JP6212303B2 - 糖尿病マーカーの測定方法 - Google Patents
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例えば、非特許文献4に記載の技術では、前処理として尿検体を限外ろ過に供し、分子量1万以上の物質を除去してから蛍光分析を行っている。また非特許文献5に記載の技術では、前処理として尿検体をトリクロロ酢酸(TCA)による除タンパク処理に供している。
一方、希釈操作は、尿全体を均一に薄めるのみであり、含有物の組成を変化させるものではないので、当該精製処理には含まれない。同様に、尿全体を均一に濃縮する操作も、当該精製処理には含まれない。尿全体に安定化剤等を添加する処理も、含有物の組成を変化させない限り当該精製処理に含まれない。
本発明の糖尿病の検出方法は、被験者から採取した尿を検体として用いる糖尿病の検出方法であって、前記検体は、精製処理を経ていない尿又は尿由来物であり、励起波長250〜500nmにおいて前記検体に含まれる蛍光物質が発する蛍光の強度を指標として、前記被験者における糖尿病の有無を検出することを特徴とするものである。例えば、前記検体が発する前記蛍光強度を蛍光分析装置等で測定し、該測定値を基準値と比較し、その比較結果に基づいて糖尿病の有無を検出する。
尿の希釈に用いる希釈液としては、蛍光測定に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定はなく、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、各種の緩衝液、等を適宜用いることができる。希釈液のpHとしては、蛍光物質が安定に存在できるものであればよく、例えば、6.0〜8.0の範囲から選択することができる。希釈液におけるイオン種やイオン強度についても、蛍光物質が安定に存在できるものであればよい。例えば、タンパク質が変性しない程度のイオン種やイオン強度を選択すればよい。
また希釈液は、蛍光物質を含まないものであることが好ましい。
蛍光強度測定時の蛍光波長(発光波長)としては、蛍光を検出できる波長であれば特に限定はないが、励起波長よりも10〜250nm大きい波長を選択することが好ましい。
具体例を挙げると、励起波長が260nmの場合には、蛍光波長は270〜510nm、好ましくは300〜380nm、より好ましくは320〜370nmの範囲から選択することができる。
励起波長が300nmの場合には、蛍光波長は310〜550nm、好ましくは350〜500nm、より好ましくは360〜480nmの範囲から選択することができる。
励起波長が340nmの場合には、蛍光波長は350〜590nm、好ましくは380〜530nm、より好ましくは390〜520nmの範囲から選択することができる。
励起波長が370nmの場合には、蛍光波長は380〜620nm、好ましくは400〜550nm、より好ましくは420〜530nmの範囲から選択することができる。
励起波長が400nmの場合には、蛍光波長は410〜650nm、好ましくは450〜600nm、より好ましくは460〜580nmの範囲から選択することができる。
励起波長が450nmの場合には、蛍光波長は460〜700nm、好ましくは500〜650nm、より好ましくは510〜630nmの範囲から選択することができる。
励起波長が500nmの場合には、蛍光波長は510〜750nm、好ましくは550〜700nm、より好ましくは560〜680nmの範囲から選択することができる。
より具体的には、例えば、安定な一定濃度の標準溶液を作製し、この標準溶液の蛍光強度を100とした場合の相対値で検体の蛍光強度を表すことができる。
前記標準物質としては、公知の蛍光物質を用いることができる。当該蛍光物質は、上記の励起波長と発光波長で蛍光測定可能なものであれば特に限定されない。AGEsである必要もない。複数の標準物質を用いてもよい。
標準物質となり得る蛍光物質の具体例としては、硫酸キニーネ、フルオレセインナトリウム、ローダミンBなどが挙げられる。例えば、硫酸キニーネの0.1〜1mol/L硫酸溶液は安定であり、標準溶液として有用である。
また、段階希釈した標準物質を用いて検量線を作成してもよい。
尿中クレアチニンの測定方法としては、公知の方法をそのまま用いることができる。例えば、有機化学的測定法、紫外部吸収法、酵素的測定法、質量分析、などを用いることができる。このうち、紫外部吸収法は、尿又は尿の希釈物をそのまま測定試料とすることができ、簡便である。
クレアチニンによる補正以外では、尿の比重によって補正してもよい。
このとき、マイクロデバイスとして検体収容部(光学セル)を2つ設けたものを採用し、一方の検体収容部を蛍光強度測定用、他方の検体収容部をクレアチニン濃度測定用として用いてもよい。この際のクレアチニン測定法としては、例えば、前記した紫外部測定法(220〜250nm)を用いることができる。
本発明にマイクロデバイスを適用することにより、微量の検体(測定試料)で蛍光測定を行うことが可能となる。さらに、光学セルの光路長(セルの厚み、液厚)を小さくすることにより、濃い尿であっても希釈を行わずに、尿そのものを測定試料とすることが可能となる。この際のセルの厚みとしては、例えば100〜500μm程度とすることができる。
血糖値と血中HbA1c値が分かっている成人男性114名の尿について、本発明による尿中の蛍光物質測定を行い、相関関係を調べた。なお、該114名の血糖値(mg/dL)の分布は、最小値83、最大値271、平均値117.25、標準偏差27.016であった。また、血中HbA1c値(%)の分布は、最小値4.4、最大値9.9、平均値5.706、標準偏差1.0562であった。
その結果、補正された蛍光強度値の分布は、最小値46、最大値1276、平均値196.33、標準偏差158.067であった。
以上より、尿の蛍光強度(励起波長370nm、蛍光波長440nm)は、血糖値及び血中HbA1c値と相関を有していた。
成人男性393名(糖尿病型22名、非糖尿病型(健常人)371名)の尿を検体として用い、以下の測定を行った。なお、糖尿病型22名の内訳は、
(a)糖尿病治療薬を使用している人:15名
(b)糖尿病治療薬を使用していないが空腹時血糖が126mg/dLでHbA1cが6.1%以上の糖尿病診断基準を満たしている人:7名
であった。
別途、各尿検体について、Lタイプワコー CRE・M(和光純薬工業社)を用いてクレアチニン濃度を測定した。得られた蛍光強度値をクレアチニン濃度値で除し、補正された蛍光強度値(AU/gクレアチニン)を得た。結果を図1(a),(b)に示す。
そして、非糖尿病型と糖尿病型(a)との間、非糖尿病型と糖尿病型(b)との間、非糖尿病型と糖尿病型(a)及び(b)との間、のいずれにおいても、補正された蛍光強度値に有意差(P<0.05)が認められた。
上記(2)の各検体について、励起波長を260〜500nmの範囲、蛍光波長を300〜700nmの範囲で振って、蛍光強度(AU/gクレアチニン)を測定し、糖尿病群(22例)と非糖尿病群(371例)での有意差検定を行った。結果を表1に示す。
すなわち、少なくとも励起波長260〜500nmの範囲で、蛍光強度に有意差が認められた(P<0.05、太字部分)。また蛍光波長については、少なくとも励起波長プラス20nm程度の波長であれば、十分採用可能であった。
上記(2)の各検体について尿中アルブミンを測定し、(N)20mg/gクレアチニン以下(353例)、(Mi)21〜200mg/gクレアチニン(36例、ミクロアルブミン尿)、(Ma)201mg/gクレアチニン以上(4例、マクロアルブミン尿)、の3つの群に分けた。各群について、上記(2)で測定した蛍光強度(AU/gクレアチニン)を比較した。結果を図2に示す。
このように、本発明の方法では、尿中アルブミンが高いほど、すなわち糖尿病の重症度が高いほど蛍光強度が高かった。本発明の方法によれば、重症度に応じた糖尿病の検出が可能であった。
Claims (4)
- 被験者から採取した尿を検体として用いる糖尿病マーカーの測定方法であって、
前記検体は、精製処理を経ていない尿又は尿由来物であり、
励起波長340〜400nmにおいて前記検体に含まれる蛍光物質が発する、前記励起波長よりも50〜160nm大きい蛍光波長における蛍光の強度をもって前記糖尿病マーカーを測定することを特徴とする糖尿病マーカーの測定方法。 - 前記励起波長が370〜400nmであることを特徴とする請求項1に記載の糖尿病マーカーの測定方法。
- 前記検体は、尿そのもの又は尿の希釈物であることを特徴とする請求項1又は2に記載の糖尿病マーカーの測定方法。
- 前記蛍光の強度を測定し、得られた測定値を基準値と比較する工程を包含することを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の糖尿病マーカーの測定方法。
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