JP6225182B2 - リソソーム貯蔵疾患の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本願は、2012年7月11日に出願された米国仮特許出願第61/670,463号および2012年9月21日に出願された米国仮特許出願第61/704,072号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本開示は、リソソーム貯蔵疾患(LSD)の処置および遺伝子治療の分野にある。
遺伝子治療は、ヒト治療の新時代に対する非常に大きな潜在性を有している。これらの方法は、標準の医療行為によってこれまで対処することができなかった状態の処置を可能にする。特に有望視されている領域の1つは、導入遺伝子を細胞に加えて、先にはその細胞内で産生されていない産物をその細胞に発現させることができることである。この技術を使用する例としては、治療用タンパク質をコードする遺伝子の挿入、細胞でまたは個体で何らかの理由により欠損しているタンパク質をコードするコード配列の挿入、およびマイクロRNA等の構造核酸をコードする配列の挿入が挙げられる。
本明細書には、単一遺伝子疾患を処置するための方法および組成物が開示されている。本発明は、適切な標的細胞へ導入遺伝子配列を挿入するための方法であって、導入遺伝子が疾患を処置するタンパク質をコードする方法を記載する。治療用タンパク質は、導入遺伝子を有していない他の細胞に影響を及ぼすかそれらによって取り込まれ得るように、標的細胞から放出させることができる。本発明はまた、高レベルの治療薬を産生する細胞(例えば、成熟細胞または未分化細胞)を産生するための方法であって、これらの改変された細胞の集団を患者に導入することにより疾患または状態の処置に必要とされる治療薬を供給する方法を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
リソソーム貯蔵疾患を処置するタンパク質を産生する細胞を生成する方法であって、
該細胞がリソソーム貯蔵疾患を処置する該タンパク質を産生するように、非天然ヌクレアーゼを使用して、該タンパク質をコードする導入遺伝子を該細胞の内因性遺伝子座に組み込むことを含む方法。
(項目2)
前記リソソーム貯蔵疾患が、ゴーシェ病、ファブリー病、ハンター病、ハーラー病およびニーマン・ピック病からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記導入遺伝子が、グルコセレブロシダーゼ、αガラクトシダーゼ、イズロン酸−2−スルファターゼ欠損、α−Lイズロニダーゼ欠損およびスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼからなる群から選択されるタンパク質をコードする、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記内因性遺伝子座が、アルブミン遺伝子、AAVS1遺伝子、HRPT遺伝子、CCR5遺伝子、Rosa遺伝子およびグロビン遺伝子からなる群から選択される、項目1から3のいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記導入遺伝子の発現が内因性プロモーターによって駆動される、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記導入遺伝子が、該導入遺伝子、および該導入遺伝子が組み込まれている前記内因性遺伝子座によりコードされているアミノ酸を含む融合タンパク質である、項目1から5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
発現の際、膜タンパク質の細胞外ドメインを含む融合タンパク質が前記細胞の表面上に局在するように、前記導入遺伝子が該融合タンパク質をコードする、項目1から6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
発現の際、受容体に対するリガンドを含む融合タンパク質が血液脳関門を通過するように、前記導入遺伝子が該融合タンパク質をコードする、項目1から7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記細胞が、赤血球、肝臓細胞、筋細胞および幹細胞からなる群から選択される、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記幹細胞が造血幹細胞または人工多能性幹細胞である、項目9に記載の方法。
(項目11)
リソソーム貯蔵疾患を処置する方法であって、
項目1から10のいずれかに記載の方法によって生成される前記細胞によって産生される前記タンパク質を単離することと、
該タンパク質を、それを必要とする患者に投与することと
を含む方法。
(項目12)
リソソーム貯蔵疾患を処置する方法であって、項目1から10のいずれかに記載の方法によって生成される前記細胞を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
(項目13)
リソソーム貯蔵疾患を処置する方法であって、
項目1から10のいずれかに記載の方法に従って生成される細胞が被験体内で生成されるように、1つまたは複数のヌクレアーゼおよび1つまたは複数の導入遺伝子を、それを必要とする該被験体に投与すること
を含む方法。
(項目14)
前記細胞が単離された幹細胞または前駆細胞であり、投与前に該幹細胞または前駆細胞を増殖および分化させることをさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記導入遺伝子がウイルスベクターを使用して前記細胞に送達される、項目1から14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記ウイルスベクターがAAVベクターである、項目15に記載の方法。
本明細書には、リソソーム貯蔵疾患(LSD)を処置または予防するための方法および組成物が開示されている。本発明は、遺伝子が肝臓で発現され、治療用の(補充)タンパク質が発現されるように、LSDの被験体で欠損または発現が不十分であるタンパク質をコードする遺伝子を挿入するための方法および組成物を供給する。また本発明は、細胞が高レベルの治療薬を産生し、かつ改変されたこれらの細胞の集団を患者に導入することで、その必要とされるタンパク質を提供するように、細胞(例えば、前駆体または成熟RBC、iPSCもしくは肝臓細胞)を改変することを記載する。導入遺伝子は、それを必要とする患者において治療上有益である所望のタンパク質または構造RNAをコードし得る。
方法の実践、ならびに本明細書に開示の組成物の調製および使用は、別途示されない限り、分子生物学、生化学、クロマチン構造および分析、計算化学、細胞培養、組換えDNA、および当分野の技術の範囲内の関連分野における従来の技法を用いる。これらの技法は、文献内で十分に説明される。例えば、Sambrookら MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL,Second edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989およびThird edition,2001;Ausubelら,CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,John Wiley & Sons,New York,1987および定期的最新版;METHODS IN ENZYMOLOGYのシリーズ,Academic Press,San Diego;Wolffe,CHROMATIN STRUCTURE AND FUNCTION,Third edition,Academic Press,San Diego,1998;METHODS IN ENZYMOLOGY,Vol.304,“Chromatin”(P.M.Wassarman and A.P.Wolffe,編),Academic Press,San Diego,1999;ならびにMETHODS IN MOLECULAR BIOLOGY,Vol.119,“Chromatin Protocols”(P.B.Beckerら)Humana Press,Totowa,1999を参照されたい。
「核酸」、「ポリヌクレオチド」、および「オリゴヌクレオチド」という用語は、交換可能に使用され、線状または環状構造であり、かつ一本鎖または二本鎖形態のいずれかである、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマーを指す。本開示の目的のために、これらの用語は、ポリマーの長さに関して限定的であると解釈されるべきではない。これらの用語は、天然ヌクレオチドの既知の類似体、ならびに塩基部分、糖部分、および/またはリン酸部分において修飾されるヌクレオチド(例えば、ホスホロチオエート骨格)を包含することができる。概して、特定のヌクレオチドの類似体は、同一の塩基対合特異性を有し、すなわち、Aの類似体は、Tと塩基対合する。
本明細書には、導入遺伝子を挿入するための遺伝子の標的化に有用である組成物、特にヌクレアーゼ、例えば、アルブミン等のセーフハーバー遺伝子に特異的なヌクレアーゼが記載されている。ある実施形態において、ヌクレアーゼは天然に存在する。他の実施形態において、ヌクレアーゼは天然に存在しない、すなわち、DNA結合ドメインおよび/または切断ドメインにおいて操作されたものである。例えば、天然に存在するヌクレアーゼまたはヌクレアーゼ系のDNA結合ドメインは、選択された標的部位(例えば、同族の結合部位とは異なる部位に結合するように操作されたメガヌクレアーゼ、または操作された単鎖ガイドRNAを利用するCRISPR/Cas系)に結合するように改変され得る。他の実施形態において、ヌクレアーゼは、異種のDNA結合および切断ドメイン(例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ;TALエフェクターヌクレアーゼ;異種の切断ドメインを有するメガヌクレアーゼDNA結合ドメイン)を含む。
ある実施形態において、ヌクレアーゼは、メガヌクレアーゼ(ホーミングエンドヌクレアーゼ)である。天然に存在するメガヌクレアーゼは、15〜40個の塩基対切断部位を認識し、一般に、4つのファミリー、すなわち、LAGLIDADGファミリー、GIY−YIGファミリー、His−Cystボックスファミリー、およびHNHファミリーに分類される。例示のホーミングエンドヌクレアーゼには、I−SceI、I−CeuI、PI−PspI、PI−Sce、I−SceIV、I−CsmI、I−PanI、I−SceII、I−PpoI、I−SceIII、I−CreI、I−TevI、I−TevII、およびI−TevIIIが含まれる。これらの認識配列は既知である。米国特許第5,420,032号、米国特許第6,833,252号、Belfortら(1997)Nucleic Acids Res.25:3379−3388、Dujonら(1989)Gene 82:115−118、Perlerら(1994)Nucleic Acids Res.22,1125−1127、Jasin(1996)Trends Genet.12:224−228、Gimbleら(1996)J.Mol.Biol.263:163−180、Argastら(1998)J.Mol.Biol.280:345−353、およびthe New England Biolabsカタログも参照されたい。
任意の好適な切断ドメインをDNA結合ドメインに作用的に連結して、ヌクレアーゼを形成することができる。例えば、ZFP DNA結合ドメインをヌクレアーゼドメインに融合させてZFNを生じさせており、これは、その操作された(ZFP)DNA結合ドメインを介してその意図する核酸標的を認識し、かつヌクレアーゼ活性を介してZFP結合部位付近でのDNAの切断を引き起こすことができる機能的実体である。例えば、Kimら(1996)Proc Nat’l Acad Sci USA 93(3):1156−1160を参照されたい。最近になって、ZFNは、様々な生物におけるゲノム修飾のために使用されている。例えば、米国特許公開第20030232410号、同第20050208489号、同第20050026157号、同第20050064474号、同第20060188987号、同第20060063231号、および国際公開第WO07/014275号を参照されたい。同様に、TALE DNA結合ドメインをヌクレアーゼドメインに融合させてTALENを生じさせている。例えば、米国公開第20110301073号を参照されたい。
Press,1993も参照のこと)。これらの酵素(またはその機能的断片)のうちの1つ以上を切断ドメインおよび切断ハーフドメインの源として用いることができる。
ら(1994b)J.Biol.Chem.269:31,978−31,982を参照されたい。したがって、一実施形態において、融合タンパク質は、少なくとも1つのIIS型制限酵素由来の切断ドメイン(または切断ハーフドメイン)および1つ以上のジンクフィンガー結合ドメイン(操作され得るか否かに関わらず)を含む。
上で詳細に記載されるように、DNAドメインは、遺伝子座、例えば、アルブミンまたはセーフハーバー遺伝子における任意の選択した配列に結合するように操作され得る。操作されたDNA結合ドメインは、天然に存在するDNA結合ドメインと比較して新規の結合特異性を有し得る。操作方法には、合理的設計および種々の種類の選択が含まれるが、これらに限定されない。合理的設計は、例えば、三重鎖(または四重鎖)ヌクレオチド配列および個々の(例えば、ジンクフィンガー)アミノ酸配列を含むデータベースの使用を含み、各三重鎖または四重鎖ヌクレオチド配列は、特定の三重鎖または四重鎖配列に結合するDNA結合ドメインの1つ以上のアミノ酸配列と会合している。例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、共有の米国特許第6,453,242号および同第6,534,261号を参照されたい。TALエフェクタードメインの合理的設計も実行され得る。例えば、米国特許公開第20110301073号を参照されたい。
上記のように、例えば、変異体遺伝子の修正のためまたは野生型遺伝子の発現の増大ための外因性配列(「ドナー配列」または「ドナー」とも称される)の挿入。ドナー配列は、典型的には、それが配置されるゲノム配列と同一ではないことは容易に明らかになる。ドナー配列は、目的とする位置で効率的なHDRを可能にするために、2つの相同性領域に隣接した非相同配列を含み得る。さらに、ドナー配列は、細胞クロマチン内の目的とする領域と相同ではない配列を含むベクター分子を含み得る。ドナー分子は、細胞クロマチンに対していくつかの不連続な相同性の領域を含み得る。例えば、通常は目的とする領域に存在しない配列の標的挿入の場合、この配列は、ドナー核酸分子に存在し得、目的とする領域内の配列に対して相同性の領域が隣接し得る。
ヌクレアーゼ、これらのヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチド、ドナーポリヌクレオチド、ならびに本明細書に記載のタンパク質および/またはポリヌクレオチドを含む組成物は、任意の好適な手段によってインビボまたはエクスビボで送達され得る。
本発明の方法は、単一遺伝子疾患(例えば、リソソーム貯蔵疾患)の処置を意図する。処置は、必要とされる酵素を発現させ、血流へ放出させるように、セーフハーバー遺伝子座(例えば、アルブミン)内に修正疾患関連遺伝子を挿入することを含むことができる。産物の血流への放出のための、分泌細胞、例えば肝臓細胞への挿入は、特に有用である。また本発明の方法および組成物は任意の状況において使用することができ、この場合、造血幹細胞由来の成熟細胞(例えば、RBC)が治療薬を含有するように、1つまたは複数の治療薬をコードする導入遺伝子を造血幹細胞に提供することが望ましい。これらの幹細胞はインビトロで、またはインビボで分化可能であり、またすべての患者に使用することができる万能ドナー型の細胞に由来し得る。さらに、細胞は、該細胞を身体に輸送するための膜貫通型タンパク質を含有し得る。また処置は、治療用導入遺伝子を含有する患者細胞の使用であって、細胞をエクスビボで成長させ、次いで、患者に導入して戻す使用も含み得る。例えば、適切な導入遺伝子を含有するHSCは、骨髄移植によって患者に挿入することができる。あるいは、幹細胞、例えば筋肉幹細胞または治療用導入遺伝子と共に使用して編集されたiPSCもまた、筋組織に注射することができる。
アルブミン特異的ヌクレアーゼの設計、構築および一般的な特徴付け
ジンクフィンガータンパク質は、基本的に、Urnovら、(2005年)Nature 435巻(7042号):646〜651頁、Perezら(2008年)Nature Biotechnology 26巻(7号):808〜816頁、および米国特許第6,534,261号に記載されているようにして設計し、プラスミド、AAVまたはアデノウイルスベクターに組み込んだ。表3は、例示のアルブミン特異的ZFPのDNA結合ドメイン内の認識ヘリックスを示し、一方、表4はこれらのZFPの標的部位を示す(共有の米国仮出願第61/537,349号および同第61/560,506号を参照のこと)。ZFP認識ヘリックスが接触している標的部位のヌクレオチドは大文字で示す;接触していないヌクレオチドは小文字で示す。またアルブミン特異的TALENも設計し、これらは米国出願第13/624,193号および同第13/624,217号に記載されており、これらの文献は参照によりその全体が組み込まれる。
マウスアルブミン特異的ヌクレアーゼの活性
マウスアルブミン遺伝子を標的とするZFN対を使用し、これらのZFNが特異的標的部位でDSBを誘導する能力を試験した。表記のZFNの認識ヘリックス領域のアミノ酸配列を下記の表3に示し、それらの標的部位を表4に示す(DNA標的部位は大文字で示す;接触されていないヌクレオチドは小文字で示す)。
アルブミン遺伝子座のインビボにおける切断
イントロン1内の配列を標的とするマウスアルブミン特異的ZFNのSBS30724およびSBS30725をインビボで試験した。ZFNは、既に記載されているようにして(Liら(2011年)Nature 475巻(7355号):217頁)、AAV2/8ベクターに導入した。バキュロウイルス系での産生を促進するため、ベクターAAV2/8.2をバキュロウイルス産生が予定された調製に使用した。AAV2/8.2は、AAV8キャプシドの一部が除去され、キメラキャプシドを生じるAAV2キャプシド由来の同一領域で置き換えられているという点で、AAV2/8ベクターとは異なる。この領域は、VP1のホスホリパーゼA2ドメインである。ウイルス粒子を含有するZFNの産生は、当技術分野での標準方法を使用し、HEK293系またはバキュロウイルス系のいずれかを使用する調製によって実施した(Liら、同文献を参照のこと、例えば、US6723551を参照のこと)。次いで、ウイルス粒子を、マウスアルブミン特異的ZFNをコードするAAV2/8またはAAV2/8.2のいずれかの1.0e11の全ベクターゲノム、200マイクロリットルの単一用量を用いて正常雄マウス(n=6)に投与した。rAAVベクターを投与した14日後にマウスを屠殺し、肝臓を回収し、当技術分野で公知の標準方法を使用してDNAまたは総タンパク質について処理した。AAVベクターゲノムコピーの検出は、定量PCRによって実施した。簡単に説明すると、qPCRプライマーを以下のようにAAV内のbGHpA配列に特異的であるように作製した:
Oligo200(フォワード)5’−GTTGCCAGCCATCTGTTGTTT−3’(配列番号69)
Oligo201(リバース)5’−GACAGTGGGAGTGGCACCTT−3’(配列番号70)
Oligo202(プローブ)5’−CTCCCCCGTGCCTTCCTTGACC−3’(配列番号71)
ZFNの切断活性を、製造業者のプロトコールに従って、LC−GX装置(Perkin Elmer)を使用して実施するCel−Iアッセイを使用して測定した。ZFNのインビボにおける発現は、標準方法に従って、FLAG−Tagシステムを使用して測定した。結果(図3)から明らかなように、ZFNが発現され、ZFNはマウス肝臓遺伝子中の標的の切断に活性を示す。本試験における各マウスのCel−IのNHEJ結果をその図に示す。ベクターのタイプとそれらの含量をレーンの上に示す。ZFN切断後のミスマッチ修復(インデル%で示す)は、一部のマウスにおいてほぼ16%で検出された。
修正疾患関連遺伝子のインビボにおける挿入
次いで、マウス特異的アルブミンZFNまたはTALENを使用し、発現のためにアルブミン遺伝子座へ治療用遺伝子産物をコードする導入遺伝子を導入する。ドナーは、アルブミン遺伝子座にファブリー病(GLA)、ゴーシェ病(GBA)、ハーラー病(IDUA)およびハンター病に関する修正遺伝子が挿入されるように設計した。これらのドナー構築物において、治療用遺伝子は、アルブミン遺伝子に相同な配列が隣接していた。導入遺伝子の5’では、ドナー構築物はすべてマウスアルブミンイントロン1に相同な配列を含有しており、一方、その遺伝子の3’では、構築物はマウスアルブミンイントロン1−エクソン2境界域に相同な配列を含有する。
ヒトアルブミン特異的ZFNの設計。
したがって、ヒトアルブミンのイントロン1内の標的配列を認識する高活性のヌクレアーゼが開発された。
アルブミン特異的TALENの設計
ヒトアルブミンイントロン1内の配列を標的とするようにTALENを設計した。塩基の認識は、正準RVD−塩基一致(canonical RVD−base correspondence)を使用して行った(「TALEコード」:Aに対してNI、Cに対してHD、Gに対してNN(ハーフリピートにおいてはNK)、Tに対してNG)。TALENを、既に記載されているようにして(共有の米国特許公開第20110301073号を参照のこと)構築した。TALENのサブセットに対する標的は、カニクイザルアルブミン遺伝子およびアカゲザルアルブミン遺伝子に保存した(詳細に関しては、共有の米国特許出願第13/624,193号および同第13/624,217等を参照のこと)。TALENは、US20110301073号に記載されているようにして「+17」および「+63」TALEN骨格に構築した。試験したTALENに対する標的および数値識別子を以下の表9に示す。
インビボにおけるLSDドナー導入遺伝子の検出
4種類のリソソーム貯蔵疾患導入遺伝子のためのドナーを、イントロン1内のマウスアルブミン遺伝子に組み込むことを目的として構築した。導入遺伝子はα−ガラクトシダーゼA(GLA)、酸性β−グルコシダーゼ(GBA)、α−L−イズロニダーゼ(IDUA)およびイズロン酸−2−スルファターゼ(IDS)であり、それぞれ、ファブリー病、ゴーシェ病、ハーラー病およびハンター病で欠損している遺伝子である。例えば、図8を参照されたい。
Claims (27)
- リソソーム貯蔵疾患で欠損しているタンパク質をコードする導入遺伝子の細胞内のアルブミン遺伝子への標的化組み込みのための組成物であって、
少なくとも1つの非天然ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該ヌクレアーゼは、該細胞内で発現され、そして、該アルブミン遺伝子が切断される、ポリヌクレオチドと、
リソソーム貯蔵疾患で欠損している該タンパク質をコードする導入遺伝子であって、ここで、該導入遺伝子は、該ヌクレアーゼによる切断に続いて、該アルブミン遺伝子に組み込まれ、さらに、該導入遺伝子が発現される、導入遺伝子とを含む、組成物。 - 前記リソソーム貯蔵疾患が、ゴーシェ病、ファブリー病、ハンター病、ハーラー病およびニーマン・ピック病からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記導入遺伝子が、グルコセレブロシダーゼ、αガラクトシダーゼ、イズロン酸−2−スルファターゼ、α−Lイズロニダーゼおよびスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼからなる群から選択されるタンパク質をコードする、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記導入遺伝子の発現が内因性プロモーターによって駆動される、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 前記導入遺伝子が、該導入遺伝子、および該導入遺伝子が組み込まれている前記内因性アルブミン遺伝子によりコードされているアミノ酸を含む融合タンパク質をコードしている、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 発現の際、膜タンパク質の細胞外ドメインを含む融合タンパク質が前記細胞の表面上に局在するように、前記導入遺伝子が該融合タンパク質をコードする、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 発現の際、受容体に対するリガンドを含む融合タンパク質が血液脳関門を通過するように、前記導入遺伝子が該融合タンパク質をコードする、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 前記細胞が、脳細胞、赤血球、肝臓細胞、筋細胞および幹細胞からなる群から選択される、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- 前記幹細胞が造血幹細胞または人工多能性幹細胞である、請求項8に記載の組成物。
- リソソーム貯蔵疾患を処置するための組成物であって、
該組成物は、該リソソーム貯蔵疾患で欠損しているタンパク質をコードする導入遺伝子を含む細胞を含み、ここで、該導入遺伝子は、アルブミン遺伝子座に位置しており、
該組成物は、該処置を必要とする患者に投与されることを特徴とする、組成物。 - 前記細胞は、ヒト細胞またはハムスター細胞である、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1から9のいずれかに記載の組成物であって、前記1つ以上のヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TALEヌクレアーゼ(TALEN)、および/またはCRISPR/Cas系である、組成物。
- 前記導入遺伝子および/または前記ポリヌクレオチドがウイルスベクターを使用して前記細胞に送達される、請求項1から9または12のいずれかに記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターがAAVベクターである、請求項13に記載の組成物。
- リソソーム貯蔵疾患で欠損しているタンパク質を産生する細胞をインビトロで生成する方法であって、
該細胞がリソソーム貯蔵疾患で欠損している該タンパク質を産生するように、1つ以上の非天然ヌクレアーゼを使用して、該タンパク質をコードする導入遺伝子を該細胞の内因性アルブミン遺伝子座に組み込むこと
を含む方法。 - 前記リソソーム貯蔵疾患が、ゴーシェ病、ファブリー病、ハンター病、ハーラー病およびニーマン・ピック病からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記導入遺伝子が、グルコセレブロシダーゼ、αガラクトシダーゼ、イズロン酸−2−スルファターゼ、α−Lイズロニダーゼおよびスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼからなる群から選択されるタンパク質をコードする、請求項15または請求項16に記載の方法。
- 前記導入遺伝子の発現が内因性プロモーターによって駆動される、請求項15から17のいずれかに記載の方法。
- 前記導入遺伝子が、該導入遺伝子、および該導入遺伝子が組み込まれる前記内因性アルブミン遺伝子によりコードされているアミノ酸を含む融合タンパク質をコードする、請求項15から18のいずれかに記載の方法。
- 発現の際、膜タンパク質の細胞外ドメインを含む融合タンパク質が前記細胞の表面上に局在するように、前記導入遺伝子が該融合タンパク質をコードする、請求項15から19のいずれかに記載の方法。
- 発現の際、受容体に対するリガンドを含む融合タンパク質が血液脳関門を通過するように、前記導入遺伝子が該融合タンパク質をコードする、請求項15から20のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞が、脳細胞、赤血球、肝臓細胞、筋細胞および幹細胞からなる群から選択される、請求項15から21のいずれかに記載の方法。
- 前記幹細胞が造血幹細胞または人工多能性幹細胞である、請求項22に記載の方法。
- 前記1つ以上のヌクレアーゼが、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TALEヌクレアーゼ(TALEN)、および/またはCRISPR/Cas系である、請求項15から23のいずれかに記載の方法。
- 前記導入遺伝子がウイルスベクターを使用して前記細胞に送達される、請求項15から24のいずれかに記載の方法。
- 前記ウイルスベクターがAAVベクターである、請求項25に記載の方法。
- 前記細胞は、ヒト細胞またはハムスター細胞である、請求項15〜26のいずれかに記載の方法。
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