JP6227092B2 - 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染のための抗グルコサミニダーゼ受動免疫化 - Google Patents
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染のための抗グルコサミニダーゼ受動免疫化 Download PDFInfo
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Description
本発明は、特に、骨髄炎の予防または治療のため、および整形外科用インプラントまたはグラフトの移植のための、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染に対する受動免疫化に関する。黄色ブドウ球菌グルコサミニダーゼに特異的に結合する抗体、およびそれを含有する薬学的組成物は、これらの目的のために使用することができる。
一件あたり概算で$15,000〜70,000の病院費で、米国内で年間約112,000件の整形外科用デバイスに関連する感染が発生しており、慢性骨髄炎(OM)への新規介入治療法に対する大きなニーズが存在する(Darouiche,"Treatment of Infections Associated With Surgical Implants,"N.Engl.J.Med.350(14):1422−9(2004))。外科技術の改善および積極的な抗生物質による予防は整形外科用インプラント手術後の感染率を1〜5%に減少させたが、骨髄炎(OM)は依然として深刻な問題であり、また低侵襲手術によるものは増加しているようである(Mahomed et al.,"Rates and Outcomes of Primary and Revision Total Hip Replacement in the United States Medicare Population,"J.Bone Joint Surg.Am.85(A−1):27−32(2003)、WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance,2001)。この再燃は、80%が黄色ブドウ球菌によるものであるが、臨床分離株のうち約50%までもが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)であるという事実により、その重要性が増幅される。ここ十年間における人工関節および骨折固定デバイスに関する感染率は、各々ほんの0.3〜11%および5〜15%の症例ではあるが(Lew and Waldvogel,"Osteomyelitis,"Lancet 364(9431):369−79 (2004)、Toms et al.,"The Management of Peri−Prosthetic Infection in Total Joint Arthroplasty,"J.Bone Joint Surg.Br.88(2):149−55(2006))、この結末は、切断または死亡につながり得る。さらに、選択的関節全置換術(TJR)における「低侵襲手術」が普及しているが、この手術は移植の間に人工関節が皮膚に接触することにより、非常に小さい切開創がしばしば合併症につながることがあり、結果としてOMの発生を著しく増加させることとなった(Mahomed et al.,"Rates and Outcomes of Primary and Revision Total Hip Replacement in the United States Medicare Population,"J.Bone Joint Surg.Am.85(A−1):27−32(2003)、WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance,2001)。これらの感染は、非常に高価な二段階再置換手術を必要とし、最近の報告では成功率が50%と低い可能性があることが示唆されている(Azzam et al.,"Outcome of a Second Two−stage Reimplantation for Periprosthetic Knee Infection,"Clin.Orthop.Relat.Res.467(7):1706−14(2009))。しかしながら、最大の懸念は薬剤耐性株、とりわけMRSAの発生であり、これは、北米における最大の致死性病原体としてHIVをしのぎ、慢性OMの管理をより困難なものにし続け、新規介入治療法を大いに要することとなっている。特に、TJRの主要なレシピエントである免疫無防備状態の高齢者に対する代替的な介入治療戦略に対する大きなニーズが存在する。
[本発明1001]
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼに特異的に結合し、かつ黄色ブドウ球菌のインビボ増殖を阻害する、モノクローナル抗体またはその結合部分。
[本発明1002]
前記黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性である、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1003]
前記抗体または前記結合部分が、10−9Mを上回るアフィニティーでグルコサミニダーゼの保存されたエピトープに結合する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1004]
前記黄色ブドウ球菌グルコサミニダーゼのR3ドメイン内に全体的にまたは部分的に位置するエピトープに、前記抗体または前記結合部分が結合する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1005]
SEQ ID NO:36に示される、自己分解酵素のアミノ酸776〜873位、776〜931位、776〜1016位または842〜948位にわたるグルコサミニダーゼポリペプチドフラグメントに結合する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1006]
以下のアミノ酸配列:
、または
Xが任意のアミノ酸である
、または
、または
、または
Xが任意のアミノ酸である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
のうちの1つを含むVHドメインを含むか、
あるいは、以下のアミノ酸配列:
、または
、または
Xが任意のアミノ酸である
、または
、または
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である
のうちの1つを含むVLドメインを含む、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1007]
1C11、1E12、2D11、3A8、または3H6と呼ばれるハイブリドーマ細胞株によって産生される、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1008]
黄色ブドウ球菌の細胞非依存性溶解を促進する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1009]
Gmdの活性を約70〜約80%阻害する、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1010]
前記インビボ増殖阻害が、500,000CFUの生物発光性黄色ブドウ球菌に感染させた下腿インプラントを移植された動物モデルを使用して測定される、本発明1001のモノクローナル抗体。
[本発明1011]
ヒト化された、本発明1001〜1010のいずれかのモノクローナル抗体。
[本発明1012]
本発明1001のモノクローナル抗体結合部分。
[本発明1013]
Fabフラグメント、Fvフラグメント、一本鎖抗体、VHドメイン、またはVLドメインを含む、本発明1012のモノクローナル抗体結合部分。
[本発明1014]
本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体または本発明1012もしくは1013の結合部分を発現する、細胞株。
[本発明1015]
ハイブリドーマ1C11、1E12、2D11、3A8または3H6である、本発明1014の細胞株。
[本発明1016]
担体と、1つ以上の本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、または1つ以上の本発明1012のモノクローナル抗体結合部分とを含む、薬学的組成物。
[本発明1017]
前記担体が水溶液である、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
抗生物質または免疫療法剤をさらに含む、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1019]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルフォプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463から成る群より選択される、本発明1018の薬学的組成物。
[本発明1020]
前記免疫療法剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1018の薬学的組成物。
[本発明1021]
患者に整形外科用インプラントを導入する方法であって、
整形外科用インプラントを必要とする患者に、本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012のモノクローナル抗体結合部分または本発明1016の薬学的組成物の有効量を投与する段階、
該患者に該整形外科用インプラントを導入する段階
を含む、方法。
[本発明1022]
前記導入する段階の前に、前記投与を繰り返す段階をさらに含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記導入する段階の後に、前記投与を繰り返す段階をさらに含む、本発明1021の方法。
[本発明1024]
前記投与が全身に実施される、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記投与が移植部位に直接実施される、本発明1021〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記整形外科用インプラントが、人工関節、グラフト、または合成インプラントである、本発明1021の方法。
[本発明1027]
前記人工関節が、人工膝関節、人工股関節、人工指関節、人工肘関節、人工肩関節、人工側頭下顎関節、または人工足関節である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記グラフトまたは前記合成インプラントが、人工椎間板、半月板インプラント、または、合成もしくは同種移植片の前十字靱帯、内側側副靱帯、外側側副靱帯、後十字靱帯、アキレス腱もしくは回旋筋腱板である、本発明1026の方法。
[本発明1029]
前記患者に第2の治療剤を投与する段階をさらに含み、該第2の治療剤が抗生物質または免疫療法剤である、本発明1021〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルフォプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463から成る群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記免疫療法剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記整形外科用インプラントが全関節再置換術のための人工関節であり、前記方法が、
前記患者に該整形外科用インプラントを導入する前記段階の前に、感染した人工関節を該患者から取り出し、かつ該感染に関して該患者を治療する段階
をさらに含む、本発明1021の方法。
[本発明1033]
前記治療する段階が、抗生物質、本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012のモノクローナル抗体結合部分、本発明1016の薬学的組成物またはそれらの組み合わせの有効量を投与することを含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記全関節再置換術の間の感染または再感染を予防するのに効果的である、本発明1032または1033の方法。
[本発明1035]
黄色ブドウ球菌感染を治療する方法であって、
黄色ブドウ球菌感染を有する患者に、本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012のモノクローナル抗体結合部分または本発明1016の薬学的組成物の有効量を投与する段階
を含む、方法。
[本発明1036]
前記投与を繰り返す段階をさらに含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記投与が全身に実施される、本発明1035の方法。
[本発明1038]
前記投与が前記黄色ブドウ球菌感染の部位に直接実施される、本発明1035の方法。
[本発明1039]
黄色ブドウ球菌感染の前記部位が、皮膚、筋肉、心臓、呼吸器、胃腸、眼、腎臓および尿路、または骨および関節の感染を含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記患者に第2の治療剤を投与する段階をさらに含み、該第2の治療剤が抗生物質または免疫療法剤である、本発明1035〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルフォプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463から成る群より選択される、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記免疫療法剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1040の方法。
[本発明1043]
骨髄炎を治療する方法であって、
黄色ブドウ球菌の骨感染または関節感染を有する患者に、本発明1001〜1011のいずれかのモノクローナル抗体、本発明1012のモノクローナル抗体結合部分または本発明1016の薬学的組成物の有効量を投与する段階
を含む、方法。
[本発明1044]
前記投与を繰り返す段階をさらに含む、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記投与が全身に実施される、本発明1043の方法。
[本発明1046]
前記投与が、前記黄色ブドウ球菌の骨感染または関節感染の部位に直接実施される、本発明1043の方法。
[本発明1047]
前記患者に第2の治療剤を投与する段階をさらに含み、該第2の治療剤が抗生物質または免疫療法剤である、本発明1043〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記抗生物質が、バンコマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ゲンタマイシン、フシジン酸、ミノサイクリン、コトリモキサゾール、クリンダマイシン、リネゾリド、キヌプリスチン−ダルフォプリスチン、ダプトマイシン、チゲサイクリン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、セフトビプロール、セフタロリン、イクラプリム、およびカルバペネムCS−023/RO−4908463から成る群より選択される、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記免疫療法剤が、テフィバズマブ、BSYX−A110、またはAurexis(商標)である、本発明1047の方法。
[本発明1050]
前記患者が、50歳を超えているか、または免疫無防備状態である、本発明1021〜1049のいずれかの方法。
一態様において、本発明は、黄色ブドウ球菌グルコサミニダーゼに特異的に結合し、かつ黄色ブドウ球菌のインビボ増殖を阻害する、モノクローナル抗体に関する。本発明のモノクローナル抗体は、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌を標的とするようなものであってもよい。
SEQ ID NO:36において、下線の残基は、コードされた自己分解酵素の783〜931残基に対応し、R3ドメインを表す。残りのC末端残基(下線なし)は、触媒グルコサミニダーゼドメインに対応する。
、または
Xが任意のアミノ酸である
、または
、または
、または
Xが任意のアミノ酸である
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:6、図13を参照)
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:31、図11を参照)
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:7、図15を参照)
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:34、図17Aを参照)
。
、または
、または
、または
、または
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:13、図14Aを参照)
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:14、図16を参照)
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:32、図12を参照)
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:33、図14Bを参照)
、または
Xが任意のアミノ酸もしくはその欠失である(コンセンサス配列のSEQ ID NO:35、図17Bを参照)
。
整形外科用インプラントに関連するOMは、髄内デバイス(すなわち、人工関節)および経皮質インプラント(すなわち、図1Aの外部固定デバイス)の両方に対して起こる。固定デバイスの感染率が、人工関節のすべてのものより2.5倍高く、そして発生率は8倍を超えているにも関わらず、再置換手術はより単純であるため、深刻であるとは見なされない(Darouiche,"Treatment of Infections Associated With Surgical Implants,"N.Engl.J.Med.350(14):1422−9(2004)、これは、全体として参照することによって本明細書に組み込まれる)。感染経皮質インプラントが関与するほとんどの事例が、1回の手術にて、ピンを再配置し、膿瘍を独立して治療することで解決されるが、感染した人工関節の多くは、2回の置換手術を必要とする(Darouiche,"Treatment of Infections Associated With Surgical Implants,"N.Engl.J.Med.350(14):1422−9(2004)、これは、全体として参照することによって本明細書に組み込まれる)。まず1回目は感染を治療するために必要であり、2回目で人工関節を取り替える。このため、臨床的観点の重要性から、本分野では主に、黄色ブドウ球菌のUAMS−1(ATCC 49230)株を伴う髄内デバイスに関わるインプラントに関連するOMのモデルに焦点を合わせている(Daum et al.,"A Model of Staphylococcus aureus Bacteremia,Septic Arthritis,and Osteomyelitis in Chickens,"J.Orthop.Res.8(6):804−13(1990)、Rissing et al.,"Model of Experimental Chronic Osteomyelitis in Rats,"Infect.Immun.47(3):581−6(1985)、Passl et al.,"A Model of Experimental Post−Traumatic Osteomyelitis in Guinea Pigs,"J.Trauma24(4):323−6(1984);Worlock et al.,"An Experimental Model of Post−Traumatic Osteomyelitis in Rabbits,"Br.J.Exp.Pathol.69(2):235−44(1988)、Varshney et al.,"Experimental Model of Staphylococcal Osteomyelitis in Dogs,"Indian J.Exp.Biol.27(9):816−9(1989)、Kaarsemaker et al.,"New Model for Chronic Osteomyelitis With Staphylococcus aureus in Sheep,"Clin.Orthop.Relat.Res.339:246−52(1997)、これらは、全体として参照することによって、本明細書に組み込まれる)。残念ながら、このアプローチには大幅な制限があり、最も顕著には、再現可能(時間的および空間的な)病変を作製できないことである。これを克服する目的で、既知のアインホルンデバイス(Zhang et al.,"Cyclooxygenase−2 Regulates Mesenchymal Cell Differentiation Into the Osteoblast Lineage and is Critically Involved in Bone Repair,"J.Clin.Invest.109(11):1405−15(2002)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)を使用して、1×106CFUを含有する髄内ピンの挿入直後に脛骨を骨折させることによって、感染の位置を骨幹に導いた。感染経皮質ピンの移植は、常に、ピンの近隣で病変をもたらし、脛骨の他の領域の慢性OMまたはマウス内の血行性拡散を決してもたらさないことが見出された(図1A〜C)。
OMを定量化するための既知の方法は存在しない。感染した骨から生きた細菌を効果的に抽出して、古典的なコロニー形成単位(CFU)によって細菌量を判定することが不可能であるため、細菌量のサロゲートな結果測定としてチーズ中(Hein et al.,"Comparison of Different Approaches to Quantify Staphylococcus aureus Cells by Real−Time Quantitative PCR and Application of This Technique for Examination of Cheese,"Appl.Environ.Microbiol.67(7):3122−6(2001)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)、および血中(Palomares et al.,"Rapid Detection and Identification of Staphylococcus aureus From Blood Culture Specimens Using Real−Time Fluorescence PCR,"Diagn.Microbiol.Infect.Dis.45(3):183−9(2003)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)において行われているコンタミネーション検査のように、DNA試料中の復元可能なnuc遺伝子の数を定量化するためのリアルタイムPCR法を開発した。
を使用して行った(Hein et al,"Comparison of Different Approaches to Quantify Staphylococcus aureus Cells by Real−Time Quantitative PCR and Application of This Technique for Examination of Cheese,"Appl.Environ.Microbiol.67(7):3122−6(2001)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)。反応は、0.3μΜのプライマー、1倍Sybr Green PCR Super Mix(BioRad,Hercules,CA)、および2μlの精製脛骨DNAテンプレートで構成された、最終容積20μl中において実施することができる。試料は、Rotor−Gene RG 3000(Corbett Research,Sydney,AU)を使用してアッセイすることができる。
を使用して、124bpの作製物を検出するRTQ−PCRを、マウスβ−アクチン遺伝子に対してさらに実行してもよい。マウスβ−アクチン、黄色ブドウ球菌nuc、およびrRNAゲノムDNAに特異的なPCRプライマーを使用することにより、これらのPCRの特異性および予測作製物を増幅する能力が示された(Li et al.,"Quantitative Mouse Model of Implant−Associated Osteomyelitis and the Kinetics of Microbial Growth,Osteolysis,and Humoral Immunity,"J Orthop.Res.26(1):96−105(2008)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)。次いで、nuc遺伝子を含む精製プラスミドDNAまたは黄色ブドウ球菌ゲノムDNAを使用して、用量反応性実験を行い、このRTQ−PCRの検出限界が、約100コピーであることを判定した(Li et al.,"Quantitative Mouse Model of Implant−Associated Osteomyelitis and the Kinetics of Microbial Growth,Osteolysis,and Humoral Immunity,"J.Orthop.Res.26(1):96−105(2008)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)。このアッセイ法は、感染の二次的な結果測定としてのインビボ細菌量および受動免疫化の有効性を定量化するために使用されている。
骨髄炎確立中における微生物病因および宿主免疫を定量化するために、マウスの脛骨に感染経皮質ピン移植して経時的研究を行い、細菌量および宿主の液性応答を、それぞれnuc/β−アクチンRTQ−PCRおよびウエスタンブロットによって経時的に判定した(図3A〜C)。結果は、感染と液性免疫との間の明らかな逆相関を示す。古典的な微生物病因および細胞外細菌に対する獲得免疫に一致して、これらの結果は、細菌が即座に自らを確立し、対数増殖期に入ると、それらは中和液性反応により11日後に認識されることを示す。特定の細菌タンパク質に対する高いアフィニティーのIgG抗体の発生と、細菌量ピークが一致することに基づくと、これらの「免疫優性」抗原が、OMの確立に対して診断的および防御的の両方において、機能的な免疫応答を誘発することが明らかである。
OM確立中の液性応答をさらに特徴付けるために、マウスの血清中のIgアイソタイプの陽性率を、ELISAによって、感染の最初の2週間にわたり判定した(Li et al.,"Quantitative Mouse Model of Implant−Associated Osteomyelitis and the Kinetics of Microbial Growth,Osteolysis,and Humoral Immunity,"J.Orthop.Res.26(1):96−105 (2008)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)。その結果、第1週目にマウスは古典的なIgM反応を開始し、第2週目にそれは、強力なオプソニンおよび黄色ブドウ球菌抗原に対する防御活性を有することが最近示された特定のIgG2b反応に転換することが示された(Maira−Litran et al.,"Comparative Opsonic and Protective Activities of Staphylococcus aureus Conjugate Vaccines Containing Native or Deacetylated Staphylococcal Poly−N−acetyl−beta−(1−6)−glucosamine,"Infect.Immun.73(10):6752−62(2005)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)。
マウスモデルにおいてOMを定量化するRTQ−PCR方法は、非常に有用であるにも関わらず、このアプローチには、3つの主要な制限が存在する。第1に、この分析は、DNAを採取するためにマウスの殺処理が必要であるため、長期的ではない。第2には、DNA単離、PCR、およびデータ分析の際に、非常に大きな労働力と高度の注意を要する。第3には、黄色ブドウ球菌ゲノムDNA(nuc遺伝子)の検出は、活動的な増殖期にある細菌と、バイオフィルム中に堅く詰まった休眠中の細菌とを区別することができない。このため、RTQ−PCRは、インビボの細菌増殖へのmAb効果を評価するために容易に使用することができない。
OMに対する抗自己分解酵素受動免疫化の可能性を評価するために、初期の活性組み換えGmdワクチン研究を実施し、マウス(n=20)を次のように免疫化した:群1(アジュバント中のPBS(陰性対照))、群2(20μg黄色ブドウ球菌Xen29全プロテオーム抽出物をアジュバントと同容量で1:1に乳化(陽性対照))、群3(アジュバント中の20μg His−グルコサミニダーゼ)。攻撃誘発の28日前に、各ワクチンの150μl乳化液を筋肉注射(i.m.)した。ブースター免疫(筋肉注射、フロイント不完全アジュバント中20μg タンパク質)を、攻撃誘発の14日前に実施した。
実施例6に記載のHis−Gmd免疫化の成功に基づき、このプロトコールを使用して、マウス抗Gmd mAbを作製した。標準手順を使用して、mAbを得た。調製したハイブリドーマの初期プールから、第1のサブセットを選択し、抗Gmd活性のためのELISAによってスクリーニングし、高いアフィニティーを有する第2のサブセットを選択して、ウェスタンドットブロットアッセイ法を行った。
各細胞株(1C11、1E12、2D11、3A8、および3H6)の凍結アリコートを、本発明者らの依頼により調製した供給元から直接入手した(Precision Antibodies,Inc.,Columbia,MD)。凍結細胞を解凍し、次いで、50μg/mLのゲンタマイシンおよび10%ウシ胎児血清(FBS)を補ったダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で洗浄した。採取した培養上清を、遠心分離(10分、1000×g)によって浄化し、凍結させた。
調査中の5つのモノクローナル抗体が特有であることを判定するために、VHおよびVL遺伝子の配列を、前述の実施例で同定された、5つの対象ハイブリドーマ(1C11、1E12、2D11、3A8、および3H6)に対して判定した。
2D11 VL(最も近似する生殖細胞系列:at4)は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:22)を有する。
ハイブリドーマ2D11 VHのアミノ酸配列(SEQ ID NO:1)は、以下のとおりである。
2D11 VLは、以下のアミノ酸配列(SEQ ID NO:8)を有する。
3H6 VL(最も近似する生殖細胞系列:cp9、JK1)は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:24)を有する。
ハイブリドーマ3H6 VHのアミノ酸配列(SEQ ID NO:2)は、以下のとおりである。
ハイブリドーマ3H6 VLのアミノ酸配列(SEQ ID NO:9)は、以下のとおりである。
1E12 VL(最も近似する生殖細胞系列:ai4)は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:26)を有する。
ハイブリドーマ1E12 VHのアミノ酸配列(SEQ ID NO:3)は、以下のとおりである。
1E12 VLは、以下のアミノ酸配列(SEQ ID NO:10)を有する。
3A8 VL(最も近似する生殖細胞系列:KV19−25、JK2)は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:28)を有する。
ハイブリドーマ3A8 VHのアミノ酸配列(SEQ ID NO:4)は、以下のとおりである。
ハイブリドーマ3A8 VLのアミノ酸配列(SEQ ID NO:11)は、以下のとおりである。
1C11 VL(最も近似する生殖細胞系列:VK23−43、JK5)は、以下のヌクレオチド配列(SEQ ID NO:30)を有する。
ハイブリドーマ1C11 VHのアミノ酸配列(SEQ ID NO:5)は、以下のとおりである。
ハイブリドーマ1C11 VLのアミノ酸配列(SEQ ID NO:12)は、以下のとおりである。
Gmd酵素活性の測定方法は、本質的に、Maniらの方法(Mani et al.,"Isolation and Characterization of Autolysis−Defective Mutants of Staphylococcus aureus Created by Tn917−lacZ Mutagenesis"J.Bacteriol.175(5):1493−1499(1993))である。凍結乾燥および再懸濁した単球菌はGmd活性によって分解され、その結果、490nmでの光散乱が減少した。Gmdを含有する100μLのサンプルを、0.05% Tween20(PBST)を加えたリン酸緩衝食塩水中に希釈し、96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加した。100μLの0.15%(w/v)の単球菌懸濁液を、各ウェルに添加し、光散乱を即座に測定して、開始A490を概して約0.8と定めた。次いで、プレートを37℃でインキュベートし、光散乱を30分および60分で再測定した。60分でのA490における低減を、Gmd活性の尺度としてとらえた。わずかなバックグラウンドレート(Gmdなし)を控除した。この方法は、Gmd活性をリゾチーム活性と区別しない。
下腿ピンを有するOMモデル(実施例1および6を参照)を使用して、対象mAb 1C11および3A8の、黄色ブドウ球菌のインビボ増殖を阻害する能力を評価した。簡単にいうと、5週齢の雌のBALB/cJマウスに、手術の3日前に、生理食塩水(n=10)、または0.25mlの生理食塩水中の1mgの精製3A8抗Gmd抗体(n=5)、または0.25mlの生理食塩水中の31C11 A8抗Gmd抗体(n=5)の腹腔内投与を行った。手術時に、マウスに、500,000CFUのXen29黄色ブドウ球菌を含有する下腿インプラントを移植した。0、3、5、7、10または11、および14日目において、マウスを撮像してバイオルミネセンスを評価し、各群の代表的な動物からのBLIヒートマップを伴う画像を、図21Aおよび22Aに示す。注目すべきは、抗体力価が有効濃度未満に減少したと推定される時の、11日目までの抗Gmd3A8動物、および5日目までの1C11動物におけるBLI信号の非存在である。本研究における各マウスに対する3日目のBLI値を、各群に対する平均とともに示す(図21B、p=0.02、図22B)。興味深いことには、1C11については、この治療が、3日目で、50%の動物を治療したことである。14日目に取得した各群における代表的な動物からのX線写真により、抗Gmd処理動物には存在しなかった、プラセボマウスにおける骨溶解領域(矢印)を例示する(図21C、22C)。
1C11抗体の軽鎖および重鎖の可変領域を、実施例9に記載の精製ハイブリドーマPCR生成物から、プライマーを使用して再増幅させ、Tillerらによって記載のヒト抗体発現ベクター("Efficient Generation of Monoclonal Antibodies from Single Human B Cells by Single Cell RT−PCR and Expression Vector Cloning,"J.Immunol.Methods 329(1−2):112−24(2008)、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる)にクローニングした。1C11の軽鎖および重鎖の可変領域ならびにヒトκおよびIgG1定常領域を含むプラスミドを調製し、HEK293細胞に共形質移入させた。3日後、細胞から培地を除去し、ヒトIgGの存在および固定化Gmdタンパク質への結合について、ELISAによってアッセイした。結合した抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼおよび3,3′,5,5′テトラメチルベンジデン(tetramethylbenzidene)基質と結合したヤギ抗ヒトIgG抗体を使用して検出した。
Claims (14)
- 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)グルコサミニダーゼに特異的に結合し、かつ
(i)SEQ ID NO:1のVHドメインおよびSEQ ID NO:8のVLドメイン;
(ii)SEQ ID NO:2のVHドメインおよびSEQ ID NO:9のVLドメイン;
(iii)SEQ ID NO:3のVHドメインおよびSEQ ID NO:10のVLドメイン;
(iv)SEQ ID NO:4のVHドメインおよびSEQ ID NO:11のVLドメイン;または
(v)SEQ ID NO:5のVHドメインおよびSEQ ID NO:12のVLドメイン
のいずれかである全相補性決定領域配列を含む、ヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - 黄色ブドウ球菌のインビボ増殖を阻害する、請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性である、請求項2に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 黄色ブドウ球菌グルコサミニダーゼのR3ドメイン内に全体的にまたは部分的に位置するエピトープに結合する、請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- SEQ ID NO:1に示されるグルコサミニダーゼに結合する、請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 黄色ブドウ球菌の細胞非依存性溶解を促進する、請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- グルコサミニダーゼ(Gmd)の活性を少なくとも70%阻害する、請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 前記インビボ増殖阻害が、500,000CFUの生物発光性黄色ブドウ球菌に感染させた下腿インプラントを移植された動物モデルを使用して測定される、請求項2に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体の抗原結合部分。
- 前記抗原結合部分が、Fabフラグメント、Fvフラグメント、または一本鎖抗体を含む、請求項9に記載の抗原結合部分。
- 担体と、1つ以上の請求項1〜8のいずれか1項に記載のヒト化モノクローナル抗体または1つ以上の請求項1〜8のいずれか1項に記載のその抗原結合部分とを含む、薬学的組成物。
- 整形外科用インプラントを必要とする患者に投与するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の使用。
- 黄色ブドウ球菌感染を有する患者に投与するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の使用であって、投与が黄色ブドウ球菌感染の治療に有効である、使用。
- 黄色ブドウ球菌の骨感染または関節感染を有する患者の骨髄炎を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載のヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分の使用であって、投与が骨髄炎の治療に有効である、使用。
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