JP6224691B2 - 哺乳動物忌避剤 - Google Patents
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Images
Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01M—CATCHING, TRAPPING OR SCARING OF ANIMALS; APPARATUS FOR THE DESTRUCTION OF NOXIOUS ANIMALS OR NOXIOUS PLANTS
- A01M29/00—Scaring or repelling devices, e.g. bird-scaring apparatus
- A01M29/12—Scaring or repelling devices, e.g. bird-scaring apparatus using odoriferous substances, e.g. aromas, pheromones or chemical agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
Description
(i)下記式(II):
(ii)下記式(III):
(iii)下記式(IV):
(iv)下記式(V):
(v)下記式(II):
および下記式(VII):
(vi)下記式(III):
および下記式(VII):
(vii)下記式(IV):
および下記式(VII):
(viii)下記式(V):
および下記式(VII):
(ix)下記式(VI):
および下記式(VII):
(x)下記式(VII):
(xi)下記式(VIII):
(xii)下記式(IX):
(xiii)下記式(X):
(xiv)下記式(XI):
(xv)下記式(XII):
(xvi)下記式(XIII):
(xvii)下記式(XIV):
(xviii)下記式(VII):
下記式(VIII):
および下記式(IX):
(xix)下記式(X):
下記式(XI):
および下記式(XII):
(xx)下記式(IX):
下記式(XIII):
および下記式(XIV):
(xxi)下記式(XI):
(xxii)下記式(VII):
下記式(VIII):
および下記式(IX):
(9)副嗅球を有する哺乳動物の忌避剤としての所望のピラジン化合物および/またはその塩の使用。
採取時期の異なるオオカミの尿を用いてマウスの忌避誘発性試験を行った。
事前に北海道医療大学の動物実験倫理委員会の許可を得た後、NIHの「実験動物の使用と管理に関するガイドライン」に従い、北海道医療大学にて維持繁殖させ、使用した。ポリカーボネートケージ中に2〜5ヵ月齢の雌C57BL/6Jマウスを2〜3匹ずつ収容し、22℃で12時間ずつの明暗サイクルの条件下で飼育した。市販のマウス・ラット用餌(オリエンタル酵母社)と水道水とを自由摂取させた。
環境温度が上昇するとオオカミの摂水量が増加し尿の濃度が低下する可能性があることから、夏季にサンプリングされた尿の購入を避け、2009年11月頃、2010年1月頃および2010年3月頃に雌雄オオカミの一群(n>10)より採取された3種類の尿サンプル(Predator Pee社)を購入し、無菌チューブ内において−20℃で保存したものを原液のまま、あるいはMilli−Q水で5倍または15倍希釈して使用した。以下、2009年11月頃に雌雄オオカミの一群(n>10)より採取された尿サンプルの原液を「オオカミの尿サンプルA」、「尿サンプルA」または単に「A」と、尿サンプルAを5倍希釈したものを「オオカミの尿サンプルA/5」、「尿サンプルA/5」または単に「A/5」と、尿サンプルAを15倍希釈したものを「オオカミの尿サンプルA/15」、「尿サンプルA/15」または単に「A/15」といい、2010年1月頃および2010年3月頃に雌雄オオカミの一群(n>10)より採取された2種類の尿サンプルBおよびCについても同様である。
本実施例(1)のマウス24匹を、本実施例(2)で準備した尿サンプルA、BおよびC群、ならびにコントロール群(蒸留水)の各群に6匹ずつ割り当てて試験を行った。試験は1日に1回ずつ、12:00(午後)〜17:00の時間帯で行った。尿サンプルA、BおよびC群についての試験から一週間後に、A、BおよびC群に割り当てたマウスを使用して、尿サンプルA、BおよびCの5倍希釈物であるA/5、B/5およびC/5について試験を行い、さらに一週間後に、同じマウスを使用して尿サンプルA、BおよびCの15倍希釈物であるA/15、B/15およびC/15について試験を行った。試験内容は以下の通りである。
図1に示すように、コントロール群における回避率(±SD)が48.9±4.9であったのに対し、尿サンプルAの群では原液で62.4±9.7(P<0.01)、A/5で55.3±9.8、A/15では50.7±16.3、尿サンプルBの群では原液で63.9±3.0(P<0.01)、B/5で58.9±5.2、B/15では48.0±25.2、尿サンプルCの群では原液で69.9±9.1(P<0.001)、C/5で60.1±2.5、C/15では63.9±10.7であり、オオカミの尿サンプル原液ではいずれもマウスに対する忌避作用は有意であることが示された(Fisher’s PLSD post hoc testにより補足されたOne−way ANOVA)。尿サンプルA、BおよびCに関するデータ全体としてはRepeated−measure ANOVAに従い、忌避作用において有意であった(F(3,20)=7.478,P<0.01)。また、尿サンプルC、C/5およびC/15の群における回避率は、尿サンプルA、A/5およびA/15の群での回避率、尿サンプルB、B/5およびB/15の群での回避率と比較して有意に高い値であった(いずれもFisher’s PLSD post hoc testによりP<0.05)。さらに、尿サンプルA、A/5およびA/15の群、ならびに尿サンプルB、B/5およびB/15の群では、希釈するに従い回避率が低下する傾向を示したが、尿サンプルCでは回避率がC/15の群でも維持される傾向が見られた。
続いて、採取時期の異なるオオカミの尿を用いてマウスの恐怖誘発行動の測定試験を行った。
B6マウスを、実施例1(2)で準備した尿サンプルA、B、Cおよびコントロール(蒸留水)の各群に10〜12匹ずつ、A/5、B/5、C/5およびコントロール群(蒸留水)の各群に10〜12匹ずつ割り当てて、それぞれ試験を行った。
図2の(a)に示すように、使用した尿サンプルはOverall ANOVAにより、原液ではいずれも恐怖誘発行動を惹起させた(尿サンプルA、BおよびCの群;F(3,44)=4.006,P<0.05、尿サンプルA/5、B/5およびC/5の群;F(3,41)=3.400,P<0.05)。また、コントロール群での不動時間が4.9秒であったのに対し、尿サンプルA、BおよびCの群ではいずれも、不動時間が15.3秒(P<0.05)、21.7秒(P<0.01)および20.4秒(P<0.01)と、コントロール群と比較して有意に長時間であった。一方、図2の(b)に示すように、コントロール群での不動時間が3.7秒であったのに対し、尿サンプルA/5およびB/5の群では不動時間がそれぞれ4.9秒、5.3秒と、コントロール群と比較して有意な差はなかったが、尿サンプルC/5の群での不動時間は12.0秒(P<0.01)と、コントロール群の場合と比較して有意に長時間であった(いずれもFisher’s PLSD post hoc testによる)。
オオカミの尿に含まれる匂い物質に対する嗅覚応答経路を明らかにするために、神経興奮の指標となるFosタンパク質の発現を主嗅球と副嗅球において免疫組織化学的に解析した。
スプレーを用いて雌マウスの尿5mLを紙製床敷き(日本エスエルシー社)に噴霧し、実施例1(1)と同様の手法で維持繁殖させた6ヶ月齢以上の雌C57BL/6Jマウスに対してその匂いを曝露した。90分後にそのマウスを35mg/kgのペントバルビタールで75分間、深く麻酔し、心臓から還流したリン酸緩衝液で血液を除去した後、4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝液を還流して脳を固定した。主嗅球と副嗅球が付随した形で脳を採取し、4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝液で一晩処理することによりさらに固定した後、バイブラトームを用いて100μmのスライスを作成した。また、オオカミの尿サンプルC、A/5、B/5およびC/5についても同様にして、6ヶ月齢以上の雌C57BL/6Jマウスに対してその匂いを曝露し、同様の手法によりスライスを作成した。
雌マウスの尿およびオオカミの尿サンプルC/5を用いた場合の脳スライスにおける嗅球全体を観察したところ、副嗅球では顕著に発現していたため、それぞれ副嗅球で発現したFos陽性細胞のみ、顕微鏡を用いてブラインド条件下でカウントした。マウスの尿を雌マウスに曝露した場合およびオオカミの尿サンプルC/5を雌マウスに曝露した場合の、副嗅球におけるFos陽性細胞の発現の結果を図3に示す。また、オオカミの尿サンプルC、A/5、B/5およびC/5を曝露した場合について、同様に顕微鏡を用いて、副嗅球で発現したFos陽性細胞をブラインド条件下でカウントした後、僧帽細胞層(a mitral cell;以下、「MTC」という。)および顆粒細胞層(a granule cell;以下、「GC」という。)の写真を撮影した後、Sigma Scan(登録商標)Proソフト(Systat Software社)を用いて前部僧帽細胞層(anterior MTC;以下、「AMT」という)、前部顆粒細胞層(anterior GC;以下、「AGC」という。)、後部僧帽細胞層(posterior MTC;以下、「PMT」という。)および後部顆粒細胞層(posterior GC;以下、「PGC」という。)の面積を算出するとともに、大きな面積を有する3枚のスライスを用いて、副嗅球における連続矢状断面のFos陽性細胞密度を算出した。Fos陽性細胞密度の違いは、ANOVAおよびFisher’s PLSD post hoc testにより評価し、データは平均値±標準誤差で表した。その結果を図4に示す。
図3の(a)に示すように、雌のマウスの尿を雌の性フェロモン感知器官である副嗅球に曝露することにより、Fos陽性細胞の発現が顕著に観察された。これに対し、図3の(b)に示すように、オオカミの尿サンプルC/5を副嗅球に曝露することにより、雌マウスの尿を雌の副嗅球に曝露した場合と同様ないしそれ以上にFos陽性細胞の発現が観察され、特に、GCにおいて顕著な発現が観察された。
オオカミの尿サンプルA、BおよびCの揮発性成分を四重極ガスクロマトグラフ質量分析計(以下、ガスクロマトグラフ質量分析(計)を「GC−MS」という。)により分析した。
ヘッドスペース固相マイクロ抽出法(HS−SPME)を用いてサンプルを調製し、GC−MS分析の準備を行った。各々の尿サンプルの揮発性物質を固相微量抽出(SPME)線維である50/30μmジビニルベンゼン(DVB)/carboxen/ポリジメチルシロキサン(PDMS)StableFlex繊維(Supelco(登録商標);Sigma−Aldrich Corporation)に吸着させた。一方、ポリテトラフルオロエチレン製のキャップを持つ4mLの遮光バイアル瓶(Supelco(登録商標);Sigma−Aldrich Corporation)にオオカミの尿150μLを入れ、そのヘッドスペースへ30分間挿入した。この時、尿サンプルはNaClで飽和させて撹拌し、37−40℃に加熱した。
臭気物質の識別は、四重極GC−MS PARVUM 2システム(島津製作所社)を用いて行った。30m×0.32μm×0.5μmのRestek Stabilwax(登録商標)カラム(Restek社)をガスクロマトグラフとして装着し、ヘリウムをキャリアガスとして用い、カラム流量を2.4mL/分とした。オーブン温度を5分間40℃に維持した後、10℃/秒の速度で200℃まで上昇させた後、5℃/秒の速度で240℃まで上昇させた。また、注入部温度は230℃とした。その結果を図5に示す。
図5に示すように、AおよびBのピークと比較して、実施例3において副嗅球に作用した尿サンプルCでは、尿サンプルAおよびBではほとんど表れていないピーク14、16、17が特徴的に表れていることが示された。
実施例4(3)で同定された、哺乳動物の副嗅球に作用するピラジン化合物を用いてマウスの恐怖誘発行動の測定試験を行った。
実施例4(3)で同定した三種類のピラジン化合物である2,6DMP、TMP、2,5DM3EPおよびそれら三種類のピラジン化合物を混合して得られるピラジン化合物カクテル、ならびにキツネ糞便中に含まれている恐怖誘発性物質として知られているトリメチルチアゾリン(Trimethylthiazoline;以下、「TMT」という。)およびコントロール(蒸留水)の各群に、実施例1(1)のマウス132匹を22匹ずつ割り当てて、それぞれ試験を行った。
図6に示すように、それぞれ1%(v/v)の合成2,6DMP、TMPおよび2,5DM3EP、ならびにそれぞれ0.33%(v/v)の合成2,6DMP、TMPおよび2,5DM3EPを混合して得られるピラジン化合物カクテル(トータルで1%(v/v))、1%(v/v)TMTおよび10%(v/v)TMTの各群全体としてはOverall ANOVAに従い、恐怖誘発行動を有意に発現した(5分間測定の場合;F(6,38)=3.688,P<0.01、10分間測定の場合;F(6,38)=6.096,P<0.001)。また、5分間測定の場合、コントロール群での不動時間が約12秒であったのに対し、合成2,6DMP群および合成TMP群ではいずれも不動時間が約30秒であり、有意に長時間であった(いずれもFisher’s PLSD post hoc testによりP<0.05)。合成2,5DM3EP群の不動時間についてはコントロール群と比較して有意な差はなかったものの、合成2,6DMP群および合成TMP群と同様に約30秒であった。さらに合成2,6DMP、TMPおよび2,5DM3EPを混合して得られるピラジン化合物カクテルの群では不動時間が約50秒であり、コントロール群と比較して有意に長時間であった(Fisher’s PLSD post hoc testによりP<0.001)。一方、1%(v/v)TMT群では不動時間が約15秒であり、コントロール群と比較して有意な差はなかった。また、10%(v/v)TMTでは不動時間が約35秒であり、コントロール群と比較して有意に長時間であった(Fisher’s PLSD post hoc testによりP<0.05)。
(1)Fos免疫活性の確認試験
蒸留水をコントロール群として、実施例5(1)のピラジン化合物カクテルの副嗅球におけるFosタンパク質の発現を、スプレーを用いて実施例5(1)のピラジン化合物カクテル5mLを紙製床敷き(日本エスエルシー社)に噴霧し、実施例1(1)と同様の手法で維持繁殖させた6ヶ月齢以上の雌C57BL/6Jマウスに対してその匂いを曝露したことの他は、実施例3と同様の手法により、免疫組織化学的に解析した。その結果を図7に示す。
図7に示すように、それぞれの群のデータについて、独立因子としてのサンプル(実施例5(1)のピラジン化合物カクテル)と副嗅球の部位(AMT、AGC、PMT、PGC)に基づき、Two−factor(Two−way)ANOVAにより評価しており、副嗅球全体におけるFos陽性細胞の密度は、実施例5(1)のピラジン化合物カクテルを曝露した場合、コントロール群と比較して有意な差を示した(F(2,68)=25.302,P<0.001)。また、副嗅球全体としてみた場合、実施例5(1)のピラジン化合物カクテル群におけるFos陽性細胞の密度は、コントロール群と比較して極めて有意な差を示した(Fisher’s PLSD post hoc testにより、P<0.001)。
(1)市販のピラジン化合物を用いたマウスの恐怖誘発行動の測定試験
市販の合成された2,3−ジエチルピラジン(2,3DEP)、2,3−ジメチル−5−エチルピラジン(2,3DM5EP)、2−エチル−3メチルピラジン(2E3MP)、2−イソブチル−3−メチルピラジン(2iB3MP)を入手して候補ピラジン化合物とし、実施例5において極めて高い恐怖誘発効果が既に確認されているTMPおよび2,5DM3EPと比較する形でマウスの恐怖誘発行動の測定試験を行った。
実施例4と同様の手法で新たにGC−MS分析用サンプルを調製し、リテンションタイムを延長してGC−MS分析をしたところ、図9に示すように、実施例4で分析したオオカミ尿のサンプルA、BおよびCでは構造決定に至らなかったピークを新たに確認することができ、2,3−ジエチル−5−メチルピラジン(2,3DE5MP)と同定した。この同定した2,3DE5MPの他、実施例4で同定した2,6−DMP、TMPおよび2,5DM3EP、ならびに本実施例7(1)の試験に用いた合成2,3DEP、合成2,3DM5EP、合成2E3MPおよび合成2iB3MPを用いて、実施例4(1)と同様の手法により下記(A)〜(D)のピラジン化合物カクテルを調製し、本実施例7(1)と同様の手法でマウスの恐怖誘発行動の測定試験を行った。その結果を図10に示す。
2,6−DMP、TMPおよび2,5DM3EPのピラジン化合物カクテル
(B)NewPmix1
2,5DM3EP、2,3DM5EPおよび2,3DEPのピラジン化合物カクテル
(C)NewPmix2
TMP、2E3MPおよび2iB3MPのピラジン化合物カクテル
(D)NewPmix3
2,3DE5MP、2,6−DMPおよびTMPのピラジン化合物カクテル
(1)ピラジン化合物の受容器官についての確認試験
マウスを用いて上記各種ピラジン化合物の受容器官についての確認試験を行った。嗅上皮を硫酸亜鉛で処理して除去し、主嗅覚系を完全に阻害した実施例1(1)のマウス(P−mixまたはTMT)と前記処理をしていないマウス(Control)について、実施例1(3)と同様の手法により忌避誘発性の確認試験を行った。ただし、試験には30%(v/v)の各種ピラジン化合物カクテル10μLを用い、対象として 30%(v/v)のTMT10μLを用い、忌避の誘起が認められたマウスの割合を忌避率(Avoidance ratio)で表した。その結果を図11に示す。
マウスを用いて上記各種ピラジン化合物(Pmix)の忌避誘発効果持続性についての確認試験を行った。試験は、ストレス反応の一種である体温の低下を指標とすることとした。実施例1(1)のマウスを用いて、200μLの各種ピラジン化合物カクテルを同じマウスに対して一日おきに計5回呈示し、呈示後25〜35分間における体温の低下について赤外線カメラを用いて測定した。また、一日おきに各種ピラジン化合物カクテルを呈示する前のマウスの平均体温、一日おきに各種ピラジン化合物カクテルを呈示して体温の測定を終えた後のマウスの平均体温、一日おきに蒸留水を呈示した後のマウスの平均体温も測定した。その結果を図12に示す。
ラットにおけるピラジン化合物の忌避誘発性や効果の持続性についての確認試験を行った。試験に用いたラットは、事前に旭川医科大学の動物実験倫理委員会の許可を得た12週齢の雌ラットであった。実施例5(1)で用いたチャンバーの4隅のうちの2隅に穴あきシャーレを設置し、その穴あきシャーレに上記各種ピラジン化合物カクテル(P−mix)を100μL滴下した2cm×2cmの濾紙を収容して、穴あきシャーレ設置領域にてラットが過ごす時間と、その際の尾部における体温を測定した。Controlを無刺激(何も施さない)として同様の試験を行った。ラットの様子を図13に示し、試験の結果を図14に示す。
ラットのピラジン化合物に対する嗅覚応答経路を明らかにするために、事前に旭川医科大学の動物実験倫理委員会の許可を得た12週齢の雌ラットを用いたこと、各種ピラジン化合物カクテル(P−mix)を用いたこと、Controlを無刺激(何も施さない)としたことの他は、実施例3と同様の手法により試験用スライスの調製と免疫組織の解析を行い、神経興奮の指標となるFosタンパク質の発現をラットの副嗅球において免疫組織化学的に解析した。その結果を図15に示す。
2013年8月と9月に西興部村のエゾシカ牧場にて、エゾシカのピラジン化合物に対する忌避誘発性やその効果の持続性についての確認試験を行った。その様子を図16に示す。図16に示すように、4枚のビニールシートを設置し、それらの中央に乾燥トウモロコシをのせた。また、上記各種ピラジン化合物カクテル(Pyrazine mixture:P−mix)の呈示は、図16に示すように、穴を開けた金属製水道管に2mLの各種ピラジン化合物カクテルをしみこませた脱脂綿を収容し、これを両端のビニールシートの四隅に設置することにより行った。さらに、中央の2つのビニールシートの四隅には何も入れていない水道管を設置し、これをControlとした。そして、ビニールシートに近づいた(ビニールシート上に首を突っ込んできた)エゾシカの頭数を時間の経過とともにカウントした。その結果を図17に示す。
(1)獣道での使用
2,6DMP、TMP、2,5DM3EPおよびそれら三種類のピラジン化合物を混合して得られるピラジン化合物カクテルをそれぞれ紙製床敷き(日本エスエルシー社)に噴霧したものを用意し、クマやシカが頻繁に出没する獣道に敷設して、1ヶ月間、クマやシカを含む野生動物の足跡や糞の有無を確認する。また、2,6DMP、TMP、2,5DM3EPおよびそれら三種類のピラジン化合物を用意し、クマやシカが頻繁に出没する獣道に散布して、同様に1ヶ月間、クマやシカを含む野生動物の足跡や糞の有無を確認する。その結果、野生動物の足跡や糞の痕跡は相当期間確認されず、持続的な効果を確認することができる。
2,6DMP、TMP、2,5DM3EPおよびそれら三種類のピラジン化合物を混合して得られるピラジン化合物カクテルをそれぞれ紙製床敷き(日本エスエルシー社)に噴霧したものを用意し、動物園や牧場などにおいて敷設する。その結果、飼育動物は紙製床敷きに近寄ることなく、かつ持続的な効果を確認することができる。
Claims (2)
- 下記(1)〜(3)で表されるピラジン化合物および/またはそれらの塩の混合物からなる群から選択される1または2以上の混合物を有効成分として含有する、副嗅球を有する哺乳動物(イヌ属に属する哺乳動物を除く。)の忌避剤;
(1)下記式(VII):
[化54]
で表される化合物、
下記式(VIII):
[化55]
で表される化合物
および下記式(IX):
[化56]
で表される化合物;
(2)下記式(X):
[化57]
で表される化合物、
下記式(XI):
[化58]
で表される化合物
および下記式(XII):
[化59]
で表される化合物;
(3)下記式(IX):
[化60]
で表される化合物
および下記式(XIV):
[化61]
で表される化合物。
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