JP6209516B2 - 癌治療に使用するための化合物 - Google Patents
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Description
式中、
Xは、OまたはSであり、
Aは、アルケニリデンであり、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択され、さらに
R3は、直鎖または分岐であってよいフェニルまたはヘテロアリールであり、直鎖または分岐であってよいヘテロアルキルで任意に置換されてもよい、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩を投与することを含む哺乳動物の対象の腫瘍サイズを縮小する方法が提供され、好ましくは、腫瘍は、薬剤抵抗性腫瘍、および/または放射線抵抗性腫瘍である。
式中、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択され、さらに
R3は、直鎖または分岐であってよいフェニルまたはヘテロアリールであり、直鎖または分岐であってよいヘテロアルキルで任意に置換されてもよい、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩である。
式中、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択される、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩である。
腫瘍は、頭蓋または脊柱内に存在するのが好ましい。
シュワン細胞腫、軟膜腫瘍瘍、胚細胞性腫瘍、絨毛癌、卵黄嚢腫瘍、脊索腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、上衣下腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、松果体腫瘍、ラブドイド腫瘍瘍および脳に転移した腫瘍、からなる群より選択されるのが好ましい。
式中、
Xは、OまたはSであり、
Aは、アルケニリデンであり、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択され、および
R3は、直鎖または分岐であってよいフェニルまたはヘテロアリールであり、直鎖または分岐であってよいヘテロアルキルで任意に置換されてもよい、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩、を投与することを含む哺乳動物の対象の腫瘍細胞にアポトーシスを誘導する方法が提供され、好ましくは、腫瘍細胞は、薬剤抵抗性腫瘍細胞、および/または放射線抵抗性腫瘍細胞である。
式中、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択され、さらに
R3は、直鎖または分岐であってよいフェニルまたはヘテロアリールであり、直鎖または分岐であってよいヘテロアルキルで任意に置換されてもよい、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩である。
式中、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択される、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩である。
式中、Xは、OまたはSから選択され、
R4およびR5は、水素原子、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、2〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルケニル基、3〜9個の炭素原子を有する置換または未置換シクロアルキル基、3〜9個の原子の環を有する置換または未置換ヘテロ環基、から独立に選択され、
R6およびR7は、水素原子、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、2〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルケニル基、3〜9個の炭素原子を有する置換または未置換シクロアルキル基、3〜9個の原子の環を有する置換または未置換ヘテロ環基、および置換または未置換アリール基、から独立に選択され、
R8およびR9は、水素原子、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、2〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルケニル基、3〜9個の炭素原子を有する置換または未置換シクロアルキル基、3〜9個の原子の環を有する置換または未置換ヘテロ環基、および置換または未置換アリール基、から独立に選択される。
ただし、XがOの場合であって、
R8およびR9の1個がHで、その他が、未置換フェニル基である場合は、
R4およびR5の少なくとも1個がHではなく、
XがSの場合であって、
R8およびR9の1個がHで、その他が未置換フェニル基の場合は、
R4およびR5の少なくとも1個がHではなく;さらに、
R8およびR9の1個がHで、その他が未置換フラニル基である場合は、
R4およびR5はHでもEtでもなく、また、R4およびR5はHでもp−クロロフェニルでもない。
式中、
Xは、OまたはSであり、R10およびR11は、H、MeおよびEtから独立に選択され、R12〜R16は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−Me、−Et、OH、−OMe、−OEt、NO2、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NMeEt、NEt2、および−CN、から独立に選択される。
スクリーニング分析により、癌治療法を全体的に改善できる化合物、特に、脳腫瘍、神経線維腫および転移性脳癌の治療が改善できる化合物が明らかにされた。脳腫瘍の標準的化学療法治療としてのテモダール(登録商標)の位置にもかかわらず、全体の半分を越える脳腫瘍がテモダール(登録商標)化学療法に対し抵抗性である(14、15)。
式中、
Xは、OまたはSであり、
Aは、アルケニリデンであり、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択され、さらに
R3は、直鎖または分岐であってよいフェニルまたはヘテロアリールであり、直鎖または分岐であってよいヘテロアルキルで任意に置換されてもよい、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩。
式中、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択され、さらに
R3は、直鎖または分岐であってよい、フェニルまたはヘテロアリールであり、任意に直鎖または分岐であってよいヘテロアルキルで置換されてもよい、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩。
式中、
R1およびR2は、(i)直鎖または分岐であってよい1〜10個の炭素原子を含むアルキル、(ii)直鎖または分岐であってよい2〜10個の炭素原子を含むアルケニル、および(iii)水素、からなる群より独立に選択される、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグもしくは医薬塩。
下記の定義が本明細書で適用される。
用語の「約」は、プラスまたはマイナス20%、より好ましくは、プラスまたはマイナス10%、さらにより好ましくは、プラスまたはマイナス5%、最も好ましくは、プラスまたはマイナス2%を意味する。
式中、Xは、OまたはSから選択され、
R4およびR5は、水素原子、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、2〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルケニル基、3〜9個の炭素原子を有する置換または未置換シクロアルキル基、3〜9個の原子の環を有する置換または未置換ヘテロ環基、置換または未置換フェニル基、から独立に選択され、
R6およびR7は、水素原子、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、2〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルケニル基、3〜9個の炭素原子を有する置換または未置換シクロアルキル基、3〜9個の原子の環を有する置換または未置換ヘテロ環基、および置換または未置換アリール基、から独立に選択され、
R8およびR9は、水素原子、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルキル基、2〜10個の炭素原子を有する置換または未置換アルケニル基、3〜9個の炭素原子を有する置換または未置換シクロアルキル基、3〜9個の原子の環を有する、置換または未置換ヘテロ環基、置換または未置換アリール基、から独立に選択され、
ただし、XがOの場合であって、
R8およびR9の1個がHで、残りが未置換フェニル基の場合は、
R4およびR5の少なくとも1個がHではなく、
XがSの場合であって、
R8およびR9の1個がHで、残りが未置換フェニル基の場合は、
R4およびR5の少なくとも1個がHではなく、さらに、
R8およびR9の1個がHで、残りが未置換フラニル基の場合は、
R4およびR5は、Hでも、Etでもなく、また、R4およびR5は、Hでも、p−クロロフェニルでもない、
化合物、またはそれらの誘導体、同族体、プロドラッグ、溶媒和物、または医薬塩である。
式中、XはOまたはSであり、R10およびR11は、H、MeおよびEtから独立に選択され、R12〜R16は、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−Me、−Et、−OH、−OMe、−OEt、−NO2、−NH2、−NHMe、−NHEt、−NMe2、−NMeEt、−NEt2、および−CN、から独立に選択される。
本発明の実施形態1の代表的化合物の調製および使用について、以降でさらに記載される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム5
本発明の第2の実施形態の代表的化合物の合成と調製は、以下で考察される。
Biotage Initiator microwaveでマイクロ波照射を使って反応を行った。プレコートシリカプレート(Kieselge l60 F254、BDH)を使って順相TLCを行い、U.V.光、および/またはKMnO4溶液により可視化した。Combiflash Companion Rf(Teledyne)およびGrace Davison Discovery Scienceから購入したプレパック型シリカゲルカラムを使って、フラッシュクロマトグラフィーを行った。Waters 2998フォトダイオードアレイおよびWaters 3100質量検出器に連結されたWaters HPLC(2545バイナリ勾配ポンプ、515HPLC補給ポンプ、2767サンプルマネージャー)を使って質量分析器直結分取HPLC分離を行った。Gilson 155 UV/vis検出器に連結されたGilson HPLC(321ポンプ、819注入モジュール、215液体ハンドラー/インジェクター)を使って分取HPLC分離を行った。両方の装置では、Waters XBridge C18カラム、19x100mm、5um粒径を使い、さらに、水中0.1%アンモニアまたは0.1%ギ酸(溶媒A)および移動相としてアセトニトリル(溶媒B)を使って、HPLCクロマトグラフ分離を行った。適用溶媒を内部標準として同時に使用して、Brucker Avance DPX500スペクトロメーターで1H−NMRスペクトルを記録した。低解像度エレクトロスプレー(ES)質量スペクトルをBrucker MicroTof質量分析計を使ってポジティブモードで操作して記録した。直列のダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HPLC1100を使ってBrucker MicroTof質量分析計でLC−MS分析およびクロマトグラフ分離を行った。使用カラムを、Waters XBridgeカラム(5x50mm)とし、化合物を5〜95%アセトニトリル/水+0.1%アンモニアの勾配で溶出した。低解像度エレクトロスプレー(ES)質量スペクトルも、Agilent 6130四重極質量分析計で、ポジティブまたはネガティブモードで操作して記録した。直列ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HPLC1200を使って、Agilent 6130四重極質量分析計でLC−MS分析およびクロマトグラフ分離を行った。使用カラムをWaters XBridgeカラム(5x50mm)とし、化合物を5または20〜95%アセトニトリル/水+0.1%ギ酸の勾配で溶出した。
調製物および化合物は、ChemDraw Ultra 12.0命名アプリケーションを使って命名した。
氷浴中で冷却されたNaH(ミネラルオイル中60%分散液、1.4g、36.75mmol)の100mlの無水THF中懸濁液に、エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセタート(9.88g、44.1mmol)を加えた。溶液が透明になった後、2−メチルベンズアルデヒド(1.76g、14.7mmol)を無水DCM(50ml)中溶液として加え、反応物を室温で2時間攪拌した。水の添加により反応停止し、有機分を酢酸エチル(2x150ml)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過後、SiO2に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中0〜10%EtOAc)による精製で標記化合物を得た。RT=2.61分、m/z(ES+)=207.1[M+H]+。
−78℃に冷却した(E)−エチル3−(o−トリル)アクリラート(3.8g、20mmol)の150mlの無水DCM中溶液に、ヘプタン(1M)中DIBAL−H溶液(60ml、60mmol)を加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌後、MeOHの添加により反応を停止させ、室温まで温めた。その後、ナトリウムカリウム酒石酸塩の飽和水溶液(150ml)を反応混合物に加え、有機分を酢酸エチル(2x150ml)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過後、SiO2に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中0〜30%EtOAc)による精製により標記化合物を得た。
活性化MnO2(4.9g、57.4mmol)を(E)−3−(o−トリル)プロパ−2−エン−1−オール(1.7g、11.5mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をセライトを通し濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。RT=2.42分、m/z(ES+)=147.1[M+H]+。
第1および第2の実施形態の化合物は、薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはプロドラッグの形で投与できる。化合物は、腫瘍サイズを縮小し、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する、または全体として癌を治療するために使用できる。治療される腫瘍には、限定されないが、細胞腫(例えば、皮膚、肺、結腸、膵臓、卵巣癌、上皮癌、扁平上皮癌、基底細胞癌)、黒色腫、肉腫(例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫)、白血病(例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、T細胞白血病、有毛細胞白血病)、リンパ腫、ならびに骨髄腫(例えば、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球増殖性リンパ腫)、中枢神経系癌(例えば、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原発性神経外胚葉性腫瘍)、神経腫瘍(例えば、神経芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫、神経線維腫、シュワン細胞腫)および転移性癌を含めることができる。
細胞培養の方法
ヒト神経芽細胞腫細胞株をダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/F12培地中で培養した。ヒト神経膠腫細胞をアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC、Manassas、VA)から入手し、4x10−3M L−グルタミン、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むDMEM中で維持した。全実験を37℃、5%CO2雰囲気の細胞培養条件下で行った。γ線照射または化学療法剤暴露の前に、成長速度の差異を説明し、実験操作のために類似の細胞密度を得るために、神経膠腫細胞を156〜8,000細胞/ウエルの密度で96ウエルプレートに播種し、一晩培養した。その後、さらに2〜6日間、細胞は、60Co源GammaCell220(Nordion International Inc、Ontario、Canada)から異なる投与量のγ線照射、または化学療法剤を受けた。暴露期間の最後に、MTS[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩]細胞増殖アッセイ(Promega、Madison、WI)またはスルホローダミンB(SRB)アッセイにより細胞傷害性アッセイを行った(47、48)。
テモダール(登録商標)抵抗性細胞に対して細胞傷害性を有する化合物のスクリーニングを行った。HFE(血色素症遺伝子)多型を発現する樹立神経膠腫細胞株に対し、最初に、テモダール(登録商標)および放射線処理による細胞傷害性を測定した。細胞を、1000μMまでの一連の用量のテモダール(登録商標)、または一連の線量のγ線照射(5Gy、75Gy)に3〜6日間暴露した(図1)。図1Aは、CCF−STTG1細胞株が放射線に対し最も抵抗性であったことを示す。図IBに示されるように、CCF−STTG1細胞は、T98GおよびU−343MG(これらは、テモダール(登録商標)抵抗性のモデルとして現在使われている神経膠腫細胞株である(51、52))よりもテモダール(登録商標)毒性に対しさらに抵抗性であることが示された。
テモダール(登録商標)抵抗性細胞株を使って、テモダール(登録商標)抵抗性細胞の成長を減速させる、またはこの細胞を死滅させる能力を有する化合物のスクリーニングを行った。Pennsylvania State Hershey Medical CenterのDrug Discovery Coreで、比色定量細胞傷害性アッセイのスルホローダミンB(SRB)アッセイを使って、テモダール(登録商標)抵抗性ヒト神経芽細胞腫SH−SY5Yおよびヒト神経膠腫CCF−STTG1細胞株に対し、15,000を越える種々の化合物の有効性を試験した(53)。図2Aに示すリード化合物のケモタイプ化合物−I(CC−I)がこのスクリーニングから特定された。
CC−Iは、テモダール(登録商標)抵抗性細胞に対し毒性が高いチオバルビツール酸類似体である。CC−Iの構造は、図2Aに示されている。図2Bは、CC−Iの毒作用は、テモダール(登録商標)抵抗性およびテモダール(登録商標)感受性神経膠腫細胞の両方で、用量依存性であったことを示す。CC−Iは、テモダール(登録商標)抵抗性CCF−STTG1神経膠腫細胞株に対し細胞傷害性(LD50:1.2μg/ml(4.3μM))であったが、SW−1088星状細胞腫細胞に対してはさらに強い細胞傷害性(LD50:約0.5μg/ml(1.7μM))を示した。しかし、図2Cに示すように、CC−Iは、テモダール(登録商標)抵抗性神経膠腫細胞に対し毒性のある濃度で、正常なヒト星状細胞に対しては毒性ではなかった。さらに、CC−Iは、血液脳関門のモデルであるウシ網膜内皮細胞(BREC)に対しても毒性ではなかった(図2D)。
無胸腺ヌードマウス皮下腫瘍モデルを使って、CC−Iの有効性および毒性をインビボで試験した。1千万細胞のテモダール(登録商標)感受性(SW1088)またはテモダール(登録商標)抵抗性(CCF−STTG1)悪性神経膠腫細胞株を1ヶ月齢の雌無胸腺ヌードマウスの側腹部に注射した。腫瘍が32mm3のサイズに達すると(グラフの1週目)、CC−I(25mg/kg)を腹腔内に週1回、7週間注射した。CC−Iがテモダール(登録商標)抵抗性CCF−STTG1細胞腫瘍の成長を完全に抑制したので、この腫瘍の成長を示す線が図3のグラフ上で見えないほどであった。さらに、CC−Iを中断すると、テモダール(登録商標)抵抗性神経膠腫注射ヌードマウスで腫瘍が再発する(7週を過ぎて)(図3)。マウスの体重は、CC−Iにより影響を受けなかった(データは示さず)。CC−Iで治療したマウスで肝または腎毒性は観察されなかった(データは示さず)。
頭蓋内の同所性異種移植脳腫瘍モデル中のCC−Iの効果を分析した。雌無胸腺のヌードマウスの尾状核被殻領域に、10μlの容量の106ヒトU87−MG(テモダール(登録商標)感受性)またはCCF−STTG1(テモダール(登録商標)抵抗性)神経膠腫細胞を注射した。注射1週後、T1加重MRIコントラスト(7TMR画像処理システム)を使って腫瘍体積を測定した。その後、25mg/kg体重の濃度で週1回、7週間、CC−Iを腹腔内に注射した。腫瘍サイズを毎週測定した。図4Aおよび4Bに示すように、CC−Iは、テモダール(登録商標)抵抗性およびテモダール(登録商標)感受性腫瘍の両方で腫瘍成長を抑制し、担腫瘍マウスの生存を延長した。図中の矢印は、脳腫瘍を示す。燐酸塩緩衝食塩水(PBS)のみで治療された担腫瘍マウス(非治療対照マウス)では、27日後以降に生存しているマウスはなく、また、生存期間中央値は、20日(カプラン・マイヤー生存グラフ)であった。図3、4Aおよび4Bに示すように、CC−Iでの治療は、マウスの腫瘍サイズの縮小、および生存の延長の両方に有効であった。CC−Iを受けたマウスの体重は、影響を受けなかった(データは示さず)。肝臓および腎臓毒性(合計ビリルビン、血中尿素窒素(BUN)、クレアチン、アスパルタートアミノトランスフェラーゼ(SGOT/AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(SGPT/ALT)、およびアルカリフォスファターゼ)もまた、自動化学分析機(Roche Cobase MIRA)およびThermo Electronで製造されたキットを使って分析した。データは、CC−I治療マウスで肝または腎毒性がないことを示している(図4C)。
FITC標識Annexin V/ヨウ化プロピジウムアポトーシスアッセイキット(Molecular Probes)を使って、CC−Iが星状細胞腫細胞株のアポトーシスを誘導するか否かを測定した。図5に示すように、CC−Iは、インビトロでCCF−STTG1細胞のアポトーシスを用量依存的に誘導した。CC−I治療によるCCF−STTG1細胞中のアポトーシス性細胞のパーセンテージは、10.9±0.16%(5μg/ml(18.1μM))〜48.7±0.33%(10μg/ml(36.2μM))である。比較してみると、陽性対照のアクチノマイシンDは、0.05μg/ml(39.8nM)で細胞中の47.8±0.04%のアポトーシスを誘導した。
CC−IがヒトトポイソメラーゼIIα阻害剤であるか否かを評価するために、われわれは、kDNA脱連環アッセイを使ってCC−IのトポイソメラーゼIIα活性を阻害する能力を測定した。図6Aに示すように、6μg/mlを越える濃度で、CC−Iは、トポイソメラーゼIIα触媒kDNA脱連環を完全に阻害した。分子モデリングにより、CC−IのトポイソメラーゼIIαに対する阻害効果が最適化できることが実証された。図6Bは、結合を強化するために追加の基を収容できるCC−Iの両側の空隙を示す。図6Bに示すように、結合部位の残基の極性および疎水性に基づいて、結合部位の残った空隙に別の基を選択的に付加することにより、さらに多くの効果的な阻害剤が開発可能である。
神経芽細胞腫に対するCC−Iの効果を判定するために、SCIDマウスのインビボ皮下腫瘍モデルを試験した。テモダール(登録商標)抵抗性および放射線抵抗性神経芽細胞腫SH−SY5Y細胞発現C282YHFE変異体を、1ヶ月齢の雌SCIDマウスの側腹部領域に皮下注射した。腫瘍が32mm3の容量に達した後、CC−I(25mg/kg)を、腹腔内に、週1回、7週間注射した。図8Aに示すように、CC−Iは、腫瘍成長を完全に抑制した。治療マウスで肝または腎毒性は観察されず(図8、BおよびC)、また、体重は、CC−Iの影響を受けなかった(データは示さず)。
樹立神経線維腫細胞株の細胞を2000〜4000細胞/ウエルの密度で96ウエルプレートに標準的細胞培養条件下で播種し(54)、その後、2日間、CC−Iに暴露した。図9に示すように、CC−Iは、試験した全神経線維腫株に対し細胞傷害性であった。ST88およびNF215神経線維腫細胞のLD50は、それぞれ、2.1μg/mlおよび1.4μg/mlである。
ヒト卵巣の腺癌SKOV−3細胞株をアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC、Manassas、VA)から入手し、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および10%FBSを含むマッコイ5A培地中で維持した。CC−Iの卵巣癌細胞に対する効果を評価するために、細胞を5,000〜10,000細胞/ウエルの密度で、96ウエルプレートを使って一晩培養した。その後、細胞を種々の濃度のCC−I(式IV)または式Vでさらに3〜6日間治療した後、MTSまたはSRBアッセイを使って細胞傷害性アッセイを行った。また、統計的ソフトウェア(GraphPad)を使って、毒性の一般指標として、化合物のIC50またはLD50(50%抑制または致死用量)を測定した。IC50データは、CC−Iが、神経膠腫に対してのみでなく、他のタイプの癌、例えば、神経線維腫、卵巣癌、および神経芽細胞腫に対しても、細胞傷害性であることを示している。表1に示すように、例えば、CC−Iは、卵巣(OVCAR−3、IC50=3.5/4.3μM)癌および乳癌細胞株に対して毒性であった。
ゲルダナマイシンは、固形腫瘍および非ホジキンリンパ腫の治療用に現在試験されている抗生物質である。ゲルダナマイシンは、Hsp90に結合し、細胞増殖、細胞生存およびアポトーシスに影響を与える。我々は、以前、テモダール(登録商標)またはゲルダナマイシン化合物に抵抗性の神経芽細胞腫細胞株(C282Y−SH−SH5Y)および神経膠腫細胞株(CCF−STTG1)を示した(48)。しかし、表1に示されるように、CC−Iは、これらの神経芽細胞腫細胞に対し、少ない用量で細胞傷害性である。
ヒト神経膠腫CCF−STTG1細胞株を、5,000細胞/ウエルの密度で、標準的DMEM細胞培養条件下、96ウエルプレートを使って播種し、その後、種々の濃度のCC−I、メルバロン、またはICRF−193に5日間、暴露した。メルバロンおよびICRF−193は、両方共トポイソメラーゼII阻害剤である(55、56)。図12に示すように、CC−Iは、メルバロンまたはICRF−193よりも、CCF−STTG1およびU87−MG細胞株に対しより強い細胞傷害性であった。これは、CC−IがメルバロンまたはICRF−193よりも優れた坑腫瘍化合物であることを示唆している。
肺癌に対するCC−Iの坑腫瘍効果を測定するために、雌無胸腺ヌードマウス(nu/nu、16週齢、Charles River Laboratories)の皮下に、7x106細胞/マウスの濃度のA549肺癌細胞株を移植した。腫瘍が約100mm3のサイズに達すると(注射後約7〜10日)、12.5%エタノール中200μLの容量の25mg/kg体重の濃度のCC−Iを週1回、7週間、腹腔内に注射した。ストック濃度のCC−I(100%DMSO中50mg/ml)をリン酸塩緩衝食塩水(PBS)中12.5%エタノールを使って20倍に希釈した。対照マウス群に、PBS中5%DMSOおよび12.5%エタノールを同じ容量および用量計画で投与した。実験条件に対し盲検の研究者が、腫瘍サイズを毎週、7週間ノギスを使って測定した。腫瘍体積(V)を式V=a2xb/2に従い計算した。式中、aおよびbは、それぞれ、腫瘍病巣の短径および長径である。マウスの腫瘍サイズ、健康、および生存を毎日モニターし、腫瘍サイズを、毎週測定した。化合物の毒性をモニターするために、動物を毎週秤量した。図14は、対照群と比較して、CC−I治療マウスの腫瘍サイズを示す。
細胞
U87−MG細胞をATCC、LGC Standards(#HTB−14)から入手した。細胞をマイコプラズマの検査を行い(Mycoplasma Experience)、BiowhittakerアルファMEM(Lonza#BE02−002F)+10%透析US FBS血清(Invitrogen#26400−044)、1%Penstrep(Gibco#15140−122)中で維持した。
試験化合物をヒットプレートのカラム1に移した(96ウエルPPV Greiner#651201)。20μlのDMSOをカラム2〜11に加えた。最高濃度は、10mMであった。
Perkin Elmer Janus(20μlの透明Robopackディスポーザブルチップ#6000677使用)を使って10点の系列希釈の3本の希釈曲線を作成した。
200μlのU87−MG細胞を1000細胞/mlの密度でカラム1〜11に加え、培地のみをWellmate(小径チュービングセット#201−30002)を使って対照カラム12に分注した.
このアッセイでは、実施例13のU87細胞株アッセイと同じ方法を広範囲に使って、細胞株を試験する。NCI−H1299、CCF−STTG1およびHepG2細胞をATCCから入手した。これらの細胞株を前に記載のように試験したが、下記の点については修正を行った。NCI−H1299、CCF−STTG1をRPMI−1640培地+10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシン中で維持し、一方、HepG2細胞は、イーグル最小必須培地+10%ウシ胎仔血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシン中で維持した。CFF−STTG1以外の細胞を1xlO4/mlの密度で播種し、CFF−STTG1細胞を2.5x104/mlの密度で播種した。
1. Drablos F、Feyzi E、Aas PA、Vaagbo CB、Kavli B、Bratlie MS、Pena−Diaz J、Otterlei M、Slupphaug G、Krokan HE.2004.「DNAのアルキル化損傷およびRNA修復機序ならびに医学的意義(Alkylation damage in DNA and RNA−repair mechanisms and medical significance)」、DNA Repair(Amst)3:1389−1407.
2. Schiff D.2007.「低悪性度および異型性グリオーマに対するテモゾロミドおよび放射線:テモラジエーション(temoradiation)(Temozolomide and radiation in low−grade and anaplastic gliomas:temoradiation)」.Cancer Invest 25:776−784.
3. Friedman HS、Kerby T、Calvert H.2000.「悪性グリオーマのテモゾロミドおよび治療(Temozolomide and treatment of malignant glioma)」.Clin Cancer Res 6:2585−2597.
4. Quirt I、Verma S、Petrella T、Bak K、Charette M.2007.「転移性黒色腫の治療のためのテモゾロミド:系統的レビュー(Temozolomide for the treatment of metastatic melanoma:a systematic review)」.Oncologist 12:1114−1123.
5. Atallah E、Flaherty L.2005.「転移性悪性黒色腫の治療(Treatment of metastatic malignant melanoma)」.Curr Treat Options Oncol 6:185−193.
6. van Brussel JP、Busstra MB、Lang MS、Catsburg T、Schroder FH、Mickisch GH.2000.「ホルモン不応性前立腺癌に対するテモゾロミドの第2相臨床試験(A phase II study of temozolomide in hormone−refractory prostate cancer)」.Cancer Chemother Pharmacol 45:509−512.
7. Strosberg JR、Fine RL、Choi J、Nasir A、Coppola D、Chen DT、Helm J、Kvols L.2011.「転移性膵内分泌腫瘍の患者に対するカペシタビンおよびテモゾロミドを使ったファーストライン化学療法(First−line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas)」.Cancer 117:268−275.
8. Moore MJ、Feld R、Hedley D、Oza A、Siu LL.1998.「進行性未治療膵臓癌におけるテモゾロミドの第2相臨床試験(A phase II study of temozolomide in advanced untreated pancreatic cancer)」.Invest New drugs 16:77−79.
9. Jakob J、Wenz F、Dinter DJ、Strobel P、Hohenberger P.2009.「局所進行性軟組織肉腫に対するテモゾロミド併用術前強度調節放射線療法(Preoperative intensity−modulated radiotherapy combined with temozolomide for locally advanced soft−tissue sarcoma)」.Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:810−816.
10. Garcia del Muro X、Lopez−Pousa A、Martin J、Buesa JM、Martinez−Trufero J、Casado A、Poveda A、Cruz J、Bover I、Maurel J.2005.Spanish Group for Research on Sarcomas.2005.「進行性軟部肉腫患者に対するテモゾロミドの6週連続経口投与計画としての第2相臨床試験:スペイングループによる肉腫研究のための試験(A phase II trial of temozolomide as a 6−week、continuous、oral schedule inpatients with advanced soft tissue sarcoma:a study by the Spanish Group for Research on Sarcomas)」.Cancer 104:1706−1712.
11. Park DK、Ryan CW、Dolan ME、Vogelzang NJ、Stadler WM.2002.「転移性腎細胞癌の患者に対する経口テモゾロミドの第2相臨床試験(A phase II trial of oral temozolomide in patients with metastatic renal cell cancer)」.Cancer Chemother Pharmacol 50:160−162.
12. Sunkara U、Walczak JR、Summerson L、Rogers T、Eisenberger M、Denmeade S、Pili R、Huff CA、Sinibaldi V、Carducci MA.2004.「進行性腎細胞癌患者に対するテモゾロミドおよびIFN−αの第2相臨床試験(A phase II trial of temozolomide and IFN−alpha in patients with advanced renal cell carcinoma)」.J Interferon Cytokine Res 24:37−41.
13. Marchesi F、2007、「トリアゼン化合物:作用機序および関連DNA修復システム(Triazene compounds:mechanism of action and related DNA repair systems)」、Pharmacol Res 56:275−287.
14. Friedman、H.S.、McLendon、R.E.、Kerby、T.、Dugan、M.、Bigner、S.H.、Henry、A.J.、Ashley、D.M.、Krischer、J.、Lovell、S.、Rasheed、K.、et al.1998.「新規診断悪性神経膠腫におけるDNAミスマッチ修復およびO6−アルキルグアニン−DNAアルキルトランスフェラーゼ分析ならびにテモダールに対する反応(DNA mismatch repair and O6−alkylguanine−DNA alkyltransferase analysis and response to Temodal in newly diagnosed malignant glioma)」.J Clin Oncol 16:3851−3857.
15. Hegi ME、Liu L、Herman JG、Stupp R、Wick W、Weller M et al.2008.「神経膠芽細胞腫におけるO6−メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ(MGMT)プロモーターメチル化と臨床的転帰の層間およびMGMT活性調節臨床戦略(Correlation of O6−methyl guanine methyltransferase(MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity)」.J Clin Oncol 26:4189−4199.
16. Passagne I、Evrard A、Depeille P、Cuq P、Cupissol D、Vian L.2006.「黒色腫細胞中のO(6)−メチルグアニンDNA−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)過剰発現はニトロソ尿素化合およびテモゾロミドに対する抵抗性を誘発するが、マイトマイシンCに対しては感受性を増加させる(O(6)−methylguanine DNA−methyltransferase(MGMT) overexpression in melanoma cells induces resistance to nitrosoureas and temozolomide but sensitizes to mitomycin C)」.Toxicol Appl Pharmacol 211:97−105.
17. Boeckmann L、Nickel AC、Kuschal C、Schaefer A、Thoms KM、Schon MP、Thomale J、Emmert S.2011.「異なる治療計画に起因する黒色腫のテモゾロミド化学療法抵抗性の多様性:DNA損傷蓄積の寄与(Temozolomide chemoresistance heterogeneity in melanoma with different treatment regimens:DNA damage accumulation contribution)」.Melanoma Res 21:206−216.
18. Momparler RL、Karon M、Siegel SE、Avila F.1976.「無細胞系およびインタクト細胞のDNA、RNA、およびタンパク質合成に与えるアドリアマイシンの効果(Effect of adriamycin on DNA、RNA、and protein synthesis in cell−free systems and intact cells)」.Cancer Res 36:2891−2895.
19. Foglesong PD、1992、「ドキソルビシンはヒトDNAトポイソメラーゼIを阻害する(Doxorubicin inhibits human DNA topoisomerase I)」、Cancer Chemother Pharmacol 30:123−125.
20. Burden DA et al 1998、「真核生物のトポイソメラーゼIIの作用機序およびこの酵素を標的とする薬剤(Mechanism of action of eukaryotic topoisomerase II and drugs targeted to the enzyme)」、Biochim Biophys Acta、1400:139−154.
21. Schuette W 2001、「原発性および再発性小細胞肺癌治療としての化学療法(Chemotherapy as treatment of primary and recurrents mall cell lung cancer)」、1:S99−107.
22. Plukker JT 1995、「カルボプラチンを使った新アジュバント化学療法(Neo−adjuvant chemotherapy with carboplatin)」、Anticancer Res 15:2357−2361.
23. McClendon、A.K.、and Osheroff、N.2007.「DNAトポイソメラーゼII、遺伝毒性、および癌(DNA topoisomerase II、genotoxicity、and cancer)」.Mutat Res 623:83−97.
24. Capranico G、Zagotto G、Palumbo M.2004.「DNAトポイソメラーゼ関連治療薬の開発:新たな挑戦の短期展望(Development of DNA topoisomerase−related therapeutics:a short perspective of new challenges)」.Curr Med Chem Anticancer Agents 4:335−345.
25. Noguchi M、2006、「3LL Lewis肺癌細胞中のBcl−2発現増加により内因的産生ガングリオシドGM3がエトポシドおよびドキソルビシン抵抗性を与える(Endogenously produced ganglioside GM3 endows etoposide and doxorubicin resistance by up−regulating Bcl−2 expression in 3LL Lewis lung carcinoma cells)」.Glycobiology 16:641−650.
26. CBTRUS:201l.「CBTRUS統計レポート:米国脳腫瘍統計2004〜2007年のNPCRおよびSEERデータ(CBTRUS Statistical Report:NPCR and SEER data from 2004−2007、in:Central Brain Tumor Registry of the United States)」.
27. American Cancer Society.「癌の現状と図2010.アトランタ:米国がん協会;2010(Cancer Facts & Figures 2010.Atlanta:American Cancer Society)」.
28. Ries、L.A.G.、Melbert、D.、Krapcho、M.、Stinchcomb、D.G.、Howlader、N.、Homer、M.J.、Mariotto、A.、Miller、B.A.、Feuer、E.J.、Altekruse、S.F.、 et al.2008.「SEER癌統計概説(SEER Cancer Statistics Review)」、1975−2005、National Cancer Institute.Bethesda、MD、http://seer.Cancer.gov/csr/1975_2005/:SEERウエブサイトに掲示の2007年11月のSEERデータに基づく。
29. Stupp R、Mason WP、van den Bent MJ、et al.2005.「神経膠芽細胞腫に対する放射線療法プラス併用およびアジュバントテモゾロミド(Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma)」.N Engl J Med 352:987−996.
30. Ferlay J、Autier P、Boniol M、Heanue M、Colombet M、Boyle P.2007.「2006年の欧州の癌発生率および死亡率の推定(Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006)」.Ann.Oncol18:581−592.)
31. Jemal A、Siegel R、Ward E、Hao Y、Xu J、Murray T、ThunM J.2008.「癌統計、2008(Cancer statistics、2008)」.CA Cancer J Clin 58:71−96.
32. Herzog TJ.2004.「再発性卵巣癌:疾患進行の処置はどれほど重要か?(Recurrent ovarian cancer:how important is it to treat to disease progression?)」Clin Cancer Res 10:7439−7449.
33. Ferrandina G、Petrillo M、Carbone A、Zannoni G、Martinelli E、PriscoM、Pignata S、Breda E、Savarese A、Scambia G.2008.「進行性卵巣癌患者のトポイソメラーゼIIαの予後的役割(Prognostic role of topoisomerase−II alpha in advanced ovarian cancer patients)」.Br J Cancer 98:1910−1915.
34. Faggad A、Darb−Esfahani S、Wirtz R、Sinn B、Sehouli J、Konsgen D、Lage H、Weichert W、Noske A、Budczies J、Muller BM、Buckendahl AC、Roske A、EldinElwali N、Dietel M、Denkert C.2009.「卵巣細胞腫中のトポイソメラーゼIIαmRNAおよびタンパク質発現:臨床病理学的因子および予後との相関(Topoisomerase II alpha mRNA and protein expression in ovarian carcinoma:correlation with clinicopathological factors and prognosis)」.Mol Pathol 22:579−588.
35. Albadine R、Wang W、Brownlee NA、Toubaji A、Billis A、Argani P、Epstein JI、Garvin AJ、Cousi R、Schaeffer EM、Pavlovich C、Netto GJ.2009.「腎随様癌中のトポイソメラーゼIIαの状態:有望な治療標的の免疫発現および遺伝子コピーの変化(Topoisomerase II alpha status in renal medullary carcinoma:immuno−expression and genecopy alterations of a potential target of therapy)」.J Urol 182:735−740.
36. MacGrogan G、Rudolph P、Mascarel Id I、Mauriac L、Durand M、Avril A、Dilhuydy JM、Robert J、Mathoulin−Pelissier S、Picot V、Floquet A、Sierankowski G、Coindre JM.2003.「DNAトポイソメラーゼIIα発現および乳癌の1次化学療法に対する反応(DNA topoisomerase II alpha expression and the response to primary chemotherapy in breast cancer)」.Br J Cancer 89:666−671.
37. Miettinen HE、Jarvinen TA、Kellner U、auraniemi P、Parwaresch R、Rantala I、alimo H、Paljarvi L、Isola J、Haapasalo H.2000.「高トポイソメラーゼIIα発現は、乏突起神経膠腫の高増殖速度および予後不良と関連する(High topoisomerase II alpha expression associates with high proliferation rate and poor prognosis in oligodendrogliomas)」.Neuropathol Appl Neurobiol 26:504−512.
38. Bredel M、Piribauer M、Marosi C、Bimer P、Gatterbauer B、Fischer I、Strobel T、Rossler K、Budka H、Hainfellner JA.2002.「DNAトポイソメラーゼIIαおよびKi−67抗原の高発現は、神経膠芽細胞腫患者の長期生存と関連する(High expression of DNA topoisomerase II alpha and Ki−67 antigen is associated with prolonged survival in glioblastoma patients)」.Eur J Cancer 38:1343−1347.
39. Wang YH、Takanashi M、Tsuji K、Tanaka N、Shiseki M、Mori N、Motoji T.2009.「DNAトポイソメラーゼIIαmRNAのレベルは、再発性急性白血病患者の治療応答を予測させる(Level of DNA topoisomerase II alpha mRNA predicts the treatment response of relapsed acute leukemic patients)」.Leuk Res 33:902−907.
40. Coss A、Tosetto M、Fox EJ、Sapetto−Rebow B、Gorman S、Kennedy BN、Lloyd AT、Hyland JM、O´Donoghue DP、Sheahan K、Leahy DT、Mulcahy HE、O´Sullivan JN.2009.「結腸直腸癌中のトポイソメラーゼIIα発現の増加は、アポトーシスの抑制を介して進行性疾患および化学療法抵抗性に関与する(Increased topoisomerase II alpha expression in colorectal cancer is associated with advanced disease and chemotherapeutic resistance via inhibition of apoptosis)」.Cancer Lett 276:228−238.
41. Smith L、Watson MB、O’Kane SI、Drew PJ、Lind MJ、Cawkwell L.2006.「抗体マイクロアレイを使ったヒト乳癌細胞中のドキソルビシン抵抗性の分析(The analysis of doxorubicin resistance in human breast cancer cells using antibody microarrays)」.Mol Cancer Ther 5:2115−2120.
42. Lopez JP、Wang−Rodriguez J、Chang C、Chen JS、Pardo FS、Aguilera J、Ongkeko WM.2007.「甲状腺癌細胞株中のABCG2の不活化によるドキソルビシンに対する薬剤耐性のゲフィチニブ抑制(Gefitinib inhibition of drug resistance to doxorubicin by inactivating ABCG2 in thyroidcancer cell lines)」.Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133:1022−1027.
43. Gariboldi MB、Ravizza R、Riganti L、Meschini S、Calcabrini A、Marra M、Arancia G、Dolfini E、Monti E.2003.「ヒト癌細胞株におけるドキソルビシンに対する固有抵抗性の分子決定基(Molecular determinants of intrinsic resistance to doxorubicin in human cancer cell lines)」.Int J Oncol 22:1057−1064.
44. Berge、S.M.、Bighley、L.D.、Monkhouse、D.C.1977.「医薬塩(Pharmaceutical Salts)」.J Pharm Sci66:1−19.
45. Mautner、H.G.、and Clayton、E.M.1959.「2−セレノバルビツラート。いくつかの類似の酸素、硫黄およびセレン化合物の調査(2−Selenobarbiturates.Studies of some analogous oxygen、sulfur and selenium compounds)」.J Am Chem Soc 81:6270−6273.
46. Schmidt、H.1921.「エチルおよびアリルセレノ尿素およびそれらのアルキルハライド(Ethyl−and allylselenourea and their alkyl halides)」.Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B:Abhandlungen 54B、2067−2070.
47. Lee SY、Patton SM、Henderson RJ、and Connor JR.2007.「血色素症遺伝子(HFE)の内在性HFE欠乏ヒト神経細胞株中への変異体発現の影響(Consequences of expressing mutants of the hemochromatosis gene(HFE)into a human neuronal cell line lacking endogenous HFE)」.FASEB J21(2):564−576.
48. Lee SY、Liu S、Mitchell RM、Slagle−WebbB、Hong Y−S、Sheehan JM.、Connor JR.2011.「HFE多型がpl6INK4Aの誘導を介して化学療法剤に対する反応に影響を与える(HFE polymorphisms influence the response to chemotherapeutic agents via induction of pl6INK4A)」.Int J Cancer Inpress.
49. Maines LW、Antonetti DA、Wolpert EB、Smith CD.2005.「ウシ網膜内皮細胞によるパロキセチン、クロザピン、フェニトインおよびカルバマゼピンの取り込みにおけるP−糖タンパク質の役割の評価(Evaluation of the role of P−glycoproteinin the uptake of paroxetine、clozapine、phenytoin and carbamazapine by bovine retinal endothelial cells)」.Neuropharmacology 49:610−617.
50. Cecchelli R、Dehouck B、Descamps L、Fenart L、Buee−Scherrer VV、Duhem C、Lundquist S、Rentfel M、Torpier G、Dehouck MP.1999.「血液脳関門通過薬剤輸送の評価用インビトロモデル(Invitro model for evaluating drug transport across the blood−brain barrier)」.Adv Drug Deliv Rev 36:165−178.
51. Kanzawa T、Germano IM、Kondo Y、Ito H、Kyo S、Kondo S.2003.「悪性神経膠腫細胞のテロメラーゼ活性の阻害は、テモゾロミドに対するそれらの感受性と相関する(Inhibition of telomerase activity in malignant glioma cells correlates with their sensitivity to temozolomide)」.Br J Cancer 89:922−929.
52. Uzzaman M、Keller G、Germano IM.2007.「テモゾロミド抵抗性神経膠腫細胞に対する腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンドのアポトーシス促進効果の強化(Enhanced proapoptotic effects of tumor necrosis factor−related apoptosis−inducing ligand on temozolomide−resistant glioma cells)」.J Neurosurg 106:646−651.
53. Skehan、P.、Storeng、R.、Scudiero、D.、Monks、A.、McMahon、J.、Vistica、D.、Warren、J.T.、Bokesch、H.、Kenney、S.、and Boyd、M.R.1990.「抗癌剤スクリーニング用新比色定量細胞傷害性アッセイ(New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer−drug screening)」.J Natl Cancer Inst 82:1107−1112.
54. Dilworth JT、Wojtkowiak JW、Mathieu P、Tainsky MA、Reiners JJ Jr、Mattingly RR、Hancock CN.2008.「pan−ErbB阻害剤CI−1033による2種の独立NF1悪性末梢神経鞘腫細胞株の増殖の抑制(Suppression of proliferation of two independent NF1 malignant peripheral nerve sheath tumor cell lines by the pan−ErbB inhibitor CI−1033)」.Cancer Biol Ther 7:1938−1946.
55. Wang、L、and Eastmond、D.A.2002.「トポイソメラーゼIIの触媒的阻害剤は、DNAに有害な薬剤である:メルバロンおよびICRF−187による染色体損傷の誘導(Catalytic inhibitors of topoisomerase II are DNA−damaging agents:induction of chromosomal damage by merbarone and ICRF−187)」.Environ Mol Mutagen 39:348−356.
56. Germe T、Hyrien O.2005.「ICRF−193に捕捉されたトポイソメラーゼII−DNA複合体は、クロマチン構造を乱す(Topoisomerase II−DNA complexes trapped by ICRF−193 perturb chromatin structure)」.EMBO Rep 6:729−735.
Claims (13)
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬剤であって、前記腫瘍が、細胞腫、肉腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、中枢神経系腫瘍、末梢神経腫瘍、および転移性腫瘍から成る腫瘍の分類から選択されることを特徴とする、医薬剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬剤であって、前記腫瘍が頭蓋または脊柱内に存在することを特徴とする、医薬剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬剤であって、前記腫瘍が、神経膠腫、脳幹神経膠腫、混合膠腫、視神経神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、下垂体腺腫、庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、神経線維腫、悪性末梢神経鞘腫、シュワン細胞腫、軟膜腫瘍瘍、胚細胞性腫瘍、絨毛癌、卵黄嚢腫瘍、脊索腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、上衣下腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、松果体腫瘍、ラブドイド腫瘍瘍および脳に転移した腫瘍、からなる群より選択されることを特徴とする、医薬剤。
- 前記腫瘍細胞が、下垂体腺腫、庭神経鞘腫、原発性CNSリンパ腫、原発性神経外胚葉性腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、悪性末梢神経鞘腫、シュワン細胞腫、皮膚癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、上皮癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、リンパ芽球性白血病骨髄性白血病、T細胞白血病、有毛細胞白血病、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球増殖性リンパ腫、中枢神経系癌および転移性癌、からなる群より選択される請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬剤。
- 請求項5または請求項6のいずれかに記載の医薬剤であって、前記癌が、神経芽細胞腫、神経線維腫、悪性末梢神経鞘腫、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、腎随様癌、前立腺癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、末梢神経腫瘍、肺癌、白血病、結腸直腸癌、結腸癌、脊髄腫瘍、骨癌、肝癌、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、子宮肉腫、精巣癌、および転移性癌、から選択されることを特徴とする医薬剤。
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