JP6189983B2 - 抗真菌性重合骨セメントおよびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明はポリメチルメタクリレート等の有機ポリマーをベースとする抗真菌効果を有する骨セメントについて記載する。骨セメントは、水または体液等の水性媒体の存在下で重合された骨セメントから放出される抗真菌薬、特にアンホテリシンＢを含む。一代替物によると、抗真菌薬は微粒子形態にて存在し、少なくとも１種の１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールと少なくとも１種の脂肪酸との混合物によって少なくとも部分的に被覆されている。加えて、アンホテリシンＢ粒子等の抗真菌薬と、１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールと、少なくとも１種の脂肪酸とを含む混合物の製造方法が提案される。好ましくは、抗真菌薬は１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールおよび少なくとも１種の脂肪酸によって少なくとも部分的に被覆されている。本発明の目的は、菌類グループ、特に酵母およびアスペルギルス属由来の病原微生物が原因物質である感染性再置換術（ｓｅｐｔｉｃ ｒｅｖｉｓｉｏｎ）領域における再置換関節エンドプロテーゼの機械的係留を対象とした抗真菌性骨セメントである。加えて、抗生物質ポリメチルメタクリレート骨セメントは、二期的感染性再置換術の一時的なプレースホルダであるスペーサの製造にも打ってつけである。

関節エンドプロテーゼは、患者の運動能を維持するために広範囲の関節疾患に広範にかつ非常に成功裏に使用されている。免疫系が弱まった患者、例えば、ＨＩＶ感染している、臓器移植後、および癌疾患のある患者は菌類グループ由来の微生物により関節エンドプロテーゼが感染しやすくなりうる。これらの疾患は極めて稀であり、また治療が非常に難しい。

病原菌が原因物質である感染性再置換術では、これらの感染症を治療するために関節エンドプロテーゼの一期的置換術および二期的置換術が行われる。抗生物質または２種以上の抗生物質を含有する再置換ポリメチルメタクリレート骨セメントは、再置換関節エンドプロテーゼの永久的な機械的固定に好都合であることが分かっている。該抗生物質は、少なくとも手術直後に再置換関節エンドプロテーゼならびにその周囲の骨組織および軟組織を新たな微生物のコロニー形成から保護する。医師により個人に合わせて混合された抗生物質の他に、工業的に製造された再置換ポリメチルメタクリレート骨セメントが好都合であると分かっている。

菌類が関節エンドプロテーゼの感染原因物質である稀な事例では、滲出液および血液等の体液に曝露された際に有効量の抗真菌薬が放出される工業的に製造される均質な再置換ポリメチルメタクリレート骨セメントは未だ利用可能ではない。このため、これまでは臨床用途で一般的な抗真菌薬を通常のポリメチルメタクリレート骨セメント粉末に混合していた。関連する問題の１つは、一般的な抗真菌薬、例えば、トリアゾール系抗真菌薬の大半は水にはほとんど溶けず、人体においては高いタンパク結合率を示すことである。このため、疎水性ポリメチルメタクリレート骨セメントに一般的な抗真菌薬の溶解は困難であり、真菌薬の抗真菌効果を有する量が実際に放出されたかどうかが不確かである。

抗真菌薬アンホテリシンＢ（ＣＡＳ１３９７−８９−３）は、ストレプトミセス菌株であるストレプトミセスノドスム（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｎｏｄｏｓｕｍ）から単離されたポリエンマクロラクトンである。これは、菌類に特有のステロイド、エルゴステリンに結合し、菌類の細胞膜の構成要素である。アンホテリシンＢの殺真菌効果は、細胞膜のカリウムイオン透過性の増加に関係している（非特許文献１）。アンホテリシンＢが、ヒトに対して病原となるカンジダ種を含む幅広い菌類に対する非常に広範な抗真菌効果を有することは特に有利である。アンホテリシンＢはｐＨ範囲６〜７の水中で不十分にしか可溶性でない。したがって、人体でのアンホテリシンＢの全身使用に関しては、少なくとも部分的に水溶性である製剤を製造しようと試みられている。脂質とのアンホテリシンＢエマルジョンがこの目的で開発された（特許文献１）。また、二ナトリウムデオキシコレート（非特許文献２）およびナトリウムコレステリルサルフェート（特許文献２）との付加物が知られている。これらのエマルジョンおよび付加物は、水または有機溶媒中に溶解しているアンホテリシンＢを使用して製造される。これらの溶媒に頼ったプロセスは材料も時間も非常にかかる。

特許文献３は、骨インプラントとして使用されるリン酸三カルシウム骨セラミック材料の製造方法について開示しており、当該方法ではセラミック材料が焼成プロセス後に作用物質を含有する溶液で処理され、その後乾燥される。特許文献４は、医薬品を含浸させたヒドロゲルでコーティングされた整形外科用固定具について開示している。ヒドロゲルは水の存在下で膨張する。作用物質は予め作製されたセラミックインプラントにだけ、しかもインプラントの表面にのみ含浸されうることがこれら２つの出願の不利点である。

欧州特許第０３１７１２０号 欧州特許第０３０３６８３号 独国特許出願公開第１３３０１６Ａ１号 欧州特許第０６４２３６３Ｂ１号

Ｍ．Ｂａｇｉｎｓｋｉ， Ｊ．Ｃｚｕｂ：Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｎｅｗ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ−Ｍｏｄｅ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １０（５）（２００９年）４５９〜６９ページ Ｂａｒｎｅｒら， Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎｕａｌ １９５７〜１９５８年：５３〜５８ページ

ポリメチルメタクリレート骨セメント等の有機ポリマーおよびモノマーをベースにした抗真菌効果を有する骨セメントを開発することが本発明の一目的であった。本目的はさらに、水性液体に曝露された際に重合された骨セメントから放出される、抗真菌的に有効量の抗真菌薬、好ましくはアンホテリシンＢからなる。さらに、その構造を変化させずに上記の目的に抗真菌薬の水溶性を適合させることも目的であった。さらに、水適合性（ｗａｔｅｒ ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ）を増加させるために使用される添加剤は安価であるべきである。さらに、抗真菌薬、好ましくはアンホテリシンＢがその水溶性を改善するために、溶媒等のさらなる不純物の使用を伴うことなく少なくとも１種の添加剤によって改質できる簡単かつ安価な方法が開発されるべきである。

本発明の目的は、請求項１に従って、また請求項１０に記載の方法および請求項１６に記載のキットならびにそれらの使用により達成される。有利な実施形態は下位クレームに提示され、本明細書で詳細に説明される。

本発明の目的は、メチルメタクリレート、少なくとも１種のポリメチルメタクリレートまたはポリメチルメタクリレートコポリマー、少なくとも１種のラジカル反応開始剤、少なくとも１種の促進剤、および少なくとも１種の放射線不透過剤（ｒａｄｉｏｐａｑｕｅｒ）を含む抗真菌性ポリメチルメタクリレート骨セメントであり、一代替物においては、これらの成分は、粉末成分および液体モノマー成分中、または室温でペースト状の２種の成分中に存在しうる。本発明によれば、骨セメントは、アンホテリシンＢを含有する粒子を含み、アンホテリシンＢは、少なくとも１種の１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールと少なくとも１種の脂肪酸との混合物によって少なくとも部分的に被覆されている。

驚くべきことに、アンホテリシンＢ、より詳細には１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールと脂肪酸との混合物で完全にまたは部分的に被覆されたアンホテリシンＢ粒子を含有するポリメチルメタクリレート骨セメントは、水溶液の存在下で抗真菌的に有効量のアンホテリシンＢを放出することが見出された。

本発明の目的は、
（ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマー、特に液体モノマーと、
（ｉｉ）（ｉ）、特に少なくとも１種のポリメタクリレートまたは１種のポリメタクリレートコポリマーに可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の重合開始剤および少なくとも１種の抗真菌薬と、
（ｉｖ）任意に、少なくとも１種の放射線不透過剤と、
（ｖ）少なくとも１種の重合促進剤とを含み、抗真菌薬、好ましくはアンホテリシンＢは、少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤と少なくとも１種の炭酸との混合物中に存在する、重合骨セメントである。

本発明による骨セメントは、抗真菌薬が重合骨セメントマトリックスおよび硬化された骨セメントマトリックスの両方に分散し、好ましくはほぼ均一に分散するように存在するという点で有利である。適用後に重合されるかまたは外科用インプラントもしくはその一部に加工可能な、加工可能骨セメントの形態で提供されることが、本発明による骨セメントの不可欠な利点である。

特に好ましい実施形態によると、骨セメントは２Ｋ系として存在することができる。２Ｋ系では、骨セメントはペースト／ペースト成分、粉末／ペースト成分、および／または粉末／液体成分として存在することができる。２つの成分は、重合骨セメントを製造するために互いと混合され、加工できる。本発明による骨セメントは、簡単で経済的な方法で使用され、骨セメントのいかなる応用分野も抗真菌剤用途に広げることができる。

したがって、特に好ましい実施形態によると、本発明の目的は２つの成分、特に互いと別個に存在する成分、好ましくは成分Ａおよび成分Ｂを含む骨セメントであって、
（ｉ）成分Ａはペーストとして存在し、（ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、（ａ２）（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、（ａ３）少なくとも１種の重合開始剤とを含み、かつ
成分Ｂはペーストとして存在し、（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、（ｂ２）（ｉ）、（ｂ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、（ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤とを含むか、または
（ｉｉ）成分Ａは粉末として存在し、（ａ１）少なくとも１種の粉末ポリアクリレートと、（ａ２）少なくとも１種の粉末放射線不透過剤と、（ａ３）少なくとも１種の重合開始剤とを含み、かつ
成分Ｂは液体もしくはペーストとして存在し、（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、（ｂ２）任意に、（ｉｉ）、（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、（ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤とを含み、少なくとも成分Ａおよび／または成分Ｂは、（ａ４）および／または（ｂ４）として少なくとも１種の抗真菌薬、特にアミノ官能性可溶化剤および炭酸を含む少なくとも２種の可溶化剤とともに１種の抗真菌薬を含む、骨セメントである。

本文脈中では、抗真菌薬および可溶化剤は微粒子混合物として存在することが特に好ましい。理論的な考慮事項によって限定されることは意図しないが、可溶化剤が抗真菌薬を被覆すると推定されている。特に好ましくは、可溶化剤はアミノ官能性多糖、アミノ官能性ポリオール、アミノ官能性ポリエーテル、および／またはそれらの誘導体、ならびにカルボン酸から選択される。好ましくは、親水性アミノ官能性可溶化剤および親油性カルボン酸は可溶化剤混合物中の可溶化剤として一緒に使用される。

２つの可溶化剤は水溶液、特に体液に可溶性の酸−塩基付加物を形成することが好ましい。

また、理論的な考慮事項によって限定されることは意図しないが、可溶化剤は抗真菌薬、特にアンホテリシンＢを被覆または取り囲むことができ、これにより、好ましくは水溶性が不十分な抗真菌薬の一種のマスキングおよび／または錯化が起こると推定される。

作用物質アンホテリシンＢはＣＡＳ番号１３９７−８９−３を有し、３−（４−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル）オキシ−１９，２５，２７，３０，３１，３３，３５，３７−オクタヒドロキシ−１８，２０，２１−トリメチル−２３−オキソ−２２，３９−ジオキサビシクロ［３３．３．１］ノナトリアコンタ−４，６，８，１０，１２，１４，１６−ヘプタエン−３８−カルボン酸とも称される。

可溶化剤の目的は、水性媒体への可溶性が不十分な抗真菌薬を水相中に移動させることである。親水性アミノ官能性可溶化剤と、第２の可溶化剤として親水性アルキルおよび／またはアリール官能性カルボン酸とを含む少なくとも２種の可溶化剤の混合物は特に水性媒体の存在下で重合された骨セメントから抗真菌薬を十分に放出できることが明らかになっている。さらに、抗真菌薬および可溶化剤を含む該混合物は非硬化骨セメント中で均一に分散されうる。別の利点は、該混合物は溶媒を必要とすることなく製造できるという点である。

さらに、抗真菌薬を少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤、特に、親水性アミノ官能性可溶化剤を有する混合物中に存在させることが好ましい。本文脈中、可溶化剤は、アミノ官能性多糖、アミノ官能性多糖のＮ−アルキル官能性誘導体またはＮ−アセチル官能性誘導体、特に、キトサン、アミノデオキシ糖、アミノデオキシ糖アルコール、１−メチルアミノ−１−デオキシ糖、１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコール、例えば、Ｎ−メチルグルカミン、２−デオキシ−２−アミノ糖、２−デオキシ−２−アミノ糖アルコール、グリコシルアミン、アミノコレステロール、例えば、３−アミノコレステロールまたはそのアルキル誘導体もしくはアセチル誘導体、Ｎ−アルキル置換アミノコレステロールもしくはＮ−アセチル置換アミノコレステロールおよび／または（アミノポリエーテル）α−アミノポリエーテル、α、ω−アミノポリエーテル、ならびに上記の可溶化剤の誘導体を含むことができる。Ｎ−アルキルポリオール、Ｎ−アセチルポリオール、Ｎ−アルキルポリエーテル、Ｎ−アセチルポリエーテルも好ましい。Ｎ−アルキルアミノ糖、Ｎ−アセチルアミノ糖、Ｎ−アルキルアミノ糖アルコール、Ｎ−アセチルアミノ糖アルコール（非環式ポリオール）が特に好ましく、１−デオキシ−１−メチルアミノ糖、１−デオキシ−１−メチルアミノソルビトール（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、２−デオキシ−２−アミノ糖、２−デオキシ−２−アミノ−Ｄ−ガラクトース、およびＮ−アルキル官能性２−デオキシ−２−アミノ糖、Ｎ−アセチル官能性２−デオキシ−２−アミノ糖、Ｎ−アルキル官能性Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アルキルガラクトサミン、Ｎ−アセチル官能性Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アルキルガラクトサム（Ｎ−ａｌｋｙｌ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍ）もまた好ましい。

本発明によれば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（１−デオキシ−１−メチルアミノソルビトール、ＣＡＳ６２８４−４０−８）は１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールとして好ましい。炭素原子１においてメチルアミンにより置換可能であり、その後水素添加できる任意のアルドースが１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールの製造用として考えられる。アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、およびトレオースが本文脈中ではアルドースとして好ましい。このことは別にして、原理として、ケトンおよびメチルアミンの水素添加転化生成物を使用することが可能である。

さらに、抗真菌薬を可溶化剤として少なくとも１種のカルボン酸、特に、親油性カルボン酸を有する混合物中に存在させることが好ましい。可溶化剤は好ましくは、アルキル残基および／またはアリール残基を有するカルボン酸を含み、カルボン酸は、少なくとも８個のＣ原子を含み、好ましくは偶数個のＣ原子を有する。本文脈中、８〜５０個、好ましくは８〜２４個のＣ原子が特に好ましく、アルカンモノカルボン酸も好ましく、飽和脂肪酸が特に好ましい。ここで明記した特に好ましいカルボン酸としては、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸／イコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸が挙げられるが、カルボン酸は上記のものに限定されない。アリール官能性カルボン酸、例えば、安息香酸、フェニル酢酸、またはその他の薬理学的カルボン酸もまた、好都合なことに可溶化剤としても使用可能である。

生物学的分解を受けやすいため、偶数個の炭素原子を有する飽和脂肪酸が好ましく、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、およびラウリン酸が特に好ましい。加えて、アミノ官能性可溶化剤と固体を形成するのであれば、室温で溶解可能であるかまたは液体である他の脂肪酸を使用することもまた可能である。

本発明によれば、抗真菌薬はアンホテリシンＢであり、少なくとも１種のアミノ官能性多糖、アミノコレステロール、アミノポリエーテル、またはこれらの誘導体と、少なくとも１種のカルボン酸とを含む可溶化剤を有する混合物中に存在することが特に好ましい。好ましくは、抗真菌薬、好ましくはアンホテリシンＢは１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールおよび少なくとも１種の脂肪酸によって被覆され、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよび少なくとも１種の脂肪酸により被覆されたアンホテリシンＢが特に好ましい。

特に好ましい抗真菌薬、特にアンホテリシンＢ対脂肪酸対１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールの重量比は、１．０：１．０：１．５〜１．０：６．０：６．０であると分かっており、アンホテリシンＢ対脂肪酸対１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールの重量比は好ましくは１．０：１．７：１．７である。

さらに、抗真菌薬はアンホテリシンＢであり、少なくとも１種のアミノ官能性多糖、アミノコレステロール、アミノポリエーテル、またはこれらの誘導体と、少なくとも１種のカルボン酸とを含む可溶化剤の混合物中に存在し、アミノ官能性可溶化剤対カルボン酸の重量比は１：５：１．０〜１．０：１．０であることが好ましくなりうる。あるいは、アミノ官能性可溶化剤対カルボン酸のモル比は１．５：１．０〜１．０：１．０、特に好ましくは１．０：１．７：１．７である。

さらに、抗真菌薬、特にアンホテリシンＢ対アミノ官能性可溶化剤対カルボン酸の重量比は、１．０：１．５：１．０〜１．０：６．０：６．０、特におよそ１．０：１．７：１．７であることが好ましい。一代替物によれば、抗真菌薬、特にアンホテリシンＢ対アミノ官能性可溶化剤対カルボン酸のモル比は、１．０：１．５：１．０〜１．０：６．０：６．０であり、およそ１．０：１．７：１．７の比が特に好ましい。本文脈中、重量比およびモル比の両方はそれぞれ±０．２５〜±０．５だけずれてもよい。

本発明の別の主題は、アミノ官能性可溶化剤および炭酸を含む少なくとも１種もしくは２種の可溶化剤またはアミノ官能性可溶化剤および炭酸を含む可溶化剤の混合物を抗真菌薬と混合することによる、重合骨セメントを製造するための中間生成物の製造方法、ならびに該方法により得ることができる中間生成物である。本文脈中、溶媒がない状態で、またはさらなる添加なしで混合を進めることが特に好ましい。好ましくは、微粒子中間生成物は該方法に従って得ることができる。中間生成物の粒径は好ましくは２５０μｍ、特に１００ｎｍ〜２５０μｍ、好ましくは５０〜２５０μｍの範囲である。

したがって、本発明の別の目的は、少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤、ならびにアルキル残基および／またはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含み、任意に、好ましくは抗真菌薬を含む中間生成物、特に微粒子中間生成物である。

特に好ましい代替物によれば、本方法は（ｉ）少なくとも１種もしくは２種の可溶化剤または可溶化剤の混合物を溶解させて、抗真菌薬を溶解混合物に添加するステップ、または
（ｉｉ）機械的エネルギーの作用を使用して、ａ）少なくとも１種もしくは２種の可溶化剤または可溶化剤の混合物と抗真菌薬を混合、特に、トライボ化学的に粉砕するステップにより行われる。好ましくは、アミノ官能性可溶化剤およびカルボン酸は超分子構造を形成する。別の代替物ｂ）によると、少なくとも２種の可溶化剤と任意に抗真菌薬とを第１のステップｂ．１）で混合できるか、またはｂ．２）可溶化剤の混合物と抗真菌薬を混合することができ、特にトライボ化学的に粉砕できる。好ましくは、アミノ官能性可溶化剤およびカルボン酸は超分子構造を形成し、抗真菌薬はその後機械的エネルギーの作用によってｂ．１）の混合物と混合される。

混合物の調製は任意の順序で進めることができるが、最初に可溶化剤を互いに混合し、その後抗真菌薬を該混合物に添加し、混合物を再度混合することが好ましい。

本発明による方法は、完全に溶媒の使用なしで済ませるため特に環境に優しい方法である。さらに、本発明による方法は特に経済的である。溶解物である場合、得られた混合物は冷却され、粉状化される。粉状化は機械的に、例えば、粉砕、破砕、切断等により進めることができる。同様にして、ウォームメルトまたは冷却メルトが押し出すことができる。その後、混合物を重合骨セメントの通常の組成物中に組み込む。

このようにして製造される重合骨セメント、特に本方法に従って得られる重合骨セメントは可溶化剤の具体的な選択により生理学的に許容範囲内であり、重合された骨セメントからの抗真菌薬の後の放出、特に遅延放出を可能にする。

本方法に使用される可溶化剤は好ましくは、少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤と、アルキル残基および／またはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸とを含む。特に好ましい本方法の変形によれば、製造は、（ｉ）ａ）少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤、ならびに／またはアルキル残基および／もしくはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を溶解させ、抗真菌薬としてアンホテリシンＢを溶解混合物に添加することにより実施される。後のステップにおいて、得られた溶解物を冷却し、凝固した溶解物を粉状化するか、または展性溶解物が押し出される。あるいは、ｂ）アンホテリシンＢを含む溶解混合物を冷却し、任意に、機械的エネルギーの作用により粉状化させ、かつ／または粉砕することができる。

さらなる好ましい代替物によれば、混合物は機械的エネルギーの作用、例えば、トライボ化学処理により生成できる。これは例えば、ボールミルで混合物を生成することにより実施できる。フリッチュ（Ｆｒｉｔｓｃｈ）によって製造されたプルヴァリセッテ７（Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ ７）が好ましいボールミルである。

したがって、中間生成物は、
ａ）少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤と、アルキル残基および／もしくはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を混合し、
− アンホテリシンＢを得られた混合物に添加し、機械的エネルギーの作用により混合するステップ、または
ｂ）少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤と、アルキル残基および／もしくはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸と、アンホテリシンＢとを混合するステップ、または
ｃ）少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤、またはアルキル残基および／もしくはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を、アンホテリシンＢと混合し、第１のステップで添加されない可溶化剤は後で混合物に添加され、次に再度混合するステップ
による（ｉｉ）機械的エネルギーの作用により生成することができる。

したがって、本発明の別の主題は、アンホテリシンＢ、１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコール、および脂肪酸を含む粒子の製造方法である。

本発明による方法は好都合にも以下のようにして実施できる。１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールを１００℃超の温度で溶解させること。少なくとも１種の脂肪酸を１００℃超の温度で溶解物に添加し、任意に混合すること。このようにして得られた溶解物に抗真菌薬、特にアンホテリシンＢを添加し、任意に混合すること。このようにして得られた溶解物を、好ましくは室温まで冷却すること。凝固した冷却溶解物を室温で粉砕し、ふるい分級物が２５０μｍ以下の粒子を形成すること。

抗真菌薬を添加し混合するステップでは、アンホテリシンＢへの熱応力が数秒から数分間しか続かないように、抗真菌薬、特にアンホテリシンＢと混合した直後に溶解物をできるだけ室温近くまで冷却することが重要である。本発明による方法の特別な利点は、少なくとも部分的に被覆されたアンホテリシンＢ粒子は短時間で、わずかな労力で溶媒を使用せずに製造できるということである。冷却は好都合にも溶解物を液体窒素中に導入または押し出すことにより行うことができる。

本発明の別の主題は、真菌症の治療および／または予防のために使用される組成物であり、本組成物は、
（ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマー、特に液体モノマーと、
（ｉｉ）（ｉ）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマー、特に少なくとも１種のポリメタクリレート、またはポリメタクリレートコポリマーと、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の重合開始剤および少なくとも１種の抗真菌薬と、任意に、
（ｉｖ）少なくとも１種の放射線不透過剤と、
（ｖ）少なくとも１種の重合促進剤とを含み、抗真菌薬は、アミノ官能性可溶化剤および炭酸を含む少なくとも１種または２種の可溶化剤を有する混合物中に存在する。

本発明の別の主題は、互いから別個に存在する２つの成分ＡおよびＢを含む重合骨セメントの製造のためのキットである。したがって、本発明の主題は成分ＡおよびＢを含むキットであって、
（ｉ）成分Ａはペーストとして存在し、（ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、（ａ２）（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、（ａ３）少なくとも１種の重合開始剤とを含み、かつ
成分Ｂはペーストとして存在し、（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、（ｂ２）（ｉ）、（ｂ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、（ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤とを含むか、または
（ｉｉ）成分Ａは粉末として存在し、（ａ１）少なくとも１種の粉末ポリアクリレートと、（ａ２）少なくとも１種の粉末放射線不透過剤と、（ａ３）少なくとも１種の重合開始剤とを含み、かつ
成分Ｂは液体もしくはペーストとして存在し、（ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、（ｂ２）任意に、（ｉｉ）、（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、（ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤とを含み、少なくとも成分Ａおよび／または成分Ｂは、（ａ４）および／または（ｂ４）として、少なくとも１種の抗真菌薬、特に可溶化剤としてアミノ官能性の少なくとも１種の可溶化剤、好ましくはアミノ官能性ポリオールおよび／またはアミノ官能性ポリエーテルとともに１種の抗真菌薬を含む。

好ましい実施形態によれば、以下の成分を含む骨セメントまたはキットは特許請求の範囲であり、
（ｉ）成分Ａはペーストとして存在し、
（ａ１）特に１５〜８５重量％、好ましくは２２〜７０重量％、より好ましくは２５〜６０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％のラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
（ａ２）特に５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特に好ましくは２０〜３０重量％の（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
（ａ３）特に０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜８重量％、特に好ましくは０．０１〜５重量％の少なくとも１種の重合開始剤とを含み、かつ
成分Ｂはペーストとして存在し、
（ｂ１）特に１５〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは２５〜６０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％のラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
（ｂ２）特に５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特に好ましくは２０〜３０重量％の（ｉ）、（ｂ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
（ｂ３）特に０．０００５〜０．５重量％の少なくとも１種の重合促進剤とを含むか、または、
（ｉｉ）成分Ａは粉末として存在し、
（ａ１）特に１〜９５重量％、好ましくは１５〜８５重量％の少なくとも１種の粉末ポリアクリレートと、
（ａ２）特に３〜６０重量％、好ましくは３〜３０重量％の少なくとも１種の粉末放射線不透過剤と、
（ａ３）特に０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜８重量％、特に好ましくは０．０１〜５重量％の少なくとも１種の重合開始剤とを含み、かつ
成分Ｂは液体もしくはペーストとして存在し、
（ｂ１）特に１５〜８５重量％、好ましくは２０〜７０重量％、より好ましくは２５〜６０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％のラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
（ｂ２）任意に、特に５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特に好ましくは２０〜３０重量％の（ｉｉ）、（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
（ｂ３）特に０．０００５〜０．５重量％の少なくとも１種の重合促進剤とを含み、
少なくとも成分Ａおよび／または成分Ｂは、（ａ４）および／または（ｂ４）として、少なくとも１種の抗真菌薬、特にアミノ官能性可溶化剤および炭酸を含む少なくとも２種の可溶化剤とともに１種の抗真菌薬を含む。

好ましくは、０．０１〜２．０重量％、特に０．０１重量％〜１．０重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％の成分（ａ４）および／または（ｂ４）は適正な配合の（ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）成分、例えば粉末成分ＡまたはペーストＡおよび／またはＢ中に存在する。本文脈中、両方のペースト中に抗真菌薬を有することが好ましい。骨セメントの全組成物中の抗真菌薬含量は好ましくは、０．００１〜２．０重量％の範囲内、好ましくは０．００１〜１．０重量％、特に好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲内である。

これにより、粉末成分Ａおよび液体ＡまたはペーストＡをおよそ２：１〜１：２の比で混合することが好ましい。一般に、ペーストＡとＢとをいかなる任意の比で互いに混合してもよく、本質的に１：１の比でペーストＡおよびＢを使用することは、混合物生成に好ましいと分かっており、よってこの比は互いに独立して±５０％変動してもよい。

本発明の別の主題は、成分ＡとＢとを混合することにより得ることができる重合されかつ／または硬化された骨セメントである。本発明の別の主題は、真菌症の治療および／または予防のための重合されかつ／または硬化された骨セメントであり、抗真菌薬は水分、水、水性環境、例えば、体液、または水溶液の存在下で放出され、特に抗真菌薬は遅延して放出される。本発明のさらに別の主題は、硬化（重合と同義）骨セメントを重合する際に成形することによって得ることができる成形体である。

別の実施形態による本発明の別の主題は、一次全関節エンドプロテーゼの機械的固定のため、再置換全関節エンドプロテーゼの機械的固定のため、骨粗しょう症の骨組織の増強のため、特に好ましくは、椎体形成術、椎骨形成術、椎体形成術、骨粗しょう症の骨組織の穿孔の増強のため、骨空洞充填のため、大腿骨形成術のため、スペーサの製造のため、関節エンドプロテーゼの機械的固定のため、頭蓋骨欠損を補うため、または局所的抗生物質療法用のキャリア材料の製造のため、または薬学的活性物質の局所的放出用のキャリア材料としての外科用インプラントまたはインプラントの一部、抗真菌インプラント、再置換インプラント、スクリュ、くぎ、外科用プレートである。

一実施形態によれば、本発明の主題は、モノマーとして、各々が独立してアルキル基内に１〜２０個のＣ原子を有し、各々が独立してアリール基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアリールアルキル基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアルキルエステル基内に１〜１０個のＣ原子を有する、少なくとも１種のアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、アリール−２−アクリル酸アルキルエステル、アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、または該モノマーのうち少なくとも２つを含む混合物を含む骨セメントである。

好ましくは、本発明によるペーストは、１５〜８５重量％、より好ましくは２０〜７０重量％、さらにより好ましくは２５〜６０重量％、特に好ましくは２５〜５０重量％の範囲の量のラジカル重合のためのモノマーを含有し、これらの量はそれぞれ本発明によるペーストの全重量に対する量である。

有機ポリマーは好ましくは、各々が独立してアルキル基内に１〜２０個のＣ原子を有し、各々が独立してアリール基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアリールアルキル基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアルキルエステル基内に１〜１０個のＣ原子を有する、少なくとも１種のポリ（アルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリール−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、または該ポリマーのうち少なくとも２つを含む混合物から選択される。好ましくは、有機ポリマーは、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）、ポリ（メタクリル酸エチルエステル）、ポリ（メチルメタクリル酸プロピルエステル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピルエステル）、ポリ（メチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）、該化合物のコポリマー、および該ポリマーのうち少なくとも２つを含む混合物の群から選択される。

本発明の別の主題は、ポリ（メタクリル酸メチルエステル）（ＰＭＭＡ）等の少なくとも１種の有機ポリマーおよびモノマーであるメタクリル酸メチルエステル（ＭＭＡ）を含む骨セメントである。

ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーに可溶性であるポリマーは、ラジカル重合のための該モノマーに少なくとも１０ｇ／ｌ、好ましくは少なくとも２５ｇ／ｌ、特に好ましくは少なくとも５０ｇ／ｌ、さらにより特に好ましくは少なくとも１００ｇ／ｌ溶解するポリマーであると理解されるべきである。重合性モノマーに可溶性であるポリマーはホモポリマーまたはコポリマーであってよい。該可溶性ポリマーは好ましくは、少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌから５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下の平均（重量基準）モル質量（Ｍｗ）を有するポリマーである。可溶性ポリマーは例えば、メタクリル酸エステルのポリマーまたはコポリマーであってよい。特に好ましい実施形態によれば、該少なくとも１種の可溶性ポリマーは、ポリメタクリル酸メチルエステル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸エチルエステル（ＰＭＡＥ）、ポリメタクリル酸プロピルエステル（ＰＭＡＰ）、ポリメタクリル酸イソプロピルエステル、ポリ（メチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート）、ポリ（スチレン−コ−メチルメタクリレート）、および該ポリマーのうち少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。

本発明による骨セメント中に存在する該ラジカル重合のためのモノマーに可溶性のポリマーの量は、骨セメントの全重量に対して通常１〜８５重量％の範囲内である。したがって、次のペーストＡ、Ｂおよび／または液体Ｂのいずれかの、ならびに粉末成分Ａの有機ポリマー含有量は互いに独立して、ペースト、液体、または粉末成分の対応する全組成に対して１〜８５重量％であってよい。

好ましくは２００，０００ｇ／ｍｏｌ以上の分子量（ＭＷ）を有するポリマー、特にポリアクリレートは粉末成分を製造するためのモノマーに可溶性であるポリマーとして使用され、５００，０００ｇ／ｍｏｌ以上の分子量が好ましい。５００，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するポリマーもまたペーストに使用することができる。本文脈中、一方で、好適な分子量は、ペースト成分または粉末成分のどちらが製造されるか、ペースト中に存在するさらなる成分、および使用されるモノマーに可溶性でなければならないポリマーにより決定される。

本発明による骨セメントは、可溶性有機ポリマー、特にポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）およびラジカル重合のためのモノマー、特にメタクリル酸メチルエステル以外に、全組成に対して好ましくは０．０１〜０．５重量％、特に０．０１〜０．２５重量％、好ましくは０．０２〜０．１４％の濃度の微粒子無機添加剤を含む。本発明によれば、粉末成分と液体モノマー成分とを混合することにより製造される骨セメント生地は、０．０２〜０．１４重量％の濃度の微粒子無機添加剤を含む。上記の成分に加えて、本発明による骨セメントは、放射線不透過剤、重合開始剤および／または重合促進剤、ならびに任意に単純に増粘効果を有する添加剤以外の追加の充填剤を含む。

微粒子無機添加剤は、発熱性二酸化ケイ素、発熱性混合金属シリコン酸化物、ベントナイト、モンモリロナイト、および該添加剤のうち少なくとも２つを含有する混合物の群から選択される。さらに、疎水性にされた発熱性二酸化ケイ素を使用することもまた可能である。疎水性二酸化ケイ素は、先行技術に従って、発熱性二酸化ケイ素をジアルキルジクロロシラン（例えば、ジメチルジクロロシラン）で処理することにより製造できる。

本発明による骨セメント、ペースト成分、液体成分、および／または粉末成分は、少なくとも１種の重合開始剤（好ましくはラジカル重合のためのモノマーに可溶性である）と、少なくとも１種の重合促進剤（好ましくはラジカル重合のためのモノマーに可溶性である）と、適用可能であれば少なくとも１種の重合共促進剤（ｃｏ−ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とを、または少なくとも１種の重合開始剤と、少なくとも１種の重合促進剤と、適用可能であれば少なくとも１種の重合共促進剤とを含有しうる。

本発明の組成物である一成分系の場合、重合開始剤は好ましくは、活性化可能な重合開始剤、例えば、ペーストとして存在する組成物中に溶解もしくは懸濁した光反応開始剤、またはペースト中に溶解もしくは懸濁した光反応開始剤系である。例えば、容器部分、投薬設備または輸送カニューレ内で、一時的にペーストと接触する反応開始剤（単数または複数）を提供することが好都合にも可能である。さらに、一成分系において、本発明による骨セメントまたはペーストは活性化可能な重合開始剤以外に導電性放射線不透過剤も含有しうる。０．５〜５００μｍの粒径を有するコバルト、鉄、ＮｄＦｅＢ、ＳｍＣｏ、コバルト−クロム鋼鉄、ジルコニウム、ハフニウム、チタン、チタン−アルミニウム−ケイ素合金、およびチタン−ニオビウム合金から構成される粒子は、本文脈において特に適切である。放射線不透過剤を加熱させる５００Ｈｚ〜５０ｋＨｚの範囲内の周波数の交番磁界により、該導電性放射線不透過剤に渦電流を誘導することが可能である。伝熱により反応開始剤も加熱され、熱分解が誘発される。

重合開始剤としては特に、過酸化物およびバルビツル酸誘導体が考えられ、好ましくは少なくとも１ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも３ｇ／ｌ、さらにより好ましくは少なくとも５ｇ／ｌ、特に好ましくは少なくとも１０ｇ／ｌの過酸化物およびバルビツル酸誘導体は２５℃の温度で重合性モノマーに溶解可能である。

本発明によれば、過酸化物は少なくとも１つのペルオキソ基（−Ｏ−Ｏ−）を含有する化合物を意味すると理解される。過酸化物は好ましくは、遊離酸基を含まない。過酸化物は、無機過酸化物または有機過酸化物、例えば、毒性学的に許容可能なヒドロペルオキシド等でありうる。特に好ましい実施形態によれば、過酸化物は、クメンヒドロペルオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、ジイソプロピルベンゼンモノヒドロペルオキシド、およびこれらのうち少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。バルビツル酸誘導体は、好ましくは１−一置換バルビツレート、５−一置換バルビツレート、１，５−二置換バルビツレート、および１，３，５−三置換バルビツレートからなる群から選択されるバルビツル酸誘導体である。本発明によるペーストの特定の改善によると、バルビツル酸誘導体は、１，５−二置換バルビツレートおよび１，３，５−三置換バルビツレートからなる群から選択される。１，５−二置換チオバルビツレートまたは１，３，５−三置換チオバルビツレートを使用することが好ましい。好ましい実施形態によれば、置換基はそれぞれ、１〜１０個の炭素原子鎖を有する。特に好ましい実施形態によれば、バルビツル酸誘導体は、１−シクロヘキシル−５−エチルバルビツル酸、１−フェニル−５−エチルバルビツル酸、および１，３，５−トリメチルバルビツル酸からなる群から選択される。

重金属塩および重金属錯体からなる群から選択される重金属化合物が重合促進剤として好ましい。本発明において好ましい重金属化合物は、水酸化銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）メタクリレート、銅（ＩＩ）アセチルアセトネート、銅（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエート、水酸化コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエート、塩基性銅（ＩＩ）カーボネート、鉄（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエート、鉄（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエート、およびこれらのうち少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。

別の実施形態によれば、骨セメント、または少なくとも１つのペースト成分、液体成分、もしくは粉末成分は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロメリト酸ジイミド、およびこれらのうち少なくとも２つの混合物からなる群から選択される重合促進剤を含みうる。

本発明の別の有利な改善は、重合促進剤として、重金属塩と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、塩化リチウム、サッカリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、およびピロメリト酸ジイミドを含む群から選択される少なくとも１つの員との組み合わせの使用を含む。本文脈中において、２つの異なる重合促進剤の組み合わせおよび３つの異なる重合促進剤の組み合わせが本発明の範囲内で開示される。

本発明の別の有利な改善は、本発明による組成物、またはペースト成分Ａ、Ｂ、もしくは液体成分Ｂ、もしくは粉末成分Ａのいずれかは、適用可能な場合、少なくとも１種の共重合促進剤を含有し、三級アミンおよびアミジンが重合共促進剤として好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）−ノン−５−エンが特に共促進剤として好ましい。

特にペーストの形態の本発明の骨セメントは、骨セメントの全重量に対して、またはペースト成分Ａ、Ｂ、液体成分Ｂ、もしくは粉末成分Ａのいずれかの全重量に対して、各々互いに独立して、最大１０重量％の（全）量の重合開始剤、重合促進剤、重合共促進剤、または重合開始剤、重合促進剤、および重合共促進剤を含有できる。

特にペーストの形態の本発明による骨セメント、またはペースト成分Ａ、Ｂ、もしくは液体成分Ｂ、もしくは粉末成分Ａは、上述の成分とは別にさらなる成分を含むことができる。

本発明による骨セメントまたはペースト成分Ａ、Ｂ、液体成分Ｂ、もしくは粉末成分Ａのいずれかの好ましい実施形態によると、これらは互いに独立して少なくとも１種の放射線不透過剤を含むことができる。放射線不透過剤は当分野において一般的な放射線不透過剤であってよい。好適な放射線不透過剤はラジカル重合のためのモノマーに可溶性または不溶性であってよい。放射線不透過剤は好ましくは、金属酸化物（例えば、酸化ジルコニウム等）、硫酸バリウム、毒性学的に許容可能な重金属粒子（例えば、タンタル等）、フェライト、マグネタイト（適用可能な場合、超常磁性（ｓｕｐｒａｍａｇｎｅｔｉｃ）マグネタイトも）、および生体適合性カルシウム塩からなる群から選択される。該放射線不透過剤は好ましくは、１０ｎｍ〜５００μｍの範囲の平均粒径を有する。さらに、考えられる放射線不透過剤としては、３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸のエステル、ガドリニウム化合物、例えば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のエステルを含むガドリニウムキレートも挙げられる。骨セメントまたはペースト成分Ａ、Ｂ、液体成分Ｂ、もしくは粉末成分Ａのいずれかにおける放射線不透過剤の濃度、特に二酸化ジルコニウムの濃度は、それぞれ互いに独立して、対応する全組成物に対して例えば、３〜３０重量％の範囲内でありうる。放射線不透過剤は、本明細書において充填剤であるとは考えられない。

さらなる好ましい実施形態によれば、本発明による骨セメントまたはペースト成分Ａ、Ｂ、液体成分Ｂ、もしくは粉末成分Ａのうち少なくとも１つは少なくとも１種の安定剤を含有することができる。安定剤は、ペースト中に含まれるラジカル重合のためのモノマーの自発的重合を防ぐのに適しているべきである。さらに、安定剤は本発明によるペースト中に含まれる他の成分との干渉相互作用を起こすべきではない。該種類の安定剤は先行技術において公知である。好ましい実施形態によると、安定剤は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび／または２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールである。

本発明は以下で提示される実施例により説明されるが、本発明の範囲は該実施例に限定されない。

実施例１の試験体を有する寒天プレート。 実施例２の試験体を有する寒天プレート。 実施例３の試験体を有する寒天プレート。 実施例４の試験体を有する寒天プレート。 実施例５の試験体を有する寒天プレート。

被覆されたアンホテリシンＢ粒子の調製
実施例１の粒子
合計２．０００ｇのＮ−メチルグルカミンを丸底フラスコ内に量り取った。Ｎ−メチルグルカミンを１４０℃の温度で撹拌しながら溶解させた。Ｎ−メチルグルカミンがすべて溶解したら、２．０００ｇのパルミチン酸を添加し、１４０℃での撹拌を１０分間続けた。その後、０．４００ｇのアンホテリシンを添加し、アンホテリシンＢ粒子が完全に溶解物中に分散するまで撹拌した。次に、試料をすぐに室温まで冷却した。溶解物は本プロセスで凝固した。その後、溶解物を乳鉢を使用して粉末へと粉砕した。

実施例２の粒子
合計１．０００ｇのＮ−メチルグルカミンを丸底フラスコ内に量り取った。Ｎ−メチルグルカミンを１４０℃の温度で撹拌しながら溶解させた。Ｎ−メチルグルカミンがすべて溶解したら、１．０００ｇのパルミチン酸を添加し、１４０℃での撹拌を１０分間続けた。その後、０．４００ｇのアンホテリシンを添加し、アンホテリシンＢ粒子が完全に溶解物中に分散するまで撹拌した。次に、試料をすぐに室温まで冷却した。溶解物は本プロセスで凝固した。その後、溶解物を乳鉢を使用して粉末へと粉砕した。

実施例３の粒子
合計０．７００ｇのＮ−メチルグルカミンを丸底フラスコ内に量り取った。Ｎ−メチルグルカミンを１４０℃の温度で撹拌しながら溶解させた。Ｎ−メチルグルカミンがすべて溶解したら、０．７００ｇのパルミチン酸を添加し、１４０℃での撹拌を１０分間続けた。その後、０．４００ｇのアンホテリシンを添加し、アンホテリシンＢ粒子が完全に溶解物中に分散するまで撹拌した。次に、試料をすぐに室温まで冷却した。溶解物は本プロセスで凝固した。その後、溶解物を乳鉢を使用して粉末へと粉砕した。

次に、事前に準備されたアンホテリシンＢ粒子を使用して、実施例１〜３のセメント粉末を製造した。実施例４のセメント粉末は対照であり、Ｐａｌａｃｏｓ Ｒおよび純粋な添加剤から構成された。実施例５のセメント粉末は純粋なＰａｌａｃｏｓ Ｒセメント粉末からなっていた。

実施例１〜５のセメント粉末の組成

試験体の後の製造のため、実施例１〜５の各セメント粉末４０．５ｇを２０ｍＬのモノマー液体とそれぞれ混合した。それぞれのケースのモノマー液体は１８．５０ｇのメチルメタクリレート、０．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、０．００２ｇのヒドロキノン、および微量のクロロフィリン（Ｅ２４１）から構成された。実施例１〜４のセメント粉末を２０ｍＬのモノマー液体とそれぞれ混合した後、可塑的に変形可能な緑色を帯びたセメント生地を約６０秒後に製造し、これを使用して試験体を製造した。セメント生地は約４分後に硬化した。

３．３ｍｍ×１０．０ｍｍ×７５ｍｍサイズの細片状の試験体を、ＩＳＯ５８３３に従って曲げ強度および曲げ弾性率を測定するために製造した。直径６ｍｍおよび高さ１０ｍｍの円筒形の試験体を、圧縮強度測定のために製造した。ＩＳＯ５８３３に従った曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度の測定に汎用試験装置Ｚｗｉｃｋ Ｚ０１０を使用した。

ＩＳＯ５８３３では５０ＭＰａ超の曲げ強度、１，８００ＭＰａ超の曲げ弾性率、および７０ＭＰａ超の圧縮強度が要求される。実施例１〜３のアンホテリシンＢおよび添加剤修飾骨セメントは、曲げ強度、曲げ弾性率、および圧縮強度に関してＩＳＯ５８３３の要件に適合している。

抗真菌効果の試験のために、実施例１〜５のセメントを使用して、直径２０ｍｍ、高さ３ｍｍの円筒形状試験体を製造した。抗真菌効果の試験はＤＩＮ５８９４０−３および欧州薬局方２．７．２章と同様に行った。カンジダアルビカンスＡＴＣＣ１０２３１を試験病原菌として使用した。各試料の３つ試験体をその抗真菌効果に関して並行して試験した。

酵母を４０〜４８時間、３５〜３７℃でカゼインペプトン−大豆粉ペプトン寒天（ＴＳＡ）上で２度移し替えて増殖させた。次に、病原菌を０．９％ＮａＣｌ溶液５ｍＬで洗い流し、５７５ｎｍの光減衰量測定により約１０^６ｃｆｕ／ｍＬになるよう調整した。試験毎に終濃度が約１０^５ｃｆｕになるように、合計１００μｌの病原菌懸濁液をそれぞれ、４２〜４５℃で維持された２０ｍＬのＴＳＡ（ＴＳＡ、液体）中に入れた。各試験の試料は三つ組で試験した。プレートを３５〜３７℃で４８時間インキュベートした。その後、プレート上の対応する抑制ゾーン（＝病原菌のないゾーン）をミリメートル単位で決定した。

実施例１〜３のすべての試験体がはっきりと識別できる抑制ゾーンを示した。実施例５の試験体は酵母増殖の抑制を示さなかった。明らかに、Ｐａｌａｃｏｓ Ｒセメントは抗真菌効果を有していない。同様に、実施例４の試験体も酵母増殖に対する抑制効果を示さなかった。これは、Ｐａｌａｃｏｓ Ｒセメントと添加剤との組み合わせもまた抗真菌効果を有しないことを意味する。実施例１〜３の試験体の抗真菌効果はアンホテリシンＢ粒子に基づく。

実施例１〜３のアンホテリシンＢ粒子と同様にして、アンホテリシンＢ粒子はさらに、Ｎ−メチルグルカミンとラウリン酸、Ｎ−メチルグルカミンとミリスチン酸、およびＮ−メチルグルカミンとステアリン酸の組み合わせを使用して調製した。該粒子は、ポリメチルメタクリレート骨セメントにおいてＮ−メチルグルカミンとパルミチン酸を組み合わせた粒子と同等の挙動を示した。

Claims (19)

1. （ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
   （ｉｉ）（ｉ）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
   （ｉｉｉ）少なくとも１種の重合開始剤と、
   （ｉｖ）少なくとも１種の放射線不透過剤と、
   を含む重合骨セメントであって、
   前記骨セメントは、アミノ官能性可溶化剤および少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含む少なくとも２種の可溶化剤から構成される化合物中に少なくとも１種の抗真菌薬を含むことを特徴とする、骨セメント。
2. 前記骨セメントは２つの成分ＡおよびＢを含み、
   （ｉ）成分Ａはペーストとして存在し、
   （ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
   （ａ２）（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
   （ａ３）少なくとも１種の重合開始剤と
   を含み、かつ
   成分Ｂはペーストとして存在し、
   （ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
   （ｂ２）（ｉ）、（ｂ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
   （ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤と
   を含むか、または
   （ｉｉ）成分Ａは粉末として存在し、
   （ａ１）少なくとも１種の粉末ポリアクリレートと、
   （ａ２）少なくとも１種の粉末放射線不透過剤と、
   （ａ３）少なくとも１種の重合開始剤と
   を含み、かつ
   成分Ｂは液体もしくはペーストとして存在し、
   （ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
   （ｂ２）（ｉｉ）、（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
   （ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤と
   を含み、
   少なくとも成分Ａおよび／または成分Ｂは、（ａ４）および／または（ｂ４）として、少なくとも１種の可溶化剤とともに少なくとも１種の抗真菌薬を含むことを特徴とする、請求項１に記載の骨セメント。
3. 前記抗真菌薬はアンホテリシンＢであることを特徴とする、請求項１または２に記載の骨セメント。
4. 前記抗真菌薬は、少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤を有する混合物中に存在し、
   前記アミノ官能性可溶化剤は、アミノ官能性多糖、アミノ官能性多糖のＮ−アルキル官能性誘導体またはＮ−アセチル官能性誘導体、アミノデオキシ糖、アミノデオキシ糖アルコール、１−メチルアミノ−１−デオキシ糖、１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコール、２−デオキシ−２−アミノ糖、２−デオキシ−２−アミノ糖アルコール、グリコシルアミン、アミノコレステロール、Ｎ−アルキル置換アミノコレステロールもしくはＮ−アセチル置換アミノコレステロールおよび／またはα−アミノポリエーテル、α、ω−アミノポリエーテル、ならびに上記の可溶化剤の誘導体を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の骨セメント。
5. 前記抗真菌薬は、可溶化剤として少なくとも１種のカルボン酸を有する混合物中に存在し、前記可溶化剤は、アルキル残基および／またはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の骨セメント。
6. 前記カルボン酸は、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸／イコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸、テトラコサン酸、ヘキサコサン酸を含むことを特徴とする、請求項５に記載の骨セメント。
7. 前記抗真菌薬はアンホテリシンＢであり、少なくとも１種のアミノ官能性多糖、アミノコレステロール、アミノポリエーテル、またはこれらの誘導体と、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸とを含む可溶化剤から構成される化合物中に存在することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の骨セメント。
8. 前記抗真菌薬は、１−メチルアミノ−１−デオキシ糖アルコールおよび少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸によって少なくとも部分的に被覆されたことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の骨セメント。
9. 前記抗真菌薬は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）および少なくとも１種の少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸により被覆されたアンホテリシンＢであることを特徴とする、請求項８に記載の骨セメント。
10. （ｉ）前記モノマーは、各々が独立してアルキル基内に１〜２０個のＣ原子を有し、各々が独立してアリール基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアリールアルキル基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアルキルエステル基内に１〜１０個のＣ原子を有する、少なくとも１種のアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、アリール−２−アクリル酸アルキルエステル、アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル、または前記モノマーのうち少なくとも２つを含む混合物から選択され、かつ／または
    （ｉｉ）有機ポリマーは、各々が独立してアルキル基内に１〜２０個のＣ原子を有し、各々が独立してアリール基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアリールアルキル基内に６〜１４個のＣ原子を有し、各々が独立してアルキルエステル基内に１〜１０個のＣ原子を有する、少なくとも１種のポリ（アルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリール−２−アクリル酸アルキルエステル）、ポリ（アリールアルキル−２−アクリル酸アルキルエステル）、または前記ポリマーのうち少なくとも２つを含む混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の骨セメント。
11. アミノ官能性可溶化剤および少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含む少なくとも２種の可溶化剤またはアミノ官能性可溶化剤および少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含む可溶化剤から構成される化合物を抗真菌薬と混合するステップによる請求項１〜１０のいずれか一項に記載の骨セメントの製造方法。
12. （Ｉ）少なくとも１種もしくは２種の可溶化剤または可溶化剤の化合物は溶解され、抗真菌薬は溶解された化合物に添加されるか、または
    （ｉｉ）機械的エネルギーの作用を使用し、
    ａ）少なくとも１種もしくは２種の可溶化剤または可溶化剤の化合物を抗真菌薬と混合するか、または
    ｂ）少なくとも２種の可溶化剤および任意に抗真菌薬を第１のステップｂ．１）で混合するか、またはｂ．２）可溶化剤の化合物を抗真菌薬と混合し、前記抗真菌薬はその後機械的エネルギーの作用によってｂ．１）の混合物と混合されることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
13. 前記可溶化剤は、少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤ならびにアルキル残基および／またはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含むことを特徴とする、請求項１１または１２に記載の製造方法。
14. （ｉ）ａ）少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤ならびにアルキル残基および／もしくはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸が溶解され、アンホテリシンＢは抗真菌薬として溶解された化合物に添加され、
    ｂ）アンホテリシンＢを含む溶解された混合物を冷却し、任意に、機械的エネルギーの作用により粉状化させるか、または
    （ｉｉ）機械的エネルギーの作用を使用し、
    ａ）少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤と、アルキル残基および／またはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を混合し、
    − アンホテリシンＢを得られた前記混合により得られた化合物に添加し、機械的エネルギーの作用により混合するか、または
    ｂ）少なくとも１種のアミノ官能性可溶化剤と、アルキル残基および／またはアリール残基を有し、少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸と、アンホテリシンＢとを混合することを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
15. 真菌症の治療および／または予防に使用するための組成物であって、
    前記組成物は、
    （ｉ）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
    （ｉｉ）（ｉ）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
    （ｉｉｉ）少なくとも１種の重合開始剤および少なくとも１種の抗真菌薬と、
    （ｉｖ）放射線不透過剤と、
    （ｖ）任意に、少なくとも１種の重合促進剤と
    を含み、
    前記抗真菌薬は、アミノ官能化可溶化剤および少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含む少なくとも２種の可溶化剤から構成される化合物中に存在することを特徴とする、組成物。
16. 重合骨セメント製造のためのキットであって、
    前記キットは成分ＡおよびＢを含み、
    （ｉ）成分Ａはペーストとして存在し、
    （ａ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
    （ａ２）（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
    （ａ３）少なくとも１種の重合開始剤と
    を含み、かつ
    成分Ｂはペーストとして存在し、
    （ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
    （ｂ２）（ｉ）、（ｂ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
    （ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤と
    を含むか、または
    （ｉｉ）成分Ａは粉末として存在し、
    （ａ１）少なくとも１種の粉末ポリアクリレートと、
    （ａ２）少なくとも１種の粉末放射線不透過剤と、
    （ａ３）少なくとも１種の重合開始剤と
    を含み、かつ
    成分Ｂは液体もしくはペーストとして存在し、
    （ｂ１）ラジカル重合のための少なくとも１種のモノマーと、
    （ｂ２）（ｉｉ）、（ａ１）に可溶性の少なくとも１種の有機ポリマーと、
    （ｂ３）少なくとも１種の重合促進剤と
    を含み、
    少なくとも成分Ａおよび／または成分Ｂは、（ａ４）および／または（ｂ４）として、少なくとも１種の抗真菌薬、ならびにアミノ官能性可溶化剤および少なくとも８個のＣ原子を含む少なくとも１種のカルボン酸を含む少なくとも２種の可溶化剤から構成される化合物を含むことを特徴とする、キット。
17. 請求項２または請求項１６に記載の成分ＡおよびＢを混合するステップにより得られる重合骨セメント。
18. 前記抗真菌薬は水分、水、水性環境または水溶液の存在下で放出されることを特徴とする、請求項２、１６または１７に記載の成分ＡおよびＢを混合するステップにより得られる真菌症の治療および／または予防のための重合され硬化された骨セメント。
19. 請求項１７に記載の前記骨セメントを成形し重合することによって得られる成形体。