
Figure 0006251249
（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノナン−９−チオン（１．０５ｇ、２．６８mmol、Ｅｑ：１．００）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（１９．１ml、１３４mmol、Ｅｑ：５０）の混合物を、密閉管中、６０℃で４０時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣で酢酸エチルを用いた２０ｇシリカゲルクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（５６０mg、１．４９mmol、収率５５．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び３７７．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Ａ２２ｈ： （Ｒ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン
Figure 0006251249
メタノール（５０ml）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎ）（６３４μl、４．４４mmol、Ｅｑ：３．０）中の（Ｒ）−７−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（５５５mg、１．４８mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、Ｐｄ／Ｃ１０％（１５７mg、１４８μmol、Ｅｑ：０．１）を加えた。懸濁液を水素（バルーン）下に設置し、２３℃で２時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノール／ジクロロメタン（１：１）で３回洗浄し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な（Ｒ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（３８５mg、１．３mmol、収率８７．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２３の合成
Ａ２３ａ： （Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
濃硫酸（１４．８ｇ、８．０６ml、１５１mmol、Ｅｑ：７８）中の（Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（４９７mg、１．９４mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、０℃で、１００％硝酸（１８９mg、１３４μl、３．０１mmol、Ｅｑ：１．５５）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去したところ、（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（５８４mg、１．９４mmol、収率１００％）が明黄色の油状物として残った。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２３ｂ： （Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（７６０mg、２．６７mmol、Ｅｑ：１．００）を濃硫酸（１３．１ｇ、７．１２ml、１３４mmol、Ｅｑ：５０）に溶解し、次に、０℃で、発煙硝酸（２５３mg、１７９μl、４．０１mmol、Ｅｑ：１．５）を滴下した。明褐色の溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、続いて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、純粋な粗（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（９５０mg、２．７４mmol、収率１０３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２３ｃ： （Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン
Figure 0006251249
（Ｒ）−８−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン（１７２mg、５５４μmol、Ｅｑ：１．００）を濃硫酸（２．７２ｇ、１．４８ml、２７．７mmol、Ｅｑ：５０）に溶解し、次に、０℃で、発煙硝酸（５２．４mg、３７．１μl、８３１μmol、Ｅｑ：１．５）を滴下した。明褐色の溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、続いて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、純粋な粗（Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン（２１０mg、５９１μmol、収率１０７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２３ｄ： （Ｒ）−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン
Figure 0006251249
（Ｒ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（３８５mg、１．３mmol、Ｅｑ：１．００）を濃硫酸（６．３７ｇ、３．４６ml、６５．０mmol、Ｅｑ：５０）に溶解した。０℃で、発煙硝酸（１２３mg、８７．１μl、１．９５mmol、Ｅｑ：１．５）を滴下した。明褐色の溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、続いて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、純粋な粗（Ｒ）−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（４７０mg、１．３８mmol、収率１０６％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２４の合成
Ａ２４ａ： （Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
エタノール（４５ml）、トリエチルアミン（１９６mg、２７０μl、１．９４mmol、Ｅｑ：１．００）及びＰｄ／Ｃ（２０６mg、１９４μmol、Ｅｑ：０．１）中の（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（５８４mg、１．９４mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液を室温で１時間水素化した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させ、ＨＶで乾燥させて、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（４６０mg、１．７mmol、収率８７．５％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２４ｂ： （Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン
Figure 0006251249
エタノール（５０ml）中の（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（９５０mg、２．８８mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、トリエチルアミン（２９２mg、４０２μl、２．８８mmol、Ｅｑ：１．００）、不活性化（inertisation）後、Ｐｄ／Ｃ １０％（３０７mg、２８８μmol、Ｅｑ：０．１）を加えた。懸濁液を水素（バルーン）下に設置し、２３℃で１時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールならびにジクロロメタンとメタノールの混合物で３回洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、ほぼ純粋な粗（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（７６０mg、２．５４mmol、収率８８．０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２４ｃ： （Ｒ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン
Figure 0006251249
エタノール（１０ml）中の（Ｒ）−８−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン（２１０mg、５９１μmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、トリエチルアミン（５９．８mg、８２．４μl、５９１μmol、Ｅｑ：１．００）、不活性化後、Ｐｄ／Ｃ１０％（６２．９mg、５９．１μmol、Ｅｑ：０．１）を加えた。懸濁液を水素（バルーン）下に設置し、２３℃で１時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで３回洗浄し、蒸発させて、ほぼ純粋な粗（Ｒ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン（１８２mg、５５９μmol、収率９４．７％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ａ２４ｄ： （Ｒ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン
Figure 0006251249
エタノール（１０ml）中の（Ｒ）−７−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（４７０mg、１．３８mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、不活性雰囲気下、２３℃で、トリエチルアミン（１３９mg、１９２μl、１．３８mmol、Ｅｑ：１．００）、不活性化後、Ｐｄ／Ｃ１０％（６２．９mg、５９．１μmol、Ｅｑ：０．１）を加えた。懸濁液を水素（バルーン）下に設置し、２３℃で１時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで３回洗浄し、蒸発させて、粗（Ｒ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（３４５mg、１．１１mmol、収率８０．５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２５の合成
Ａ２５ａ： （Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン
Figure 0006251249
ジクロロメタン（３０．０ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（９１０mg、３mmol、Ｅｑ：１．００）及びトリエチルアミン（６０７mg、８３６μl、６．００mmol、Ｅｑ：２）の溶液に、２３℃で、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．１２ｇ、３．３mmol、Ｅｑ：１．１）を加え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、そのままｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（１．６７ｇ、２．７６mmol、収率９１．９％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び６０７．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２６の合成
Ａ２６ａ： （Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン
Figure 0006251249
トルエン（２２．０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（１．６７ｇ、２．７６mmol、Ｅｑ：１．００）、ナトリウムtert−ブトキシド（７９５mg、８．２７mmol、Ｅｑ：３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（８５．６mg、８２．７μmol、Ｅｑ：０．０３）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１７mg、２７６μmol、Ｅｑ：０．１）の混合物に、２３℃で、ベンゾフェノンイミン（１．００ｇ、９２６μl、５．５２mmol、Ｅｑ：２）を加え、この反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１０５℃で５時間撹拌した。水及び酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させた。粗物質を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（１．５９ｇ、２．２５mmol、収率８１．７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２７の合成
Ａ２７ａ： （Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン
Figure 0006251249
ジクロロメタン（８０ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（１．５９ｇ、２．２５mmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、２３℃で、ＴＦＡ（１２．８ｇ、８．６８ml、１１３mmol、Ｅｑ：５０）を滴下し、得られた赤色の溶液を２３℃で３時間撹拌し、次に、ジオキサン（８０ml）、続いて、１Ｍ塩酸（２．２５ml、２．２５mmol、Ｅｑ：１．００）を加え、撹拌を２３℃で２時間続けた。２５％水酸化アンモニウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾別し、完全に蒸発させた。粗物質を、最初に全ての非極性副生成物を除去するために酢酸エチルを用いて、次に、メタノール中７Ｍアンモニアを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（１５０mg、６２７μmol、収率２７．８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ３１の合成
Ａ３１ａ： （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006251249
市販の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（１４０ｇ、６４５mmol、Ｅｑ：１．０）［ＣＡＳ Ｎｏ．４７７−８９−３］、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７８．２、６４５mmol、Ｅｑ：１．０）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（２２１ｇ、２０４ml、９６８mmol、Ｅｑ：１．５）をテトラヒドロフラン（１．１９ｌ）に溶解し、混合物を７５℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。混合物を５０℃まで冷まし、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１．１７ｌ、２．５８mol、Ｅｑ：４）を加え、混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、層を分離し、有機層を硫酸（０．０５Ｍ、２．３６ｌ、１１８mmol、Ｅｑ：０．１８３）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（６４５ml、６４５mmol、Ｅｑ：１．００）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、暗橙色の固体が残り、これをｎ−ヘプタンでトリチュレートすることによって精製して、第一のバッチ（１４４．７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ペンタンでトリチュレートすることによって母液から別のバッチ（２３．０ｇ）を得て、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに別のバッチを得た。合計で（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８０．７ｇ、５６４mmol、収率８７．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び３２２．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
中間体Ａ３２の合成
Ａ３２ａ： （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0006251249
シアン化ジエチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、４５．２５ml、４５．２５mmol）の溶液に、２３℃で、イソプロパノール（２．３１４ml、３０．１７mmol）を加え、混合物を２３℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、１５分以内に、テトラヒドロフラン（４５２ml）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．６６ｇ、３０．１７mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、撹拌を５分間続け、次に、−１０℃までゆっくり温めて、−１０℃で５．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去したところ、黄色の油状物（１１．３８ｇ、ｄ．ｒ．９．９：１）が残り、これを２−メチルテトラヒドロフラン及びｎ−ヘプタンから結晶化によって精製して、第一のバッチ（４．８０ｇ）を得て、ジクロロメタン／ＴＢＭＥ（９５：５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって母液から第二のバッチを得た（２．２４ｇ）。合計で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シアノエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．０４ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３４９．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
メタノール（５ml）中の５−シアノピリジン−２−カルボン酸（２８．８mg、１９４μmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（６４．５mg、２３３μmol、Ｅｑ：１．２）を加えた。無色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に、メタノール（５ml）中の（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−アミン（５０mg、１９４μmol、Ｅｑ：１．００）の溶液をシリンジで滴下した。反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させた。粗物質を、酢酸エチル及びメタノール、次に、酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（６４mg、１７３．３μmol、収率８９．１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
方法ａ）： ジクロロメタン（２ml）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１０mg、２７．１μmol、Ｅｑ：１．００）の溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（８０．１mg、３２５μmol、Ｅｑ：４）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３mg、２８％、純度約５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
方法ｂ）： メタノール（６ml）中の５−シアノピコリン酸（６９．１mg、４６６μmol、Ｅｑ：１．１）の溶液に、０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（１８７mg、６３６μmol、Ｅｑ：１．５）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。メタノール（６ml）中の（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１１５mg、４２４μmol、Ｅｑ：１．００）を加え、２３℃で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去したところ、褐色の油状物が残った。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ）：最初に酢酸エチルで洗浄し、次に、メタノール中５％の７Ｍアンモニア溶液を加えることによって精製して、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（６３mg、１５７μmol、収率３７．０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−クロロピコリン酸（７３．５mg、４６６μmol、Ｅｑ：１．１）及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１１５mg、４２４μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（８０mg、１９５μmol、収率４５．９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４１３．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
実施例４
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸（６９．７mg、３６９μmol、Ｅｑ：１．００）及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１００mg、３６９μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（８５mg、１９２μmol、収率５２．１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−クロロピコリン酸（６０．８mg、３８６μmol、Ｅｑ：１．１）及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１０５mg、３５１μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（１５０mg、３４２μmol、収率９７．４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４４１．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
実施例６
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−シアノピコリン酸（５７．１mg、３８６μmol、Ｅｑ：１．１）及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（１０５mg、３５１μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（１０１mg、２３５μmol、収率６７．１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
市販の５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ−Ｎｏ．４０１５５−４２−８）（４３．２mg、２８１μmol、Ｅｑ：１．２）及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（７０mg、２３４μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（６７mg、１５４μmol、収率６５．８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
市販の５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ−Ｎｏ．１１７４３２１−０６−２）（４８．９mg、２８１μmol、Ｅｑ：１．２）及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イルアミン（７０mg、２３４μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（５１mg、１１２μmol、収率４７．９％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−シアノピコリン酸（２７．３mg、１８４μmol、Ｅｑ：１．２）及び（Ｒ）−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−１０−イルアミン（５０mg、１５４μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（３２mg、７０．３μmol、収率４５．７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−クロロピコリン酸（４８．６mg、３０８μmol、Ｅｑ：１．２）及び（Ｒ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（８０mg、２５７μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（７０mg、１５５μmol、収率６０．４％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４５３．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
実施例１１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−シアノピコリン酸（３３．１mg、２２４μmol、Ｅｑ：１．２）及び（Ｒ）−７−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ６−チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−９−イルアミン（５８mg、１８６μmol、Ｅｑ：１．００）から実施例２（方法ｂ）に記載のように調製して、標記化合物（３９mg、８８．３μmol、収率４７．４％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006251249
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）アリール、
    ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
    iii）ヘテロアリール、及び
    iv）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ２は、
    ｉ）水素、
    ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
    iii）ハロゲン
    からなる群より選択され；
    Ｒ３は、
    ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
    ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ ４ 及びＲ５は、一緒になって、１個以上のハロゲンによって場合により置換されているＣ３−７−シクロアルキル環を形成し；
    ｘは、０又は２である］
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、
    ただし、化合物：
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−４，４−ジオキソ−４λ ６ −チア−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−エン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−４，４−ジオキソ−４λ ６ −チア−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−エン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−４，４−ジオキソ−４λ ６ −チア−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−エン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−４，４−ジオキソ−４λ ６ −チア−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−エン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−４，４−ジオキソ−４λ ６ −チア−７−アザ−スピロ［２．５］オクタ−７−エン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ ６ −チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ ６ −チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ ６ −チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ ６ −チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ ６ −チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（９−アミノ−７−メチル−５，５−ジオキソ−５λ ６ −チア−８−アザ−スピロ［３．５］ノン−８−エン−７−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−６−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３−チアゾール−６−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    １−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    １，２，５−チアジアゾール−３−カルボン酸［３−（１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ ６ −チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１１−アミノ−９−メチル−７，７−ジオキソ−７λ ６ −チア−１０−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１１−アミノ−９−メチル−７，７−ジオキソ−７λ ６ −チア−１０−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１１−アミノ−９−メチル−７，７−ジオキソ−７λ ６ −チア−１０−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（１１−アミノ−９−メチル−７，７−ジオキソ−７λ ６ −チア−１０−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１１−アミノ−９−メチル−７，７−ジオキソ−７λ ６ −チア−１０−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
    ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（１１−アミノ−９−メチル−７，７−ジオキソ−７λ ６ −チア−１０−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−１０−エン−９−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
    を除く。
  2. Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｆである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ３が、メチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、シクロブチル又はシクロペンチル環を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される１個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル又は５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. ｘが、２である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 式Ｉ：
    Figure 0006251249
    ［式中、
    Ｒ １ は、
    ｉ）アリール、
    ii）シアノ、シアノ−Ｃ １−６ −アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ １−６ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−６ −アルキル、Ｃ １−６ −アルコキシ、Ｃ １−６ −アルコキシ−Ｃ １−６ −アルキル、Ｃ ２−６ −アルキニル−Ｃ １−６ −アルコキシ、Ｃ ２−６ −アルキニル及びＣ １−６ −アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているアリール、
    iii）ヘテロアリール、及び
    iv）シアノ、シアノ−Ｃ １−６ −アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ １−６ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−６ −アルキル、Ｃ １−６ −アルコキシ、Ｃ １−６ −アルコキシ−Ｃ １−６ −アルキル、Ｃ ２−６ −アルキニル−Ｃ １−６ −アルコキシ、Ｃ ２−６ −アルキニル及びＣ １−６ −アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリール
    からなる群より選択され；
    Ｒ ２ は、
    ｉ）水素、
    ii）Ｃ １−６ −アルキル、及び
    iii）ハロゲン
    からなる群より選択され；
    Ｒ ３ は、
    ｉ）Ｃ １−６ −アルキル、及び
    ii）ハロゲン−Ｃ １−６ −アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ ４ は、
    ｉ）Ｃ １−６ −アルキル、及び
    iii）水素
    からなる群より選択され；
    Ｒ ５ は、
    ｉ）Ｃ １−６ −アルキル、
    ii）ハロゲン−Ｃ １−６ −アルキル、及び
    iii）水素
    からなる群より選択され；
    ｘは、０又は２である］
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、
    ただし、化合物：
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ４−クロロ−Ｎ−［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンズアミド、
    ３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ２，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンズアミド、
    ５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    １−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    オキサゾール−４−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６，６−トリメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−６−エチル−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−６−エチル−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−６−エチル−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−６−エチル−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（１−メチルエチル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（１−メチルエチル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
    ５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−６−（１−メチルエチル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ ６ −［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
    を除く。
  11. Ｒ ２ が、ハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ ２ が、Ｆである、請求項１０〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ ３ が、Ｃ １−６ −アルキルである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ ３ が、メチルである、請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ ４ が、Ｃ １−６ −アルキルである、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ ４ が、メチルである、請求項１０〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ ４ が、水素である、請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ ５ が、Ｃ １−６ −アルキルである、請求項１０〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ ５ が、メチルである、請求項１０〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ ５ が、水素である、請求項１０〜１７のいずれかに記載の化合物。
  21. Ｒ １ が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ １−６ −アルキル、ハロゲン−Ｃ １−６ −アルコキシ及びＣ １−６ −アルコキシから個々に選択される１個の置換基によって置換されているヘテロアリールである、請求項１０〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｒ １ が、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル又は５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イルである、請求項１０〜２１のいずれかに記載の化合物。
  23. ｘが、２である、請求項１０〜２２のいずれかに記載の化合物。
  24. 以下：
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−［１，４］チアジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１０−アミノ−８−メチル−６，６−ジオキソ−６λ６−チア−９−アザ−スピロ［４．５］デカ−９−エン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドからなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  25. 請求項１〜２３のいずれかに定義される式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合物を反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む方法。
    Figure 0006251249
    ［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜２３のいずれかに定義されるとおりである］
  26. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  27. β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、或いはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  28. 請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる助剤を含む、医薬組成物。
  29. アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  30. アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
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