JP6200500B2 - アナンダミド−修飾核酸分子 - Google Patents
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Description
Fn−(Lm - N)r (Ia)
Fn−(Lm - N)r−Lm - Fn (Ib)
〔式中、
Fは多価不飽和脂肪酸残基であり、
Lはリンカーであり、
Nは核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択されるヌクレオシド性成分であり、
nは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1であり、
mは0または1であり、
rは1〜25の整数、好ましくは2〜20の整数、およびより好ましくは2〜8の整数である〕
で表される。
F−L−N
F−(L−N)r
〔式中のF、L、Nおよびrは先に定義した通りである〕
F−L*−(N)r
〔式中のL*は分枝鎖状リンカーであり、かつF、Nおよびrは先に定義した通りである〕
F−(L−N)r−L−F
〔式中のF、L、Nおよびrは先に定義した通りである〕
で表される場合がある。
Fn−(Lm−N)r−Lm−Zs (II)
〔式中、
Fは多価不飽和脂肪酸残基であり、
Lはリンカーであり、
nは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1であり、
mは0または1であり、
Nは核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択されるヌクレオシド性成分であり、
rは1〜25の整数、好ましくは2〜20の整数、およびより好ましくは2〜8の整数であり、
Zはさらなる受容体リガンドであり、かつ
sは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1である〕
を有する構造で表される場合がある。
F−L−N−Z
F−(L−N)r−L−Z
〔式中のF、L、N、Zおよびrは先に定義した通りである〕
F−L*−(N)r−L−Z
〔L*は分枝鎖状リンカーであり、かつF、L、N、Zおよびrは先に定義した通りである〕
で表される場合がある。
Fn−(L')m-(RG1)r (V)
〔式中、
F、n、mおよびrは先に定義した通りであり、
L’はリンカーであり、かつ
RG1は反応基、具体的にはアジド基などのクリック-反応基である〕
を有する本発明のコンジュゲートを製造するための試薬も提供する。
BB−(L)m−Fn (VI)
〔式中、
F、L、nおよびmは先に定義した通りであり、かつ
BBは、核酸分子を合成するための基本構成要素、例えばヌクレオシド三リン酸、または固相合成に適した基本構成要素、例えばホスホルアミダイトである〕
を有する本発明の核酸コンジュゲートを製造するためのさらなる試薬も提供する。
(i)前記試薬(V)を、少なくとも1個の修飾されたヌクレオシド性成分(VII)
(N)r−(L’’)m−RG2 (VII)
〔式中、
N、rおよびnは先に定義した通りであり、
L’’はリンカーであり、
mは0もしくは1であり、かつ
RG2は、RG1と反応することができる反応基、具体的にはアルキン基などのクリック-反応基である〕
とカップリングさせ、それによって本発明のコンジュゲートを形成させること、または
(ii)前記試薬(V)を、少なくとも1個の修飾核酸基本構成要素(VIII)
BB−(L’’)m−RG2 (VIII)
〔式中、
BBは核酸分子を合成するための基本構成要素であり、
L’’はリンカーであり、
mは0もしくは1であり、かつ
RG2は、RG1と反応することができる反応基、具体的にはアルキン基などのクリック-反応基である〕
とカップリングさせ、それによって試薬(VI)を形成させて、さらに該試薬(VI)を核酸分子に(例えば化学的または酵素的合成により)組み込み、それによって本発明のコンジュゲートを形成させること
を含む上記方法である。
(a)細胞または生物を、本発明のコンジュゲートと、標的特異的核酸修飾が生じうる条件下で接触させる段階、および
(b)前記コンジュゲートのヌクレオシド性成分により達成される、標的核酸に対する標的特異的核酸修飾を仲介する段階
を含む上記方法に関するものである。
アナンダミド修飾RNA鎖の合成を、図1に示す通りに実施した。該合成の中心となる要素は、アルキン修飾RNA鎖と対応リガンドアジド1との間の、Cu触媒によるアルキン-アジドクリック反応(34〜39)である。アナンダミド修飾RNA鎖を他の系と比較するため、本発明者らは、葉酸アジド2を使用した葉酸-RNA(40)コンジュゲートの調製、およびコレステロールアジド3を用いたコレステロール修飾RNA鎖の調製のためにもクリック法を利用した。本発明者らは、いずれの場合も、RNA鎖と各リガンドとの間に短いテトラエチレングリコールスペーサーを挿入した。クリック技術により、いずれの場合にも疎水性および多くの場合かなり不溶性の(葉酸)リガンド分子のRNAへの効率的なライゲーションが可能となった。加えて、この方法により、より接近しにくいsiRNA二重鎖の3’-末端における効率的なコンジュゲーションが可能となった。3’-修飾siRNA鎖は、一般的にはよりRNAi機構に許容されやすい(41)。3’-末端付加を達成するために、本発明者らは、RNA合成時にC5位にオクタジインハンドルを有するデオキシウリジンホスホルアミダイトを使用した。
前記のRNA二重鎖の生細胞内への送達を視覚化するため、本発明者らは最初に、アナンダミド-および葉酸-修飾RNAセンス鎖を、フルオレセイン標識を含有するアンチセンス鎖にハイブリダイズさせた。図3は、2つの異なる細胞系を用いて実施した共焦点顕微鏡研究の結果を示したものである。アナンダミド修飾RNA二重鎖に関しては、本発明者らは、免疫細胞機能のモデルとしての役割を果たすRBL-2H3細胞(43)を利用した。Barkerらは、RBL-2H3細胞によるアナンダミドの取込みが神経細胞および星状膠細胞と機能的に同一であることを示すことに成功した(44)。従って、この細胞系は免疫細胞およびニューロンにおけるアナンダミド取込みの優れたモデルである。
アナンダミドsiRNAは狂犬病ウイルスタンパク質を調節することが示された。siRNAはウイルス株SAD L16のN-およびP-タンパク質に対するものであった(...)。ウイルス力価測定および増殖ダイアグラムにより、mRNAノックダウンは狂犬病ウイルスの生活環全体に負の影響を与えることが示された。
単離されたヒトPBMC細胞において、タンパク質FKBP51のmRNAに対するアナンダミド-siRNAコンジュゲートを試験した。FKBP51はステロイドホルモン受容体のシグナル伝達を調節しており、またとりわけ、ある特定の精神性障害ならびにアルツハイマーと関連がある。
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[1] 少なくとも1個の多価不飽和脂肪酸残基と、該残基に共有結合した、核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択される少なくとも1個のヌクレオシド性成分とを含むコンジュゲート。
[2] 下記一般式(Ia)または(Ib)
F n −(L m - N) r (Ia)
F n −(L m - N) r −L m - F n (Ib)
〔式中、
Fは多価不飽和脂肪酸残基であり、
Lはリンカーであり、
Nは核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択されるヌクレオシド性成分であり、nは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1であり、
mは0または1であり、
rは1〜25の整数、好ましくは2〜20の整数、およびより好ましくは2〜8の整数である〕
を有する、1記載のコンジュゲート。
[3] 前記の少なくとも1個のヌクレオシド性成分に共有結合したさらなるリガンドを含む、1記載のコンジュゲート。
[4] 下記一般式(II)
F n −(L m −N) r −L m −Z s (II)
〔式中、
Fは多価不飽和脂肪酸残基であり、
Lはリンカーであり、
nは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1であり、
mは0または1であり、
Nは核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択されるヌクレオシド性成分であり、rは1〜25の整数、好ましくは2〜20の整数、およびより好ましくは2〜8の整数であり、
Zはさらなる受容体リガンドであり、かつ
sは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1である〕
を有する、3記載のコンジュゲート。
[5] 前記多価不飽和脂肪酸残基が、3、4、5または6個、および好ましくは4個のC=C結合を有する多不飽和C 16 -C 24 脂肪酸の残基であって、好ましくは少なくとも1〜5個、より好ましくは4個のC=C結合がZ-立体配置をとっており、具体的にはcis-5, 8, 11, 14-エイコサテトラエン酸(アラキドン酸)残基、cis-5, 8, 11, 14, 17-エイコサペンタエン酸(EPA)残基、cis-4, 7, 10, 13, 16, 19-ドコサヘキサエン酸(DHA)残基、cis-6, 9, 12-オクタデカトリエン酸(GLA)残基、およびcis-8, 11, 14-エイコサトリエン酸(DGLA)残基から選択される、1〜4のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[6] 前記多価不飽和脂肪酸残基がアラキドン酸残基である、5記載のコンジュゲート。
[7] 前記の脂肪酸残基が、遊離脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸アミド、脂肪酸スルホン酸塩、脂肪酸硫酸塩、脂肪酸ホスホン酸塩または脂肪酸リン酸塩の残基から選択される、1〜6のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[8] 前記多価不飽和脂肪酸残基が前記の少なくとも1個のヌクレオシド性成分にリンカーを介して共有結合している、1〜7のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[9] 前記リンカーが、クリック反応により形成される環状基、具体的にはアルキンとアジドとの間のクリック-反応により形成される1,2,3-トリアゾール基、またはノルボルネンとニトリルイミン、ニトリルオキシドもしくはテトラジンとの間のクリック-反応により形成される基を含む、8記載のコンジュゲート。
[10] 前記ヌクレオシド性成分が、核酸分子、具体的には少なくとも1個の3'-オーバーハングを有していてもよい一本鎖または二本鎖のRNA分子、より具体的にはsiRNA分子である、1〜9のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[11] 前記ヌクレオシド性成分が、少なくとも1個の修飾された基本構成要素を含む核酸分子である、1〜10のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[12] 前記ヌクレオシド性成分が、核酸塩基、糖またはリン酸基、具体的には核酸分子中に存在する基本構成要素の核酸塩基、糖またはリン酸基を介して、具体的には核酸分子中に存在する末端の基本構成要素を介して前記の脂肪酸残基に連結されている、1〜11のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[13] in vitroでの細胞のトランスフェクションへの使用のための、具体的にはin vitroでのヒト細胞を含む哺乳動物細胞のトランスフェクションのための、1〜12のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[14] 前記細胞がカンナビノイド受容体-発現細胞、具体的には免疫細胞、神経細胞および星状膠細胞である、13記載の使用のための、1〜12のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[15] 医薬、具体的にはヒト用医薬への使用のための、1〜12のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[16] 遺伝子、例えば、癌遺伝子または自己免疫疾患関連遺伝子などのウイルス遺伝子または細胞性疾患関連遺伝子のダウンレギュレーションのための13、14または15記載の使用のための、1〜12のいずれか1項記載のコンジュゲート。
[17] 下記一般式(V):
F n −(L') m -(RG1) r (V)
〔式中、
F、n、mおよびrは1〜5のいずれか1項に記載した通りであり、
L’はリンカーであり、かつ
RG1は反応基、具体的にはアジド基などのクリック-反応基である〕
のRNA-リガンドコンジュゲートを製造するための試薬。
[18] 下記一般式(VI):
BB−(L) m −F n (VI)
〔式中、
F、L、nおよびmは1〜5のいずれか1項に記載した通りであり、かつ
BBは、核酸分子を合成するための基本構成要素、例えばヌクレオシド三リン酸、または固相合成に適した基本構成要素、例えばホスホルアミダイトである〕
を有する核酸コンジュゲートを製造するための試薬。
[19] 1〜12のいずれか1項記載のコンジュゲートを製造する方法であって、
(i)18記載の試薬を、少なくとも1個の修飾されたRNA分子(VII)
(N) r −(L’’) m −RG2 (VII)
〔式中、
N、rおよびnは1〜5のいずれか1項に記載した通りであり、
L’’はリンカーであり、
mは0もしくは1であり、かつ
RG2は、RG1と反応することができる反応基、具体的にはアルキン基などのクリック-反応基である〕
とカップリングさせ、それによって前記コンジュゲートを形成させること、または
(ii)17記載の試薬を、少なくとも1個の修飾核酸基本構成要素(VIII)
BB−(L’’) m −RG2 (VIII)
〔式中、
BBは核酸分子を合成するための基本構成要素であり、
L’’はリンカーであり、
mは0もしくは1であり、かつ
RG2は、RG1と反応することができる反応基、具体的にはアルキン基などのクリック-反応基である〕
とカップリングさせ、さらに該核酸基本構成要素とカップリングさせた該試薬を核酸分子に組み込み、それによって前記コンジュゲートを形成させること
を含む、上記方法。
[20] 少なくとも1個のC=C不飽和化合物と、該化合物に共有結合した、核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択される少なくとも1個のヌクレオシド性成分とを含むコンジュゲートであって、該C=C不飽和化合物がクリック-反応により形成される基を含むリンカーを介して該ヌクレオシド性成分に結合している、該コンジュゲート。
[21] 前記C=C不飽和化合物がテルペン、一価不飽和脂肪酸または多価不飽和脂肪酸である、20記載のコンジュゲート。
[22] 前記C=C不飽和化合物がジャスモン酸類である、20または21記載のコンジュゲート。
[23] F(2および4で定義した通りである)が任意のC=C不飽和化合物であることを条件とする、2〜12のいずれか1項記載の構造を有する21、22または23記載のコンジュゲート。
[24] 13〜16のいずれか1項記載の使用のための、20〜23のいずれか1項記載のコンジュゲート。
Claims (17)
- 少なくとも1個の多価不飽和脂肪酸残基と、該残基に共有結合した、核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択される少なくとも1個のヌクレオシド性成分とを含むコンジュゲート、ここで前記多価不飽和脂肪酸残基がアラキドン酸残基である、前記コンジュゲート。
- 下記一般式(Ia)または(Ib)
Fn−(Lm - N)r (Ia)
Fn−(Lm - N)r−Lm - Fn (Ib)
〔式中、
Fはアラキドン酸残基であり、
Lはリンカーであり、
Nは核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択されるヌクレオシド性成分であり、nは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1であり、
mは0または1であり、
rは1〜25の整数、好ましくは2〜20の整数、およびより好ましくは2〜8の整数である〕
を有する、請求項1記載のコンジュゲート。 - 前記の少なくとも1個のヌクレオシド性成分に共有結合したさらなるリガンドを含む、請求項1記載のコンジュゲート。
- 下記一般式(II)
Fn−(Lm−N)r−Lm−Zs (II)
〔式中、
Fはアラキドン酸残基であり、
Lはリンカーであり、
nは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1であり、
mは0または1であり、
Nは核酸、ヌクレオシドおよびヌクレオチドから選択されるヌクレオシド性成分であり、rは1〜25の整数、好ましくは2〜20の整数、およびより好ましくは2〜8の整数であり、
Zはさらなる受容体リガンドであり、かつ
sは1〜10の整数、好ましくは1〜5の整数、より好ましくは1である〕
を有する、請求項3記載のコンジュゲート。 - 前記のアラキドン酸残基が、遊離アラキドン酸、アラキドン酸エステルまたはアラキドン酸アミド、アラキドン酸スルホン酸塩、アラキドン酸硫酸塩、アラキドン酸ホスホン酸塩またはアラキドン酸リン酸塩の残基から選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載のコンジュゲート。
- 前記アラキドン酸残基が前記の少なくとも1個のヌクレオシド性成分にリンカーを介して共有結合している、請求項1〜5のいずれか1項記載のコンジュゲート。
- 前記リンカーが、クリック反応により形成される環状基、具体的にはアルキンとアジドとの間のクリック-反応により形成される1,2,3-トリアゾール基、またはノルボルネンとニトリルイミン、ニトリルオキシドもしくはテトラジンとの間のクリック-反応により形成される基を含む、請求項6記載のコンジュゲート。
- 前記ヌクレオシド性成分が、核酸分子、具体的には少なくとも1個の3'-オーバーハングを有していてもよい一本鎖または二本鎖のRNA分子、より具体的にはsiRNA分子である、請求項1〜7のいずれか1項記載のコンジュゲート。
- 前記ヌクレオシド性成分が、少なくとも1個の修飾された基本構成要素を含む核酸分子である、請求項1〜8のいずれか1項記載のコンジュゲート。
- 前記ヌクレオシド性成分が、核酸塩基、糖またはリン酸基、具体的には核酸分子中に存在する基本構成要素の核酸塩基、糖またはリン酸基を介して、具体的には核酸分子中に存在する末端の基本構成要素を介して前記のアラキドン酸残基に連結されている、請求項1〜9のいずれか1項記載のコンジュゲート。
- in vitroでの細胞のトランスフェクションへの使用のための、具体的にはin vitroでのヒト細胞を含む哺乳動物細胞のトランスフェクションのための、請求項1〜10のいずれか1項記載のコンジュゲートを含む組成物。
- 前記細胞がカンナビノイド受容体-発現細胞、具体的には免疫細胞、神経細胞および星状膠細胞である、請求項11に記載の組成物。
- 医薬、具体的にはヒト用医薬への使用のための、請求項1〜10のいずれか1項記載のコンジュゲートを含む組成物。
- 遺伝子、例えば、癌遺伝子または自己免疫疾患関連遺伝子などのウイルス遺伝子または細胞性疾患関連遺伝子のダウンレギュレーションのための請求項11〜13のいずれか1項記載の組成物。
- 下記一般式(V):
Fn−(L')m-(RG1)r (V)
〔式中、
F、n、mおよびrは請求項1〜4のいずれか1項に記載した通りであり、
L'はリンカーであり、かつ
RG1は反応基、具体的にはアジド基などのクリック-反応基である〕
のRNA-リガンドコンジュゲートを製造するための試薬。 - 下記一般式(VI):
BB−(L)m−Fn (VI)
〔式中、
F、L、nおよびmは請求項1〜4のいずれか1項に記載した通りであり、かつ
BBは、核酸分子を合成するための基本構成要素、例えばヌクレオシド三リン酸、または固相合成に適した基本構成要素、例えばホスホルアミダイトである〕
を有する核酸コンジュゲートを製造するための試薬。 - 請求項1〜10のいずれか1項記載のコンジュゲートを製造する方法であって、
(i)請求項16記載の試薬を、少なくとも1個の修飾されたRNA分子(VII)
(N)r−(L'')m−RG2 (VII)
〔式中、
N、rおよびnは請求項1〜4のいずれか1項に記載した通りであり、
L''はリンカーであり、
mは0もしくは1であり、かつ
RG2は、RG1と反応することができる反応基、具体的にはアルキン基などのクリック-反応基である〕
とカップリングさせ、それによって前記コンジュゲートを形成させること、または
(ii)請求項15記載の試薬を、少なくとも1個の修飾核酸基本構成要素(VIII)
BB−(L'')m−RG2 (VIII)
〔式中、
BBは核酸分子を合成するための基本構成要素であり、
L''はリンカーであり、
mは0もしくは1であり、かつ
RG2は、RG1と反応することができる反応基、具体的にはアルキン基などのクリック-反応基である〕
とカップリングさせ、さらに該核酸基本構成要素とカップリングさせた該試薬を核酸分子に組み込み、それによって前記コンジュゲートを形成させること
を含む、上記方法。
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