JP6241792B2 - パイエル板活性剤 - Google Patents
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Description
カラム;Asahi−pak GS710及びAsahi−pak GS620(各0.76i.d.×60cm)(昭和電工)の連結カラム
送液装置;JASCO PV−980(日本分光)
検出器;Shodex RI SE−62(昭和電工)(感度:×2)
溶出液;0.2M NaCl(1.0mL/min)
上記エタノール沈殿画分を、担体として水で平衡化した陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、上記陰イオン交換樹脂に吸着された成分を、100mM NH4HCO3で溶出した後に、300mM NH4HCO3で溶出して得られる溶出画分を、更に分画分子量1×104〜1×106Daのゲルろ過カラムに通液し、最初に流出する空隙容積に相当する量の画分以外の画分と、
上記エタノール沈殿画分を、担体として水で平衡化した陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、上記陰イオン交換樹脂に吸着された成分を、300mM NH4HCO3で溶出した後に、1.8M NH4HCO3で溶出して得られる溶出画分を、更に分画分子量2×103〜4×105Daのゲルろ過カラムに通液し、最初に流出する空隙容積に相当する量の画分と、からなることが好ましい。
甘蔗から得られる多糖としては、
(i)α−グルカンを主成分とし、ピーク分子量が720,000〜1,080,000の範囲内にあり、全構成糖に占めるグルコースの割合が80%以上であり、かつ非還元末端グルコースの割合が20〜30%、及びα1−6結合グルコースの割合が15〜25%であるもの(α−グルカン画分)、
(ii)ヘテログリカンを主成分とし、ピーク分子量が38,400〜57,600の範囲内、及び664,000〜996,000の範囲内にあり、全構成糖に占めるグルコースの割合が30%〜50%、及びアラビノースの割合が20〜30%であり、かつ非還元末端アラビノースの割合が20〜30%であるもの(ヘテログリカン画分)、又は
(iii)甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜から選ばれる原料を、エタノール沈殿し、得られた沈殿から透析又は膜処理により低分子量の物質を除去して得られるもの(エタノール沈殿画分)、とすることができる。
<エタノール沈殿画分>
エタノール沈殿画分は、甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜から選ばれる原料を、エタノール沈殿し、得られた沈殿から透析又は膜処理により低分子量の物質を除去することにより得ることができる。エタノール沈殿に用いる原料として、甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜をそのまま用いてもよく、エタノール沈殿画分を効率的に得るために、甘蔗由来のエキスを用いることが好ましい。甘蔗由来のエキスは、甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜より選ばれる原料を、担体として陽イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、溶離液として水を用い、陽イオン交換樹脂と原料に含まれる各成分との親和力の差により(溶出速度の差により)分離された多数の画分のうち蔗糖、ブドウ糖及び果糖等の低分子の糖類を除いた、波長420nmの光を吸収する画分である。透析には、一般に脱塩に用いられる透析膜を用いることができる。また、膜処理には、脱塩及び単糖類除去などに用いられるUF膜を用いることができる。
以下、甘蔗由来のエキスの製造方法について説明する。
次にα−グルカン画分の製造方法について説明する。
次にヘテログリカン画分の製造方法について説明する。
本発明のパイエル板活性剤の形状は特に限定されないが、液状又は粉末状でもよく、又は通常用いられる製剤用担体を使用し固形製剤若しくは液体製剤としてもよい。これらの製剤化の方法は公知である。このようにして得られたパイエル板活性剤は、液状又は粉末状で保存することができる。保存は、特に液状の場合、冷蔵保存が好ましい。
本発明のパイエル板活性剤は、腸管免疫亢進作用を通じて、マラリア原虫感染予防又は治療が可能である。したがって、本発明は、上記パイエル板活性剤を有効成分として含む、マラリア原虫感染予防又は治療用医薬を提供できる。
<甘蔗由来のエキスの製造>
(イオン交換樹脂を用いた単塔式回分分離による2番蜜の分画)
原糖工場で得られた2番蜜処理液を原料として、FPLCシステム(ファルマシア株式会社製)を用いた単塔式回分分離法によるイオン交換カラムクロマトグラフィーによる分画分離を行った。原料として使用した2番蜜処理液は、2番蜜を希釈後、炭酸ソーダによる清浄処理、ケイソウ土ろ過を行ったものである。この原料液の分析値は、ブリックス(Bx)47.4、糖度(Pol.)23.2、純糖率(Purity)48.9、還元糖分3.2%であった。
サンプル1:画分3及び4。
サンプル2:画分5及び6。
サンプル3:画分7及び8。
サンプル4:画分9及び10。
サンプル5:画分11及び12。
サンプル6:画分13及び14。
サンプル7:画分15及び16。
サンプル8:画分17〜30。
なお、画分1及び2は溶出される成分がほとんどなかったため、廃棄した。
原糖工場において、結晶缶にて2回蔗糖結晶を回収し、遠心分離により結晶を除いた振蜜である2番蜜を原料として、陽イオン交換樹脂を充填した分離塔を用いた擬似移動床式連続分離法により、イオン交換カラムクロマト分離を行った。
甘蔗由来のエキス(凍結乾燥重量;418.57974g)に精製水を加えて総量500mLとし、4倍量のエタノールを撹拌しながら加え、室温にて一晩撹拌した。遠心分離(6,000rpm,4℃,30分間)し、得られた沈殿を流水及び精製水にて透析し(7日間)、非透析性画分を凍結乾燥することによりエタノール沈殿画分(「SCE−4」ともいう。)(収量:20.11g,収率:4.8%)を得た。
エタノール沈殿画分(SCE−4)(50.45mg)を50mMアセテートバッファー(pH4.5,30mL)に溶解後、100mM NaIO4を含む50mMアセテートバッファー(10mL)を加え4℃、暗所で96時間撹拌し過ヨウ素酸酸化を行った。反応溶液にエチレングリコール(1mL)を加えて室温で1時間撹拌し、過剰のNaIO4を分解させた。次いで、反応混合物について精製水を用いて2日間透析し、透析内液を減圧濃縮した。さらに、NaBH4(180mg)を加えて室温で12時間撹拌し、酢酸を滴下することで中和した。さらに精製水を用いて本反応液を3日間透析後、透析内液を凍結乾燥することにより過ヨウ素酸酸化物(糖鎖分解SCE−4)を得た(収量:31.99mg、収率:62.76%)。
エタノール沈殿画分(SCE−4)(50.59mg)を4%酢酸水溶液(50mL)に溶解後、NaClO2(250mg)を加えて、70℃の水浴中で40分間撹拌した。反応液を氷冷下3M NaOHを用いて中和した。反応液を一晩流水にて透析後、精製水を用いて4日間透析し、透析内液を凍結乾燥することにより脱リグニン多糖画分(脱リグニン化SCE−4)を得た(収量:22.39mg、収率:44.14%)。
C3H/HeJマウスをイソフルラン(エスカイン吸入麻酔薬、マイラン製薬)を用いて安楽死後、眼科用ハサミを用いて小腸よりパイエル板を切り出した。このパイエル板を氷冷した5%ウシ胎児血清(FBS)含有RPMI1640培地(2mL)を加えた滅菌シャーレにとり、ステンレスメッシュ(200mesh)上で5mLのディスポーサブル注射器の内筒のゴムラバー部を用いて圧砕することでパイエル板細胞を遊離させた。本細胞懸濁液を50mLファルコンチューブに移し、ボルテックスミキサーで短時間撹拌した。本細胞懸濁液をステンレスメッシュ(150mesh)によりろ過後、遠心分離(1,500rpm、4℃、7分間)し、培地をデカンテーションすることによりパイエル板細胞を得た。本細胞についてFBS含有RPMI1640培地(10mL)を用いて計4回同様の操作を繰り返すことにより細胞を洗浄後、ステンレスメッシュ(200mesh)によりろ過した。この細胞懸濁液(20μL)を用いてセルカウンターで細胞数を計数後、FBS含有RPMI1640培地を用いて1〜2×106cells/mLのパイエル板細胞懸濁液を調製した。
C3H/HeJマウス(7週齢、雌)はイソフルランを用いて安楽死後、大腿骨を摘出し、23G注射針を装着した5mL注射器を用いてFBS含有RPMI1640培地(5mL)により骨髄細胞を大腿骨から押しだすことにより採取した。本骨髄細胞をボルテックスミキサーにより分散後、ステンレスメッシュ(200mesh)でろ過、次いで遠心分離(1,200rpm、4℃、7分間)を行うことにより骨髄細胞を回収した。同様の操作を3回繰り返し細胞を洗浄後、骨髄細胞をFBS含有RPMI1640培地(10mL)に懸濁し、セルカウンターで細胞数を計数後、FBS含有RPMI1640培地を用いて骨髄細胞懸濁液(5×105cells/mL)を調製した。
96穴培養プレートにパイエル板細胞培養上清(50μL/well)、骨髄細胞懸濁液(5×105cells/mL,100μL/well)及びFBS含有RPMI1640培地(50μL/well)を加えて、5%CO2−95%空気下、37℃にて6日間培養した。培養した骨髄細胞培養懸濁液にAlamer Blue(20μL/well,Biosource)を添加し、5%CO2−95%空気下、37℃で6〜24時間培養後、生じた蛍光物質量を蛍光プレートリーダー(Infinite M200,Tecan,励起波長;544nm,測定波長;590nm)にて測定し、得られた相対蛍光強度としての増殖骨髄細胞数を骨髄細胞増殖促進因子量とした。
実施例における全ての結果は平均値±S.D.で示した。対照及び被験試料間の統計学的有意差は、ANOVAの検定後、FisherのPLSDにより検定した。
図1に、パイエル板活性作用試験結果を示す。骨髄細胞増殖促進因子量をパイエル板活性作用として示した。エタノール沈殿画分(SCE−4)には、パイエル板活性作用が認められた。一方、SCE−4の糖鎖を分解したもの(糖鎖分解SCE−4)では対照と有意差がないレベルにまで活性が激減した。また、SCE−4を脱リグニン化したもの(脱リグニン化SCE−4)では活性が認められた。この結果、甘蔗由来エキス中のエタノール沈殿画分(SCE−4)の多糖含有成分にパイエル板活性作用を示す物質が含まれることが示唆された。
<エタノール沈殿画分の調製>
試験例1と同様にして甘蔗由来のエキスを得た。甘蔗由来のエキス(凍結乾燥重量;418.57974g)に精製水を加えて総量500mLとし、4倍量のエタノールを撹拌しながら加え、室温にて一晩撹拌した。遠心分離(6,000rpm,4℃,30分間)し、得られた沈殿を流水及び精製水にて透析し(7日間)、非透析性画分を凍結乾燥することにより、茶褐色のエタノール沈殿画分(SCE−4)(収量:20.11g,収率:4.8%)を得た。
エタノール沈殿画分(SCE−4)から図2に示すスキームに従ってα−グルカン画分(図2中「画分A1」)及びヘテログリカン画分(図2中「画分X」)を調製した。
画分B(300mM NH4HCO3溶出画分):0.66g,13.2%。
画分C(1.8M NH4HCO3溶出画分):1.04g,20.8%。
画分Aを0.2M NaCl溶液で平衡化したSephacryl S−300(2.6i.d.×90cm)に添加した後、0.2M NaClを用いて溶出させた。溶出画分について、常法により測定した相対糖含量、相対ウロン酸含量、280nmのUV吸収に基づき作成した溶出パターンに従い、分画画分を回収した。Vo溶出画分をα−グルカン画分(図2中「画分A1」)として、白色の凍結乾燥粉末を得た(収量:0.2166g,収率:4.3%)。
画分Bを0.2M NaCl溶液で平衡化したSepharose CL−6B(2.6i.d.×90cm)により分画し、intermediate画分(図2中「画分B2」)(収量:0.02141g,収率:0.41%)を得た。
一方、画分Cを0.2M NaClで平衡化したSephacryl S−300(2.6i.d.×90cm)にて分画し、Vo溶出画分(図2中「画分C1」)(収量:0.16395g,収率:3.28%)を得た。
画分B2及び画分C1を合わせてヘテログリカン画分として、白色の凍結乾燥粉末を得た(図2中「画分X」)(収量:0.1842g,収率:3.68%)。
<分子量分布の測定>
被験試料(α−グルカン画分及びヘテログリカン画分)の分子量分布を、Asahipak GS710及びAsahi−pak GS620(各0.76i.d.×60cm)(昭和電工)の連結カラムを用いた高速ゲルろ過クロマトグラフィー(HPSEC)により分析した。分子量は、標準多糖(pullulan P−800,400,200,100,50,20,10及び5,昭和電工)のHPSECでの保持時間より分子量対保持時間係数(Kav)の検量線を作成し、被験試料の保持時間から算出した。
HPSECの条件は以下の通りである。
送液装置;JASCO PV−980(日本分光)
検出器;Shodex RI SE−62(昭和電工)(感度:×2)
溶出液;0.2M NaCl(1.0mL/min)
全糖量はフェノール−H2SO4法、ウロン酸量はm−ヒドロキシビフェニル法、タンパク質量はブラッドフォード法を用いて測定した。標品としては、フェノール−H2SO4法にはGlcを、m−ヒドロキシビフェニル法にはGalAを、ブラッドフォード法はウシガンマグロブリン(Bio−Rad)を用いた。
構成糖分析は、TMSメチルグリコシド法により行った。
単糖の標準品混合物(Glc,Gal,GlcA,GalA,Ara,Fuc,Xyl,Man,Rha、各5μg)及び被験試料(各50〜100μg)を13mmネジ口試験管に分取し、さらにmyo−イノシトール溶液(内部標準:20μL,1mg/mL)を加えた後、溶媒を完全に減圧留去した。各試験管に1M HCl−MeOH溶液(100〜300μL,和光純薬)を加え、密封下メタノリシス(80℃、15時間)を行った。反応溶液にtert−BuOH(5μL)を加え窒素気流下(40℃)で溶媒を留去した後、Tri−Sil試薬(100μL,Pierce)を加えて密封下反応(80℃、20分間)させた。試薬を窒素気流下(40℃)で留去した後、反応生成物にヘキサン(2mL)を加え数秒間超音波処理することによりTMS誘導体を抽出した。抽出物中の不溶物を遠心分離(2,000rpm、4℃、5分間)により除去後、溶媒を窒素気流下(40℃)で留去し、得られたTMS誘導体のヘキサン溶液をガスクロマトグラフィー(GLC)により分析した。各単糖誘導体の同定は標準品の誘導体の保持時間との比較から行い、含有率比(mol.%)はピーク面積と各実験毎に得られる各単糖誘導体のFID検出器に対する応答係数から算出した。
GLCの条件は以下の通りである。
機器;HP5890 Series II gas chromatograph(Hewlett Packard)
カラム;DB−1 capillary column(0.25mm i.d.×30m、液膜厚0.25μm、J&W Scientific Inc.)
キャリアガス;He(総流量;80mL/min、カラム入口圧;21psi、ガス純度;99.9999%)
注入口温度;250℃
検出器温度;280℃
オーブン温度プログラム;60℃(1分間),60℃→170℃(30℃/min),170℃→190℃(1℃/min),190℃→300℃(30℃/min)、300℃(5分間)
糖結合様式解析のためのメチル化分析は以下に示すように箱守法とWaeghe等の方法を改変した方法に従って行った。
被験試料(500μg)をネジ口試験管(15i.d.×100mm)にとり、一晩デシケーター中で減圧乾燥させた後、無水ジメチルスルホキシド(dry DMSO,Sigma)を加え、窒素気流下密封条件で15分間超音波処理し、試料が完全に溶解するまで(数時間〜一昼夜)50〜60℃で加温した。試料溶液にメチルスルフィニルカルバニオンナトリウム(500μL)を加え、窒素気流下1時間超音波処理を行った後、3時間室温で反応させた。反応後、少量の反応液(5〜10μL)を用い、トリフェニルメタン試薬(和光純薬)により、過剰のメチルスルフィニルカルバニオンナトリウムの残存を確認した。メチルスルフィニルカルバニオンナトリウムが不十分の場合、さらにメチルスルフィニルカルバニオンナトリウムを追加し、上記操作をメチルスルフィニルカルバニオンナトリウムの過剰量が残存するまで繰り返した。反応混合液を凍結後に、CH3I(ヨードメタン、柳島製薬株式会社、特級、1mL)を加え、窒素気流下で密封条件にて15分間超音波処理を行い、室温で4時間以上反応させた。反応終了後、反応液中のCH3Iを減圧留去し、氷冷下凍結させ、使用したDMSO及びメチルスルフィニルカルバニオンの総量と等量の精製水を加え、残存するメチルスルフィニルカルバニオンを分解し、反応を停止させた。さらに、反応液にその黄色が消えるまで飽和Na2S2O3(約250μL〜)を加えた。
Sep−pak C18カートリッジ(1mL,Waters Associate Inc.)を蒸留エタノール(10mL×4)、次いで水(2mL×3)を用いて洗浄後、上記メチル化反応混合液を本カートリッジへ通過させ、メチル化多糖をカートリッジに吸着させた。カートリッジを50%DMSO(2mL×5)、次いで水(2mL×5)により洗浄後、蒸留エタノール(2mL×3)を用いてメチル化多糖を溶出後、減圧乾固することにより完全メチル化多糖を得た。
完全メチル化多糖中のウロン酸残基のカルボキシル基は以下に示した方法により、重水素化一級アルコールに還元した。すなわち、完全メチル化多糖試料を95%エタノール(0.21mL)及びテトラヒドロフラン(THF,0.51mL)で溶解後、重水素化ホウ素ナトリウム(NaBD4,1.8mg)を加えて混和した後18時間以上室温で反応させ、さらに70°Cで1時間加温させることによりカルボキシメチル基を還元した。反応液を酢酸を用いて中和し、さらに7〜8滴の酢酸を加えて反応を停止させた。反応溶液を減圧乾固後、生成したホウ酸を除去するため、反応生成物に蒸留メタノール(1mL)を加えて減圧乾固する操作を少なくとも4回繰り返した。本反応混合物の50%DMSO溶液について、(完全メチル化多糖の回収)欄に記載した方法と同様にしてカルボキシル還元完全メチル化多糖を回収した。
得られたカルボキシル還元完全メチル化多糖をネジ口試験管(15i.d.×100mm)中、2M トリフルオロ酢酸(TFA,1mL)を用いて密封下121℃で1時間加熱することにより加水分解を行った。反応終了後、室温に冷却した反応溶液を減圧乾固し、さらにデシケーターで30分間減圧乾燥することにより残存するTFAを除去した。得られた加水分解物を95%エタノール(蒸留、1mL)に溶解させ、25%アンモニア水を7〜8滴添加しアンモニアアルカリ性にした後、過剰の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を加え室温で4時間以上反応させた。反応液に酢酸溶液を滴加し、残存するNaBH4を分解した後、さらに7〜8滴加え、溶媒を減圧乾固により留去した。反応生成物にメタノール(1mL)を加え、減圧乾固する操作を4回繰り返すことにより生成したホウ酸を除去した。反応生成物をデシケーター中1時間減圧下乾燥後、無水酢酸を加え、密封下121℃、3時間加熱反応させることによりアセチル化を行った。反応溶液を室温になるまで放置した後、トルエン(1mL)を加えて混和し、40℃で空気気流下、無水酢酸を除去した。反応生成物に水(1mL)及びCHCl3(2mL)を加え液−液分配し、遠心分離(4℃、2,500rpm、5分)した後、上層の水層を吸引除去した。さらにCHCl3層は水(1mL)を用いて4〜5回程洗浄後、CHCl3を減圧留去し、部分メチル化アルジトールアセテート誘導体を得た。本誘導体は以下に示す条件によりガスクロマトグラフィー(GLC)及びガスクロマトグラフィー/質量分析(GLC−MS)を用いて分析した。メチル化アルジトールアセテートの同定は標品のフラグメントイオンとの比較及び2,3,4,6−tetra−OMe−1,5−di−OAc−galactitolに対する相対保持時間との比較により行った。メチル化糖の構成モル比(mol.%)はピーク面積とFIDに対する応答係数により求めた。
装置;HP5890 SeriesII gas chromatogragh(Hewlett Packard)
キャピラリカラム;SP−2380 capillary column(0.25mmi.d.×30m,液膜厚0.25μm,SPELCO/ALDRICH)
キャリアガス;He(総流量;80mL/min,カラム入口圧;10psi,ガス純度;99.9999%)
注入口温度;250℃
検出器;250℃
オーブン温度;60℃(1min),60℃→150℃(30℃/min),150℃→250℃(1.5℃/min),250℃(1min)
Mass spectrometer;HP5970B Mass Selective Detector(70eV,280℃)
試験例2で調製したα−グルカン画分(画分A1)及びヘテログリカン画分(画分X)、並びに試験例1で調製した脱リグニン化SCE−4及びエタノール沈殿画分(SCE−4)を用い、試験例1と同様にパイエル板活性作用試験を行った。
<α−グルカン画分及びヘテログリカン画分の酵素消化>
α−グルカン画分(1.5mg)又はヘテログリカン画分(1.5mg)の25mM アセテートバッファー(pH4.5,1mg/mL)溶液にexo−α−L−arabinofuranosidase(20μL),exo−β−D−(1→3)−galactanase(20μL)及びendo−β−D−(1→4)−galactanase(5μL)を加え、37℃,2日間の条件で酵素反応を行った。得られた消化物は、沸騰水浴中30秒間加熱処理し、酵素を失活させた。この酵素反応液(図4中、「1,3/1,4−ガラクタナーゼ」と表示)の半量についてはさらにdextranase(0.25unit)を加えて2日間37°Cにてインキュベーション後、上記と同様の条件で酵素を失活させ、酵素反応液を得た(図4中、「デキストラナーゼ」と表示)。これらの反応液は使用まで−20℃にて保存した。
マウスパイエル板細胞の調製及び培養は試験例1と同様に行った。
ELISA用プレート(Immuno−Maxisorp,Nunc)に50mM carbonate−bicarbonate buffer(pH9.6)で1μg/mLに希釈した抗マウスIL−6一次抗体(100μL/well)を分注し、4℃で一昼夜インキュベーションした。本プレートを0.05% Tween20含有リン酸緩衝化生理食塩水(PBST)(300μL/well)で3回洗浄後、1%スキムミルク(SM)含有PBST(SM−PBST)(100μL/well)を用いて37℃で1時間インキュベーションした。プレートをPBST(300μL/well)で4回洗浄後、1%SM−PBST(50μL/well)を加えて10分間室温にてプレインキュベーションし、次いで、パイエル板培養上清(50μL/well)を加え、4℃で1晩インキュベーションした。プレートをPBST(300μL/well)で3回洗浄し、1%SM−PBST(100μL/well)を用いて10分間室温にてプレインキュベーションした。さらにプレートに1%SM−PBSTで希釈したbiotin標識抗IL−6二次抗体(1:1000,50μL/well)を加え37℃で1時間インキュベーション後、PBST(300μL/well)で3回洗浄した。プレートを1%SM−PBST(100μL/well)を用いて10分間室温にてプレインキュベーション後、1%SM−PBSTで希釈したalkaline phosphatase標識streptavidin(1:1000,100μL/well)を加え37℃で1時間インキュベーションした。プレートをPBST(300μL/well)で5回洗浄後、substrate solution[disodium p−nitrophenyl phosphateの10%diethanolamine buffer(pH9.8)溶液(1mg/mL,150μL/well)を加え、室温でインキュベーションした。発色した黄色をマイクロプレートリーダー(Multiskan JX,Thermo Electron Corp.)を用いて測定した(測定波長;405nm、ブランク波長;492nm)。
パイエル板活性作用としての骨髄細胞増殖促進因子の一つとして、IL−6が関係することが明らかとなっている。図4に、IL−6産生誘導試験結果を示す。脱リグニン化SCE−4では、対照と比較して有意にIL−6産生量が増加していた(図4中、「脱リグニン化SCE−4」)。α−グルカン画分(図4中、画分A1)及びヘテログリカン画分(図4中、画分X)にもIL−6産生亢進能が認められた(図4中、α−グルカン画分及びヘテログリカン画分の「未処理」)。また、1,3/1,4ガラクタナーゼ処理によっても、α−グルカン画分及びヘテログリカン画分のIL−6産生亢進活性は低下しなかった。これは、活性発現に必要な構造がこれらのガラクタンではないことを示している。一方、ガラクタナーゼ処理をした後デキストラナーゼ処理を行なったところ、α−グルカン画分において、対照と同程度まで活性が低下した。また、ヘテログリカン画分においても50μg/mlの濃度で活性が低下した。デキストラナーゼは、α−1,6−結合の三糖以上のグルカン構造を認識して切断する活性を有する。したがって、このような糖鎖構造を持つ多糖が、α−グルカン画分及びヘテログリカン画分に含まれており、IL−6産生亢進活性に寄与していることが示唆された。なお、デキストランを単独で添加して試験した場合、IL−6産生量に変化は認められなかった(データは示さず)。
製造例1で調製したα−グルカン画分及びヘテログリカン画分、並びにエタノール沈殿画分(SCE−4)を多糖画分として用い、ネズミマラリア原虫感染モデルでの多糖画分の経口投与試験を行った。
ネズミマラリア原虫による感染実験は北里大学・北里生命科学研究所・熱帯病評価センター・実験動物センター分室にて行った。動物実験は、当該法律ならびに関係省庁からの通達などに従って規定された(学)北里研究所が定める実験動物取り扱い安全衛生管理規定に準じて行った。
ICRマウスへのα−グルカン画分(図5中、画分A1)及びヘテログリカン画分(図5中、画分X)、並びにSCE−4の連日経口投与は経口ゾンデを用いて500μL/mouseの用量で行った。エタノール沈殿画分(SCE−4)の投与量は600mg/kg/dayにて、また、α−グルカン画分及びヘテログリカン画分は各々28mg/kg/day及び22mg/kg/dayとした。α−グルカン画分及びヘテログリカン画分の投与量は、それぞれ収率から計算したSCE−4の600mg/kg/dayに相当する量である。また、対照として水のみを経口投与した。投与は原虫感染7日前より開始し、マラリア原虫感染後も投与を継続させた。
感染3日後よりマウスの尾から血液を採取し血液塗抹標本の作製を行った。塗抹標本の染色はQuickIII染色キット(astradiagnosics)又はヘマカラー(Merck)を用いた簡易ギムザ染色により行った。塗抹標本は油浸オイルを滴下し、顕微鏡(ORIMPUS BX40)下で、表4に示す基準で観察した。
図5に、ネズミマラリア原虫感染モデルでの多糖画分の経口投与試験結果を示す。エタノール沈殿画分(SCE−4)を投与したマウスでは、4日目及び5日目に感染率が対照と比較して有意に低下していた。また、SCE−4よりも約1/20と明らかに投与量が少ないにも関わらず、α−グルカン画分(図5中、画分A1)及びヘテログリカン画分(図5中、画分X)を投与したマウスでは、4日目及び5日目の感染率が対照と比較して有意に低下していた(図5には、FisherのLSD検定におけるp値を示してある)。さらにα−グルカン画分を投与した8匹中5匹のマウスでは6日目でも効果が継続していた。以上のことから、エタノール沈殿画分(SCE−4)の示すマラリア感染に対する防御作用は、含有されるα−グルカン及びヘテログリカンにより発現されていることが確認された。また、本実施例における結果は、α−グルカン画分及びヘテログリカン画分は、投与量がSCE−4よりも少ない(約1/20)にも関わらず、SCE−4とほぼ同程度かやや上回る程度のマラリア感染に対する防御作用を有することを示している。したがって、α−グルカン画分及びヘテログリカン画分の投与量を増やすことにより、SCE−4よりも顕著に高い当該防御作用を発現することができる。
製造例1で調製したエタノール沈殿画分(SCE−4)を多糖画分として用い、ネズミマラリア原虫感染モデルでの多糖画分の経口投与試験を行った。
ネズミマラリア原虫はPlasmodium yoelii NS(クロロキン耐性株)を用い、尾静脈投与による原虫感染後すぐにクロロキン(Chloroquine diphosphate salt水溶液)を60mg/kg/mouseの用量でマウスに皮下投与し、耐性原虫を維持した。尾静脈から静注する感染赤血球数は2×106cellsとした。その他は実施例3の<Plasmodium berghei N感染モデル>と同様にして行った。
ICRマウスへのSCE−4の連日経口投与は経口ゾンデを用いて500μL/mouseの用量で行った。SCE−4の投与量は600mg/kg/dayとした。対照として水のみを経口投与した。投与は原虫感染7日前より開始し、マラリア原虫感染後も投与を継続させた。
実施例3と同様にして行った。
図9に、経口投与試験結果を示す。エタノール沈殿画分(SCE−4)を投与したマウスでは、4日目及び7日目に感染率が対照と比較して有意に低下していた(FisherのLSD検定におけるp値は、いずれもp<0.001)。
製造例1で調製したエタノール沈殿画分(SCE−4)を多糖画分として用い、抗マラリア薬アルテスネート(Artesnate,ANと略記する。)との併用効果を、ネズミマラリア原虫感染モデルでの経口投与試験により試験した。
尾静脈から静注するP.yoelii NS感染赤血球数を2×106cellsから2×104cellsに代えたこと以外は実施例4と同様にして行った。
ICRマウスへのSCE−4及びANの連日経口投与は経口ゾンデを用いて500μL/mouseの用量で行った。SCE−4の投与量は600mg/kg/day、ANは0.5% Tween 80含有10% dimethylsulfoxide(DMSO)水溶液で溶解、投与し、その投与量は3mg/kg/dayとした。SCE−4の投与は原虫感染7日前より開始し、マラリア原虫感染後も投与を継続させた。ANの投与は原虫感染2時間後から開始し、マラリア原虫感染後3日目まで(計4回)投与を継続させた。また、SCE−4はAN投与後、少なくとも3時間以上時間をおいて投与した。
実施例3と同様にして行った。
図10に、経口投与試験結果を示す。ANを投与したAN3群は、4日目及び5日目に感染率が対照群と比較して有意に低下していた(Dunnett検定におけるp値は、それぞれp<0.001及びp=0.0024)。SCE−4とANを併用したSCE−4+AN3群は、4日目及び5日目に感染率が対照群と比較して有意に低下しており(Dunnett検定におけるp値は、それぞれp<0.001及びp=0.0002)、また6日目においてもその効果が持続していた(Dunnett検定におけるp値は、p=0.0047)。この結果から明らかな通り、SCE−4とANとを併用することでマラリア感染に対する防御作用が増強された。このことは、SCE−4による作用が既存の抗マラリア薬(AN)による作用と競合しないことを示している。したがって、SCE−4は耐性株が出現した抗マラリア薬の代替薬として用いること、又は既存の抗マラリア薬と併用して用いることができる。
Claims (18)
- 甘蔗から得られる多糖を有効成分として含有し、
前記多糖が、α−グルカンを主成分とし、ピーク分子量が720,000〜1,080,000の範囲内にあり、全構成糖に占めるグルコースの割合が80%以上であり、かつ非還元末端グルコースの割合が20〜30%、及びα1−6結合グルコースの割合が15〜25%である、パイエル板活性剤。 - 請求項1に記載のパイエル板活性剤の製造方法であって、
甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜から選ばれる原料を、エタノール沈殿し、得られた沈殿から透析又は膜処理により低分子量の物質を除去して得られるエタノール沈殿画分から前記多糖を得ることを含む、製造方法。 - 前記原料が、甘蔗由来のエキスであり、
前記エキスが、甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜を、担体として陽イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、水を溶離液としたときの前記陽イオン交換樹脂と各成分との親和力の差により分画し、得た多数の画分のうち蔗糖、ブドウ糖及び果糖が除かれた、波長420nmの光を吸収する画分である、請求項2に記載の製造方法。 - 前記多糖が、前記エタノール沈殿画分を、担体として陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記陰イオン交換樹脂に吸着された成分を低イオン強度の溶出溶媒で溶出して得られる溶出画分を、更にゲルろ過して得られる画分である、請求項2又は3に記載の製造方法。
- 前記多糖が、前記エタノール沈殿画分を、担体として水で平衡化した陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記陰イオン交換樹脂に吸着された成分を100mM NH4HCO3で溶出して得られる溶出画分を、更に分画分子量2×103〜4×105Daのゲルろ過カラムに通液し、最初に流出する空隙容積に相当する量の画分である、請求項2〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- 甘蔗から得られる多糖を有効成分として含有し、
前記多糖が、ヘテログリカンを主成分とし、ピーク分子量が38,400〜57,600の範囲内、及び664,000〜996,000の範囲内にあり、全構成糖に占めるグルコースの割合が30%〜50%、及びアラビノースの割合が20〜30%であり、かつ非還元末端アラビノースの割合が20〜30%である、パイエル板活性剤。 - 請求項6に記載のパイエル板活性剤の製造方法であって、
甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜から選ばれる原料を、エタノール沈殿し、得られた沈殿から透析又は膜処理により低分子量の物質を除去して得られるエタノール沈殿画分から前記多糖を得ることを含む、製造方法。 - 前記原料が、甘蔗由来のエキスであり、
前記エキスが、甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜を、担体として陽イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、水を溶離液としたときの前記陽イオン交換樹脂と各成分との親和力の差により分画し、得た多数の画分のうち蔗糖、ブドウ糖及び果糖が除かれた、波長420nmの光を吸収する画分である、請求項7に記載の製造方法。 - 前記多糖が、前記エタノール沈殿画分を、担体として陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記陰イオン交換樹脂に吸着された成分を高イオン強度の溶出溶媒で溶出して得られる画分である、請求項7又は8に記載の製造方法。
- 前記多糖が、
前記エタノール沈殿画分を、担体として水で平衡化した陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記陰イオン交換樹脂に吸着された成分を、100mM NH4HCO3で溶出した後に、300mM NH4HCO3で溶出して得られる溶出画分を、更に分画分子量1×104〜1×106Daのゲルろ過カラムに通液し、最初に流出する空隙容積に相当する量の画分以外の画分と、
前記エタノール沈殿画分を、担体として水で平衡化した陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記陰イオン交換樹脂に吸着された成分を、300mM NH4HCO3で溶出した後に、1.8M NH4HCO3で溶出して得られる溶出画分を、更に分画分子量2×103〜4×105Daのゲルろ過カラムに通液し、最初に流出する空隙容積に相当する量の画分と、からなる、請求項7〜9のいずれか一項に記載の製造方法。 - 甘蔗から得られる多糖を有効成分として含有するパイエル板活性剤の製造方法であって、
甘蔗抽出物又は甘蔗由来の糖蜜から選ばれる原料を、エタノール沈殿し、得られた沈殿から透析又は膜処理により低分子量の物質を除去して得られるエタノール沈殿画分から前記多糖を得ることを含む、製造方法。 - 腸管免疫亢進剤である、請求項1又は6に記載のパイエル板活性剤。
- マラリア原虫感染予防治療剤である、請求項1又は6に記載のパイエル板活性剤。
- 請求項1、6、12及び13のいずれか一項に記載のパイエル板活性剤を含む食品。
- 請求項1、6、12及び13のいずれか一項に記載のパイエル板活性剤を含む飼料。
- 請求項1、6、12及び13のいずれか一項に記載のパイエル板活性剤を含む、マラリア原虫感染予防又は治療用医薬。
- キニーネ、メフロキン、スルファドキシン、ピリメタミン、クロロキン、プリマキン、アルテスネート、アルテメーター及びルメファントリンからなる群より選択される1種又は2種以上の抗マラリア薬と併用されるように用いられる、請求項16に記載のマラリア原虫感染予防又は治療用医薬。
- 前記抗マラリア薬が、アルテスネートである、請求項17に記載のマラリア原虫感染予防又は治療用医薬。
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