JP6250770B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6250770B2 JP6250770B2 JP2016215212A JP2016215212A JP6250770B2 JP 6250770 B2 JP6250770 B2 JP 6250770B2 JP 2016215212 A JP2016215212 A JP 2016215212A JP 2016215212 A JP2016215212 A JP 2016215212A JP 6250770 B2 JP6250770 B2 JP 6250770B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- buffer
- antioxidant
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 223
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 63
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 52
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 37
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 35
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 29
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 18
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 18
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 17
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 claims description 13
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021718 Induced labour Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036064 Surgical Blood Loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims description 4
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 2
- 206010035138 Placental insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims 1
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 71
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 70
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 61
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 39
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 29
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 27
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 27
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 24
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010046763 Uterine atony Diseases 0.000 description 15
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 15
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 12
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 12
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 8
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 8
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 6
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 5
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- CEDGTLOSFDBJKR-KVXRPJDVSA-N (6ar,9r)-n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide;(2s)-1-[(4r,7s,10s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)NC(C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 CEDGTLOSFDBJKR-KVXRPJDVSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- -1 ergomethrin Chemical compound 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 108010075578 syntometrine Proteins 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 3
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 3
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 3
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 3
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002693 spinal anesthesia Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 239000012630 HPLC buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940068412 methionine 1 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031059 Cancer/testis antigen 55 Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000028 D-cysteine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(S[H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000922015 Homo sapiens Cancer/testis antigen 55 Proteins 0.000 description 1
- 101001007415 Homo sapiens LEM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100028300 LEM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100328158 Mus musculus Clmp gene Proteins 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940122381 Oxytocin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Description
、ミソプロストールを使用しないことが一般に推奨されている。Syntometrine(登録商標)は、欧州の一部の国でしか実施許諾されていない。それは、場合により、オキシトシン単独より効果的であるが、より多くの副作用、特に嘔気及び嘔吐を伴う。さらに、これは、高血圧、子癇前症及び心疾患を有する女性での使用には不適当であり、したがって、ルーチンな予防的使用に対する適合性は低い。オキシトシン自体には、半減期が短いという欠点がある。これは、持続静脈内注入として投与して持続的子宮収縮活性を得ることにより回避できるが、これは単回注射よりも不便である。単回ボーラス投与として投与する場合、これが静脈内注射又は筋肉内注射のいずれであれ、子宮緊張度の緊密な監視が必要であり、半減期が短いために追加の子宮収縮薬が必要となり得る。
って使用され、当業者にはよく知られている。例えば、気候帯Iは温帯気候であり、気候帯IIは亜熱帯及び地中海気候であり、気候帯IIIは高温乾燥であり、気候帯IVは高温多湿である。
(含んで(comprise)いてもよい)。本明細書中で、緩衝剤という用語は、酸性又は塩基性の溶液を特定のpH状態にし、次いでその状態から変化しないようにすることが可能な薬剤であり、言い換えれば、緩衝剤は、既に酸性又は塩基性である溶液に添加することによってpHを調整し、次いでpHをその調整されたレベルに保持する薬剤である。一般に、緩衝剤は、緩衝溶液中に含まれる弱酸又は弱塩基であり、これらの溶液中に見られる緩衝作用に関与する。緩衝剤は、例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸又はリン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム、例えば、リン酸ナトリウム二塩基性二水和物)であり得る。好ましくは、緩衝剤はコハク酸である。組成物は、単一の緩衝剤を含んでいてもよい(即ち、2種以上の緩衝剤を含まなくてもよい)。組成物は、2種以上の緩衝剤を含んでいてもよい(例えば、クエン酸とリン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム))。
基の混合物又は弱塩基とその共役酸の混合物を含む溶液であって、少量の強酸又は塩基が添加されても溶液のpHがほとんど変化せず、緩衝液(緩衝溶液)のpHが保持されるような特性を有する溶液を意味する。緩衝液(緩衝溶液)は、例えば、クエン酸とクエン酸塩(例えば、クエン酸ナトリウム)を含むクエン酸塩緩衝液(緩衝溶液)、コハク酸とコハク酸塩(例えば、コハク酸ナトリウム)を含むコハク酸塩緩衝液(緩衝溶液)、酢酸と
酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)を含む酢酸塩緩衝液(緩衝溶液)、クエン酸とリン酸塩を含むクエン酸/リン酸塩緩衝液(緩衝溶液)、又は例えばリン酸塩(リン酸一ナトリウム)とその共役塩基(リン酸二ナトリウム)を含むリン酸塩緩衝液(緩衝溶液)であり得る。好ましい緩衝液は、コハク酸塩緩衝液である。組成物は、単一の緩衝液を含んでいてもよい(即ち、2種以上の緩衝液を含まなくてもよい)。組成物は、2種以上の緩衝液を含んでいてもよい。
ペンなどに入れて供給することができる。好ましくは、組成物は、筋肉内投与(例えば、筋肉注射)又は静脈内投与(例えば、IV注射)用である。
基で任意に置換されているアリールから選択され、R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル、アリール並びに5及び6員のヘテロ芳香環系から選択され、R3は、H、及びR2がR4の場合には、環構造を形成するためのR2への共有結合から選択され、R4は、少な
くとも1つのO−アルキル、S−アルキル又はOH置換基で置換されているC1-6アルキ
レン部分であり、W及びXはそれぞれ独立して、CH2及びSから選択されるが、両方と
もCH2であってはならず、アルキルはC1-6直鎖及びC4-8分枝鎖アルキルから選択され
且つ任意に少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよく、アリールは、フェニル及び単置換又は多置換されているフェニルから選択されるが、ただし、R2がHであ
り、pが1であり、R3がHであり、nが1であり且つW及びXが両方ともSである場合
には、R1は4−ヒドロキシフェニルではない]
を有する化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩であってもよい。前記において及びここでは、アリールは、フェニル及び単置換又は多置換されているフェニルから選択される芳香族基を意味し、置換基部分は、存在する場合、フッ素(F)、塩素(Cl)及び臭素(Br)原子並びにアルキル、ヒドロキシ(−OH)、アルコキシ(−O−アルキル)及びアルキルチオ(−S−アルキル)から選択し得る。好ましくは、薬学的に活性な化合物は、前記式(I)による化合物であるが、ただし、R2がHであり、p
が0であり、R3がHであり、nが1であり且つW及びXが両方ともSの場合、R1は4−ヒドロキシフェニルではない。これらの化合物、これらの医学的使用及びこれらの調製方法は、Ferring B.V.のWO2009/122285(国際特許出願PCT/IB2009/005351)に開示されている。
(式中、4−FBzlGlyは、N−(4−フルオロベンジル)グリシンである)である。カルバ−1−[4−FBzlGly7]dOTは、FE202767としても知られて
いるオキシトシン類似体である。FE202767は、式(II)
B.V.のWO2009/122285(国際特許出願PCT/IB2009/005351)の例49である。
る。
.0、例えば5.2〜6、例えば5.26〜6であり得る。組成物のpHは、5.15〜5.75、例えば5.2〜5.65であり得る。組成物のpHは、5.26〜5.8、例えば5.26〜5.75、例えば5.26〜5.7、例えば5.26〜5.65、例えば5.4〜5.65であり得る。好ましくは、液体(例えば、水性)組成物は、式(II)
キシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどであり得る。好ましくは、抗酸化剤は、0.01%〜10%(w/v)、例えば0.05%〜5%(w/v)、最も好ましくは0.08%〜1%(w/v)の量で存在する。好ましくは、抗酸化剤は、メチオニン、EDTA、又はメチオニンとEDTAの組合せである。一例において、抗酸化剤はメチオニンであり、0.5%w/vの量で存在する。一例において、抗酸化剤はEDTAであり、0.1%w/vの量で存在する。
0の液体(例えば、水性)医薬組成物と、組成物用容器[例えば、アンプル、バイアル、事前充填される注射器、注射装置(例えば、使い捨ての注射装置、例えば、Becton
Dickinsonによって商標Unijectで販売されているもの)、注射カートリッジ、アンプル、多回用量ペン]とを、任意に別個の注射手段(例えば、投与に必要とされる場合)と任意に組成物の投与のための指示書と共に含むキット・オブ・パーツが提供される。組成物のpHは、5.0〜5.9、例えば5.1〜5.9、例えば5.2〜5.8であり得る。組成物のpHは、5.1〜6.0、例えば5.2〜6、例えば5.26〜6であり得る。組成物のpHは、5.15〜5.75、例えば5.2〜5.65であり得る。組成物のpHは、5.26〜5.8、例えば5.26〜5.75、例えば5.26〜5.7、例えば5.26〜5.65、例えば5.4〜5.65であり得る。
これは、以下のカルベトシンの例(実施例1〜6)に関する分析法である。
Baker、Ultra Gradient Grade)とした。カラムは、Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18、2.1*100m
m、1.7μm(流量:0.5ml/分、カラム温度:50℃)とした。注入容量は20μlとした。検出は、UVにより220nmで実施した。種々の不純物を、総面積の面積%として評価した。
、アルカリ分解生成物[βAsp5]及び[D−Asn5]カルベトシン、並びに合成関連不純物[D−Cys6]カルベトシンを含有していた。カルベトシン及び分解生成物(加
水分解生成物、酸化生成物及びアルカリ分解生成物)の化学式を、図1aに示す。「[Glu4]カルベトシン」型の命名法は、当技術分野で周知である。全てのピーク間の分解
能は2.0以上であった。
D(−)−マンニトール(欧州薬局方、Prolabo)5.0グラムをmilliQ−水1000mlに溶解させた。酢酸(欧州薬局方、Merck)を用いて、この溶液をpH5.2に調整した。次いで、この溶液を4個の200mlアリコートに分割した。アリコート1には、EDTA二ナトリウム二水和物(Fluka)0.2グラムを添加し、溶解させた。アリコート2には、L−メチオニン(Sigma、非動物源)1.0グラムを添加し、溶解させた。アリコート3には、EDTA二ナトリウム二水和物0.2グラム及びL−メチオニン1.0gを添加し、溶解させた。アリコート4には、何も添加しなかった。アリコート1〜3のpHは、酢酸でpH5.2±0.1に調整した。1mgのカルベトシン(Polypeptide Laboratories)を、4つの10mlメスフラスコに移した。アリコート1〜4を使用して、この物質を溶解させ、所定の容量に希釈した(0.1mg/mlカルベトシン)。これらの溶液を25mlの青色キャップのフラスコに移し、40℃及びRH75%のキャビネット内に置いた。現在使用されているPABAL(登録商標)製剤、pH3.9(測定値)の試料を、比較のために同じキャビネット内に置いた。
I]カルベトシンであることがわかった。この試験のpH(pH5.2)は、カルベトシンのアルカリ分解を開始させるほど高くはなかった。加水分解により形成された主要な不純物、[Gly9OH]カルベトシン、及び酸化により形成された主要な不純物、スルホ
キシドII−カルベトシンの含有量%(w/w)を、図2及び3に示す。各不純物に関して許容される製品の規格値もまた、各図に参照としてプロットされている。したがって、[Gly9OH]カルベトシンの濃度が1.5%超に増加すると、この試料は「規格外」
である、即ち、試料は分解されて、もはや投与に好適でないことが、図2からわかる。
において非常に速いことを示した。[Gly9OH]カルベトシンの含有量に関しては、
現在の製剤は、40℃で6週間後に、急速に規格外(1.5%超)となった。pH5.2では、全ての製剤が、40℃で33週間後に、規格限界をはるかに下回った(0.4〜0.6%)。これは、これらの製剤が40℃及びRH75%で少なくとも6カ月間安定していることを示しており、このことは、25℃及びRH60%で少なくとも24カ月間安定である(即ち、RTで安定な製剤である)可能性を示すことが一般に認められる。結果は
、3つの加水分解生成物全てに当てはまった。図3では、抗酸化剤の添加は、製剤のpHを増加させたにもかかわらず、カルベトシンの酸化を遅延させるのに非常に効果的であることが示された。pH5.2では、いかなる添加物も含有しない製剤が、40℃で約20週間後に、スルホキシドII−カルベトシンの含有量に関して規格外(0.8%超)となった。メチオニン又はEDTAを含有する製剤は全て、33週間後に規格限界をはるかに下回った(0.2〜0.4%)。EDTAとメチオニンの組合せを含有する製剤は、この物質バッチに見られるレベルと比較して、酸化生成物の増加を全く示さなかった。pHが低いため、現在の製剤は、酸化による分解を受けにくかった(pH3.9)。結果を、以下の表(表1)に数値形式で示す。
コハク酸(Sigma−Aldrich、99%以上)1.2グラム及びL−メチオニン(Sigma、非動物源)1.0gを、milli−Q水1000mlに溶解させた(10mM)。希釈したNaOH(欧州薬局方、Merck)を用いて、この溶液を、アリコートにおいて、pH4.0、4.5、5.2、5.65、6.1、6.5及び7.0に調整した。カルベトシン(Polypeptide Laboratories)55mgを、milli−Q水50mlに溶解させた(1.1mg/ml)。カルベトシン溶液(1.1mg/ml)1.0mlを各緩衝液10mlと混合した(カルベトシン0.1mg/ml)。マンニトール(5%)0.55gを各溶液に添加し、溶解させた。この溶液を、ねじ蓋付の15mlガラスバイアルに移し、RH75%において40℃のキャビネット内に置いた。
.0から約pH5.65へ増加させることによって効果的に減少された。より高いpH値(pH6.1〜7.0)においては、加水分解生成物の含有量は、再び増加した。約1mg/mlの濃度における抗酸化剤の有効性もまた確認された(抗酸化剤試験においては、抗酸化剤の濃度は5mg/mlであった)。しかし、酸化が薬物又は薬物溶液において限られる(例えば、薬物又は薬物溶液が酸化されにくい)場合には、抗酸化剤の量が低減されることもあるし、抗酸化剤の使用が必要ないこともある。抗酸化剤のために、カルベトシンの酸化は、pHに関わらずごくわずかであった。代わりに、最適化された製剤のpH上限は、カルベトシンのアルカリ分解により制限された。アルカリ分解による主な不純物は、[D−Asn5]カルベトシンであり、これはpH6.1を超えるpH値で急速に増
加した。高いpHでは、2つの他の微量不純物、即ち、[βAsp5]カルベトシン及び
クロマトグラムにおいて早期(tR:2.0分)に溶離する1つの未知不純物の形成も観察された。
クエン酸一水和物(Merck、pro analysi)4.22グラムを、milli−Q水2000mlに溶解させた(20mM)。この溶液を、10個の200mlアリコートに分割した。フラスコのうちの5つに塩化ナトリウム(Merck、pro analysi)1.8gを添加し、他の5つのフラスコにはマンニトール(VWR、欧州薬局方)10gを添加した。実験計画に従って、L−メチオニン(Sigma、非動物源)0.2、0.6又は1.0gを添加し、1%NaOH(Merck、pro analysi)を用いて、pHをpH5.2、5.65又は6.1に調整した。表3a及び3bを参照されたい。カルベトシン(Polypeptide Laboratories)2mgを12個の20mlメスフラスコに移し、この物質を各緩衝液に溶解させた(カルベトシン0.1mg/ml)。3mg/mlのメチオニンを含有する試料を二重反復で(in duplicate)調製した。表3a及び3bを参照されたい。
この試験は、種々のpHにおける、種々の抗酸化剤を使用した場合のカルベトシンの安定性をより広範に示すよう設計した。
6.1、6.5及び7.0に調整した。カルベトシン(Polypeptide Laboratories、Strasbourg)55mgを、milli−Q水50mlに溶解させた(1.1mg/ml)。カルベトシン溶液(1.1mg/ml)1.0mlを、各緩衝液10mlと混合した(カルベトシン0.1mg/ml)。マンニトール(5%)0.55gを各溶液に添加し、溶解させた。この溶液を、ねじ蓋付の15mlガラスバイアルに移し、40℃/RH75%のキャビネット内に置いた。
以下の調製及びデカントを、調剤室中において無菌条件下で実施した。マンニトール47グラム、コハク酸緩衝剤1.2グラム及びL−メチオニン1.0gをmilli−Q水約900mlに溶解させた(10mM)。この溶液のpHを、5M NaOHを用いてpH5.4に調整した。この溶液を1000mlメスフラスコに移し、WFIを用いて所定の容量に希釈した。
以下の調製及びデカントを、調剤室中において無菌条件下で実施した。コハク酸緩衝剤(Sigma−Aldrich、99%以上)1.2グラム及びL−メチオニン(Sigma、非動物源)1.0gを、milli−Q水1000ml中に溶解させる(10mM)ことによって、pH5.4のコハク酸塩緩衝液を得た(pHは、NaOH溶液を用いてこの値に調整)。
以下の表に記載した製剤を、前記実施例4及び5に記載した方法と同様の方法で作製した。
FE202767(Ferring)を、WO2009/122285に記載されている方法で合成した。当技術分野で知られている方法によって、FE202767を0.2mg/mlの濃度で、25mMクエン酸塩緩衝液(生理食塩水と等張)又は25mMクエン酸塩−リン酸塩緩衝液(生理食塩水と等張)のいずれかに種々のpH(pH5.0、5.5、6.0)で溶解させた。この溶液を40℃で176日間インキュベートし、0、15、30、84、及び176日目に試料を採取した。
FE202767は、試験したpH範囲(pH5.0、5.5、及び6.0)のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液中で良好な安定性を示し、各条件において176日後に95%超が残っていた。これは、pH5.0及び5.5のクエン酸塩緩衝液中でも非常に安定であった(95%超が残っていた)が、pH6.0のクエン酸塩緩衝液中では176日後にかなりの分解が認められた。
この方法は、実施例7と同様であった。FE202767(Ferring)を、WO2009/122285に記載されている方法により合成した。当技術分野で知られている方法によって、FE202767を0.2mg/mlの濃度で、25mMクエン酸塩緩衝液(クエン酸/クエン酸ナトリウム)、10mM酢酸塩緩衝液(酢酸塩/酢酸ナトリウム)又は10mMコハク酸塩緩衝液(1mMコハク酸+NaOH(該当するpHまで))のいずれかに種々のpH(pH5.0、5.2、5.5、5.65、5.8、6.0)で溶解させた。以下の表に記載されているように、種々の試料はまた、等張性を達成するために等張剤(NaCl、7mg/mL又はマンニトール47mg/mL)を含んでいた。一部の試料は、酸化剤(メチオニン1mg/mL、EDTA 1mg/mL、又はEDTA 1mg/mLとメチオニン1mg/mLの組合せ)を含んでいた。各製剤(以下の表
を参照)を、ゴム栓及びアルミニウムキャップでシールされる10Rガラスバイアル内に充填した。
FE202767は、各条件で30日後に、試験したpH範囲においてクエン酸塩及び酢酸塩緩衝液中で良好な安定性を示した。これはまた、pH5.0〜5.65のコハク酸塩緩衝液中でも非常に安定していた。しかし、pH6.0のコハク酸塩試料の一部(試料20、22)において30日後にかなりの分解が認められた。抗酸化剤の存在の有無は、30日の時間的尺度では重要でないと思われた。
FE202767(Ferring)を、WO2009/122285に記載されている方法で合成した。以下の表に記載した製剤を、前記実施例4及び5に記載した方法と同様の方法で作った。
Claims (20)
- 式(I)
基で任意に置換されているアリールから選択され、R2は、R4、H、アルキル、シクロアルキル、アリール並びに5及び6員のヘテロ芳香環系から選択され、R3は、H、及びR2がR4の場合には、環構造を形成するためのR2への共有結合から選択され、R4は、少な
くとも1つのO−アルキル、S−アルキル又はOH置換基で置換されているC1-6アルキ
レン部分であり、W及びXはそれぞれ独立して、CH2及びSから選択されるが、両方と
もCH2であってはならず、アルキルはC1-6直鎖及びC4-8分枝鎖アルキルから選択され
且つ任意に少なくとも1つのヒドロキシル置換基を有していてもよく、アリールは、フェニル及び単置換又は多置換されているフェニルから選択されるが、ただし、R2がHであ
り、pが1であり、R3がHであり、nが1であり且つW及びXが両方ともSである場合
には、R1は4−ヒドロキシフェニルではない]
を有する化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩:及び
式(II)
から選択される薬学的に活性な化合物又はその塩; 及び
抗酸化剤を含む液体組成物であって、前記組成物のpHが5.2〜5.8の液体組成物。 - 液体組成物が水性組成物である、請求項1に記載の組成物。
- pHが5.26〜5.8である、請求項1または2に記載の組成物。
- 緩衝剤を含む、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 抗酸化剤が、メチオニン、EDTA、又はメチオニンとEDTAとの組合せである、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 等張剤をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 乳児の経膣分娩後、または帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩を含む子宮弛緩の治療若しくは予防に使用するための、又はPPHをきたすリスクのある患者における子宮弛緩の治療若しくは予防に使用するための、及び/又は経膣分娩後の出血多量の治療若しくは予防に使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 式(II)
- pHが5.26〜5.8である、請求項8に記載の組成物。
- 緩衝液を含む、請求項8又は9に記載の組成物。
- 緩衝液が、クエン酸塩/リン酸塩緩衝液である、請求項10に記載の組成物。
- 液体組成物中の式(II)の化合物の濃度が0.01〜4mg/mLである、請求項8〜11のいずれかに記載の組成物。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項8から12のいずれかに記載の組成物。
- 等張剤をさらに含む、請求項8から13のいずれかに記載の組成物。
- 等張剤がNaClである、請求項14に記載の組成物。
- 乳汁分泌状態の障害、分娩誘発障害、子宮弛緩状態、出血多量、炎症、疼痛、腹痛、背痛、男性及び女性の性機能不全、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、胃腸管閉塞、自閉症、ストレス、不安症、うつ病、不安障害、外科失血、分娩後出血、創傷治癒、感染症、乳腺炎、胎盤娩出障害、骨粗鬆症の治療に使用するための、又はがん若しくは胎盤機能不全の診断方法に使用するための、請求項8から15のいずれかに記載の組成物。
- 式(II)
- 薬学的に活性な前記式(I)又は(II)の化合物又はその塩と、任意に抗酸化剤とを含む、pHが5.2〜5.8の液体医薬組成物と、組成物用容器とを含むキット。
- 乳児の経膣分娩後、または帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩を含む子宮弛緩の治療若しくは予防用医薬品の製造に使用するための、又はPPHをきたすリスクのある患者における子宮弛緩の治療若しくは予防用医薬品の製造に使用するための、及び/又は経膣分娩後の出血多量の治療若しくは予防用医薬品の製造に使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 乳汁分泌状態の障害、分娩誘発障害、子宮弛緩状態、出血多量、炎症、疼痛、腹痛、背痛、男性及び女性の性機能不全、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、胃腸管閉塞、自閉症、ストレス、不安症、うつ病、不安障害、外科失血、分娩後出血、創傷治癒、感染症、乳腺炎、胎盤娩出障害、骨粗鬆症の治療用医薬品の製造に使用するための、又はがん若しくは胎盤機能不全の診断用物質の製造に使用するための、請求項8から15のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10251690 | 2010-09-30 | ||
EP10251690.3 | 2010-09-30 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013530810A Division JP6038797B2 (ja) | 2010-09-30 | 2011-09-29 | 医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017048226A JP2017048226A (ja) | 2017-03-09 |
JP6250770B2 true JP6250770B2 (ja) | 2017-12-20 |
Family
ID=43478408
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013530810A Active JP6038797B2 (ja) | 2010-09-30 | 2011-09-29 | 医薬組成物 |
JP2016215212A Active JP6250770B2 (ja) | 2010-09-30 | 2016-11-02 | 医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013530810A Active JP6038797B2 (ja) | 2010-09-30 | 2011-09-29 | 医薬組成物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9566311B2 (ja) |
EP (4) | EP2621468B1 (ja) |
JP (2) | JP6038797B2 (ja) |
KR (2) | KR102102664B1 (ja) |
CN (4) | CN107412728A (ja) |
AU (1) | AU2011309762B2 (ja) |
BR (2) | BR122021001123B1 (ja) |
CA (1) | CA2812510A1 (ja) |
CY (2) | CY1119245T1 (ja) |
DK (3) | DK2621468T3 (ja) |
ES (3) | ES2637988T3 (ja) |
HK (1) | HK1246170A1 (ja) |
HR (2) | HRP20211969T1 (ja) |
HU (3) | HUE056835T2 (ja) |
IL (3) | IL225238B (ja) |
JO (3) | JO3400B1 (ja) |
LT (2) | LT2621468T (ja) |
MX (1) | MX352949B (ja) |
NZ (1) | NZ609719A (ja) |
PL (3) | PL3222272T3 (ja) |
PT (3) | PT3246018T (ja) |
RS (2) | RS56220B1 (ja) |
RU (2) | RU2604690C2 (ja) |
SI (3) | SI3222272T1 (ja) |
TW (6) | TWI680773B (ja) |
WO (1) | WO2012042371A2 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2846810A4 (en) * | 2012-05-08 | 2016-04-13 | Dilafor Ab | TREATMENT OF AFTERBREAD BLOOMING WITH CHEMICALLY MODIFIED HEPARIN OR HEPARANSULFATE AND ONE UTEROTONIC AGENT |
WO2016044131A1 (en) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Ferring B.V. | Method of treating prader-willi syndrome |
EP3200764B1 (en) * | 2014-10-01 | 2020-07-22 | Oxytone Bioscience B.V. | Orally disintegrating solid pharmaceutical dosage unit containing a partus control substance |
JP6607509B2 (ja) | 2014-10-01 | 2019-11-20 | オキシトーン バイオサイエンス ビー.ブイ. | 分娩制御物質を含有する口腔内崩壊性固形医薬投与単位 |
CN107847552B (zh) | 2015-01-07 | 2022-07-01 | 三叉神经股份公司 | 含镁的催产素制剂和使用方法 |
WO2016162819A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Lupin Limited | Stable aqueous pharmaceutical composition of anti-tnf alpha antibody |
CA3020179A1 (en) | 2016-04-12 | 2017-10-19 | Trigemina, Inc. | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
CN107773531B (zh) * | 2016-08-31 | 2021-05-04 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种马来酸麦角新碱注射液 |
CN108236601B (zh) * | 2016-12-23 | 2020-04-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的含卡贝缩宫素的阴道给药的药用组合物及其制备方法 |
RU2020107687A (ru) * | 2017-08-11 | 2021-09-13 | Ферринг Б.В. | Способ получения фармацевтической композиции |
GB201721846D0 (en) * | 2017-12-22 | 2018-02-07 | Arecor Ltd | Novel composition |
US11970554B2 (en) | 2018-03-01 | 2024-04-30 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Labeled oxytocin and method of manufacture and use |
CN108721598B (zh) * | 2018-07-03 | 2020-06-05 | 北京市新里程医药科技有限公司 | 一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂 |
CA3112185A1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Levo Therapeutics, Inc. | Stable intranasal formulations of carbetocin |
AU2019345313A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-03-18 | Levo Therapeutics, Inc. | Carbetocin drug product and process for preparing same |
EP3897571A1 (en) * | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Arecor Limited | Novel composition |
JP7390031B2 (ja) | 2018-12-27 | 2023-12-01 | 国立大学法人金沢大学 | オキシトシン誘導体及びその使用 |
CN110308222A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-10-08 | 武汉赛沃医药科技有限公司 | 一种卡贝缩宫素原料药有关物质检测方法 |
CN110403904A (zh) * | 2019-07-26 | 2019-11-05 | 翔宇药业股份有限公司 | 卡贝缩宫素注射液及其应用 |
CN110237230A (zh) * | 2019-07-31 | 2019-09-17 | 南京康舟医药科技有限公司 | 一种卡贝缩宫素药物组合物及其制备方法 |
AU2020380587A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-01-06 | Ferring B.V. | Intranasal administration of merotocin for improving lactation |
CN111012739A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-04-17 | 长春圣金诺生物制药有限公司 | 一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液 |
JP2024511199A (ja) | 2021-03-26 | 2024-03-12 | オーティーフォービー | 嚥下障害の治療 |
CN114191388B (zh) * | 2021-12-27 | 2023-06-09 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 一种卡贝缩宫素制剂的制备方法 |
CN114712483B (zh) * | 2022-05-12 | 2023-09-29 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种麦角新碱缩宫素复方注射液及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
CN1109558A (zh) * | 1994-11-07 | 1995-10-04 | 马文亮 | 装有压力表的双管气筒 |
SE9604341D0 (sv) * | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
ES2192256T3 (es) | 1997-11-18 | 2003-10-01 | Uni Pharma Kleon Tsetis A B E | Soluciones farmaceuticas inyectables que contienen paracetamol y combinaciones de paracetamol con otras sustancias activas. |
US6333313B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-12-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Clinical use of oxytocin alone or in combination to treat bone disorders |
US6894026B1 (en) * | 2000-01-11 | 2005-05-17 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
US20070032410A1 (en) * | 2000-01-11 | 2007-02-08 | Atossa Healthcare, Inc. | Compositions and methods for the treatment of psychiatric disorders |
JP2001233787A (ja) * | 2000-02-04 | 2001-08-28 | Patents Exploitation Co Bv | 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物 |
AT409081B (de) | 2000-02-16 | 2002-05-27 | Gebro Pharma Gmbh | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung |
CN1292655C (zh) | 2001-11-08 | 2007-01-03 | 蛋白质设计实验室股份有限公司 | IgG抗体稳定的液态药物制剂 |
WO2004030524A2 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Pr Pharmaceuticals | Treatment of autism and similar disorders |
PT1599222E (pt) | 2003-01-08 | 2009-06-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Composições aquosas estabilizadas que contêm um inibidor da via do factor tecidular (tfpi) ou uma variante do inibidor da via do factor tecidular |
JP2007525442A (ja) | 2003-03-05 | 2007-09-06 | ピーアール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | オキシトシン制御放出処方物およびオキシトシン制御放出処方物を使用する方法 |
GT200600031A (es) * | 2005-01-28 | 2006-08-29 | Formulacion anticuerpo anti a beta | |
CN104367988A (zh) * | 2007-06-07 | 2015-02-25 | 凯亚林生物科学有限公司 | 卡贝缩宫素鼻用制剂和治疗孤独症的方法 |
PL2162011T3 (pl) | 2007-07-02 | 2011-07-29 | Sime Darby Malaysia Berhad | Mieszanka tłuszczów roślinnych i produkty jadalne zawierające taką mieszankę tłuszczów |
ES2319054B1 (es) * | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
BRPI0910345B1 (pt) * | 2008-03-31 | 2021-08-17 | Ferring B.V. | Compostos análogos de oxitocina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos ditos análogos |
CN106880596A (zh) * | 2008-10-15 | 2017-06-23 | 精达制药公司 | 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用 |
-
2011
- 2011-09-28 JO JOP/2011/0297A patent/JO3400B1/ar active
- 2011-09-29 CN CN201610930541.3A patent/CN107412728A/zh active Pending
- 2011-09-29 TW TW106115818A patent/TWI680773B/zh active
- 2011-09-29 BR BR122021001123-0A patent/BR122021001123B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-29 PL PL17169328T patent/PL3222272T3/pl unknown
- 2011-09-29 JP JP2013530810A patent/JP6038797B2/ja active Active
- 2011-09-29 PT PT171693013T patent/PT3246018T/pt unknown
- 2011-09-29 PL PL11776530T patent/PL2621468T3/pl unknown
- 2011-09-29 LT LTEP11776530.5T patent/LT2621468T/lt unknown
- 2011-09-29 PT PT171693286T patent/PT3222272T/pt unknown
- 2011-09-29 KR KR1020187032634A patent/KR102102664B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-29 MX MX2013003365A patent/MX352949B/es active IP Right Grant
- 2011-09-29 SI SI201132022T patent/SI3222272T1/sl unknown
- 2011-09-29 EP EP11776530.5A patent/EP2621468B1/en active Active
- 2011-09-29 PL PL17169301T patent/PL3246018T3/pl unknown
- 2011-09-29 KR KR1020137010256A patent/KR101919119B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-29 CA CA2812510A patent/CA2812510A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-29 EP EP17169301.3A patent/EP3246018B1/en active Active
- 2011-09-29 WO PCT/IB2011/002394 patent/WO2012042371A2/en active Application Filing
- 2011-09-29 CN CN201610930206.3A patent/CN107080832B/zh active Active
- 2011-09-29 RS RS20170827A patent/RS56220B1/sr unknown
- 2011-09-29 ES ES11776530.5T patent/ES2637988T3/es active Active
- 2011-09-29 BR BR112013007362-4A patent/BR112013007362B1/pt active IP Right Grant
- 2011-09-29 RS RS20220052A patent/RS62873B1/sr unknown
- 2011-09-29 NZ NZ609719A patent/NZ609719A/en unknown
- 2011-09-29 TW TW100135257A patent/TWI532507B/zh active
- 2011-09-29 HR HRP20211969TT patent/HRP20211969T1/hr unknown
- 2011-09-29 CN CN2011800464547A patent/CN103124554A/zh active Pending
- 2011-09-29 LT LTEP17169328.6T patent/LT3222272T/lt unknown
- 2011-09-29 EP EP21192651.4A patent/EP3936117A1/en active Pending
- 2011-09-29 TW TW109142907A patent/TWI750934B/zh active
- 2011-09-29 US US13/824,132 patent/US9566311B2/en active Active
- 2011-09-29 HU HUE17169328A patent/HUE056835T2/hu unknown
- 2011-09-29 CN CN201510212609.XA patent/CN104906032A/zh active Pending
- 2011-09-29 SI SI201132035T patent/SI3246018T1/sl unknown
- 2011-09-29 AU AU2011309762A patent/AU2011309762B2/en active Active
- 2011-09-29 DK DK11776530.5T patent/DK2621468T3/en active
- 2011-09-29 TW TW104135841A patent/TWI650134B/zh active
- 2011-09-29 TW TW108110519A patent/TWI746951B/zh active
- 2011-09-29 ES ES17169301T patent/ES2902418T3/es active Active
- 2011-09-29 EP EP17169328.6A patent/EP3222272B1/en active Active
- 2011-09-29 HU HUE11776530A patent/HUE034367T2/en unknown
- 2011-09-29 ES ES17169328T patent/ES2905561T3/es active Active
- 2011-09-29 HU HUE17169301A patent/HUE057187T2/hu unknown
- 2011-09-29 PT PT117765305T patent/PT2621468T/pt unknown
- 2011-09-29 SI SI201131272T patent/SI2621468T1/sl unknown
- 2011-09-29 TW TW104135836A patent/TWI661834B/zh active
- 2011-09-29 RU RU2013112666/15A patent/RU2604690C2/ru active
- 2011-09-29 DK DK17169301.3T patent/DK3246018T3/da active
- 2011-09-29 RU RU2016143751A patent/RU2737264C2/ru active
- 2011-09-29 DK DK17169328.6T patent/DK3222272T3/da active
-
2013
- 2013-03-14 IL IL225238A patent/IL225238B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-04-27 IL IL245326A patent/IL245326B/en active IP Right Grant
- 2016-04-27 IL IL245328A patent/IL245328B/en unknown
- 2016-11-02 JP JP2016215212A patent/JP6250770B2/ja active Active
- 2016-12-28 US US15/393,026 patent/US20170106043A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-28 US US15/393,053 patent/US20170106044A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-16 HR HRP20171256TT patent/HRP20171256T1/hr unknown
- 2017-08-23 CY CY20171100893T patent/CY1119245T1/el unknown
-
2018
- 2018-05-02 HK HK18105670.6A patent/HK1246170A1/zh unknown
- 2018-11-12 JO JOP/2018/0102A patent/JOP20180102B1/ar active
- 2018-11-12 JO JOP/2018/0103A patent/JOP20180103B1/ar active
-
2022
- 2022-02-01 CY CY20221100079T patent/CY1124924T1/el unknown
- 2022-07-12 US US17/863,319 patent/US20230124105A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6250770B2 (ja) | 医薬組成物 | |
AU2013204097A1 (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20170529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171004 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6250770 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |