JP6204919B2 - 調節性過排卵誘起後の患者の子宮内膜受容性を評価するための方法 - Google Patents
調節性過排卵誘起後の患者の子宮内膜受容性を評価するための方法Info
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Description
本発明は、調節性過排卵誘起後の患者の子宮内膜受容性を評価するための方法およびキットに関する。
生殖補助医療(ART)における多くの進歩にもかかわらず、調節性過排卵誘起(COH)および体外受精(IVF)後の妊娠率はまだ低い。妊娠の成立および維持は、成功した着床、コンピテントな胚、受容性のある子宮内膜、および同期化された母体−胚クロストークなどのいくつかの要因に依存する複雑な過程である。妊娠結果に応じたバイオマーカーの同定は、IVF条件下での臨床結果を改善するための課題である。オミックスのような新しい技術の出現で、コンピテントな胚の選択、子宮内膜受容性の識別、および栄養外胚葉と子宮内膜細胞の間の同期化された対話のためにIVFに適用できる発見ツールとしてのバイオマーカーが同定された(Assou et al., 2008, 2010; Hamel et al., 2008, 2010; Carson et al., 2002; Diaz-Gimeno et al., 2011; Dominguez et al., 2009; Haouzi et al., 2009a; Li et al., 2006; Mirkin et al., 2005; Riesewijk et al., 2003; Talbi et al., 2006; Haouzi et al., 2011)。今のところ、卵丘細胞および顆粒膜細胞などの卵胞細胞の遺伝子発現プロファイルだけが妊娠結果と対比されている(Assou et al., 2008, 2010; Hamel et al., 2008, 2010; Gebhardt et al., 2011; Assidi et al., 2011)。着床の受容性および妊娠結果に関係する新しいバイオマーカーを同定するために、本発明者らは、調節性過排卵誘起下の正常若齢レスポンダー患者からの卵母細胞回収日のヒト子宮内膜の遺伝子発現プロファイルを行った。
本発明は、調節性過排卵誘起後の患者の子宮内膜受容性を評価するための方法であって、該患者から得られた子宮内膜生検試料中の、15個の遺伝子より選択される少なくとも1個の遺伝子の発現レベルを測定することから成る工程を含み、該遺伝子が、FGFBP1、MUC20、TMPRSS3、PRUNE2、HES2、MGST1、ERRFI1、EDN1、SLC17A7、MET、CPT1B、DCDC2、LRRC39、IL18RAP、およびFOXP1である方法に関する。
本発明者らは、調節性過排卵誘起下の卵母細胞回収日のヒト子宮内膜において発現される遺伝子であって、調節性過排卵誘起後に子宮内膜受容性のバイオマーカーとして使用できる遺伝子を同定することを目的とした。
実施例1:
材料および方法
患者の特徴および子宮内膜生検:このプロジェクトは、施設内審査委員会の承認を受けている。試験対象集団は、男性不妊のせいでIVFを受けるようにされた36歳未満の32人の正常レスポンダー患者(3日目に正常な血清FSH、LHおよびエストラジオール)を含んだ。患者は、GnRHアゴニストロングプロトコールまたはGnRHアンタゴニストプロトコールと、高精製ヒト閉経期ゴナドトロピンまたはリコンビナントFSHのいずれかとの組合せで調節卵巣刺激を受けていた。患者のインフォームドコンセントを集めた後に、1回の子宮内膜生検は、刺激サイクルの条件で、卵母細胞回収日(hCG+2)に実施された。各生検材料をRLT RNA抽出緩衝液(RNeasy Mini kit, Qiagen, Valencia, CA, USA)中に入れて−80℃で凍結した。
スキャンされたGeneChip画像は、AGCC(Affymetrix GeneChip Command Console)ソフトウェアを用いて処理した。マイクロアレイのデータは、Affymetrix Expression Consoleソフトウェアを用いて解析し、正規化はMAS5アルゴリズムを用いて行って各プローブセットについて検出コールおよび強度値シグナルを得た。
SAM(Significant Analysis of Microarrays, Stanford University, USA, Tusher et al. 2001)を使用して、二つのhCG+2試料群である妊娠群(n=10)と非妊娠群(n=22)の間で有意に発現が異なった遺伝子を同定した。SAMは、倍率変化値の平均(FC)または中央値およびデータ並べ替えに基づく偽発見率(FDR)の信頼パーセンテージを提供する。
選択された遺伝子リストは、Ingenuity Pathway Analysis(IPA)ソフトウェア(Ingenuity Systems, Redwood City, CA)を用いて解析した。既知の遺伝子記号を有するそれらの遺伝子およびそれらに対応する発現値をソフトウェアにアップロードした。各遺伝子記号を、Ingenuity Pathways Knowledge Base内のそれに対応する遺伝子オブジェクトにマッピングした。これらの遺伝子のネットワークは、それらの接続性に基づきアルゴリズムにより発生させ、スコアを割り付けた。そのスコアは、入力データセット中の遺伝子にどれほど関連性があるかに応じてネットワークを順位付けするために使用される数値であって、ネットワークの質または重要性の指標ではない場合がある。そのスコアは、ネットワーク中のフォーカス遺伝子の数およびネットワークのサイズを考慮して、このネットワークがフォーカス遺伝子の本来のリストにどれほど関連性があるかを近似する。次に、同定されたネットワークを遺伝子/遺伝子産物間の分子関係性を示すグラフとして表す。遺伝子をノードとして表現し、2個のノードの間の生物学的関係をエッジ(線)として表現する。
妊娠患者と非妊娠患者の間の子宮内膜における異なるhCG+2遺伝子発現プロファイル
まず、妊娠患者のhCG+2子宮内膜試料と非妊娠患者のhCG+2子宮内膜試料の間で変動係数(≧40%)および不在/存在「検出コール」(少なくとも1個の試料中に存在)を用いた選択を行い、14,378個のプローブセットを描写した。次に、本発明者らは、2群間でSAM解析を行った。124個の遺伝子に対応する137個のプローブセットは、非妊娠群に比べて妊娠群で有意にダウンレギュレーションされていた。これら124個の遺伝子の教師付きクラスタリングは、二つの子宮内膜群をはっきりと分離した(図1)。最もダウンレギュレーションされた15個の遺伝子を表Bに挙げる。
発現低下が妊娠と関連している遺伝子のうち、最も大きな比率を占める生物学的経路はHGFおよびFGFシグナリングであった。それらには、HGF(x-1.8、FDR<0.0001)、FGF18(x-1.8、FDR<0.0001)、FGFBP1(x-3.9、FDR<0.0001)、およびMET(x-2.1、FDR<0.0001)が含まれていた。
本発明者らは、調節性過排卵誘起後の患者の子宮内膜受容性を評価するために前向き研究を行って本発明による診断検査の関連性を検証した。
本出願を通じて、本発明が属する技術分野の現状を様々な参考文献が説明している。これらの参考文献の開示は、これによって参照により本開示に組み入れられる。
Claims (2)
- 調節性過排卵誘起(COH)後の患者の子宮内膜受容性を評価することを支援するための方法であって、該方法は、(a)該患者から得られた子宮内膜生検試料における、FGFBP1、MUC20、TMPRSS3、PRUNE2、HES2、MGST1、ERRFI1、EDN1、SLC17A7、MET、CPT1B、DCDC2、LRRC39、IL18RAP、およびFOXP1の15の遺伝子の発現レベルの測定の工程を含む、方法。
- さらに、以下:
− (b1)子宮内膜生検試料における15の遺伝子のそれぞれのmRNAレベルを、COH後に妊娠しなかった患者から得られた子宮内膜生検試料からの該各遺伝子のコントロールのmRNAレベルと比較すること;及び少なくとも1つの遺伝子のmRNAレベルがコントロールと比べて下方制御されているとき、女性の子宮内膜を受容性であると評価することの工程、又は
− (b2)子宮内膜生検試料における15の遺伝子のそれぞれのmRNAレベルを、COH後に妊娠した患者から得られた子宮内膜生検試料からの該各遺伝子のコントロールのmRNAレベルと比較すること;及び15の遺伝子のmRNAレベルが該15遺伝子のコントロールmRNAレベルと比べて上方制御されていないとき、女性の子宮内膜を受容性であると評価することの工程
を含む請求項1に記載の子宮内膜受容性を評価することを支援するための方法。
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