別途指定がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語および語句は以下のように定義される。

「部分」という用語は、1つもしくは複数の化学結合によって別の原子または分子に結合することで分子の一部を形成する、原子または化学結合した原子の群を意味する。例えば、式Iの可変要素R1およびR2は、式Iに示す構造に対して、示された位置で共有結合によって結合している、部分を意味する。

「結合体化された部分」という用語は、治療用のまたは有用な化合物、ペプチド、ポリマー、小分子、蛍光部分、オリゴヌクレオチドまたは核酸である、部分を意味する。例としては、薬物、治療用ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNAおよびフルオレセインイソチオシアネート(FITC)が挙げられる。

別途指定がない限り、「水素」または「ヒドロ」という用語は水素原子部分(-H)を意味し、H₂を意味しない。

「ハロゲン」という用語はフッ素部分、塩素部分、臭素部分またはヨウ素部分を意味する。

「アルキル」という用語は、1〜25個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。

「TFA」という用語はトリフルオロ酢酸を意味する。

別途指定がない限り、「下記式の化合物(a compound of the formula)」または「下記式の化合物(a compound of formula)」または「下記式の化合物(compounds of the formula)」または「下記式の化合物(compounds of formula)」という用語は、その式によって定義される化合物の部類より選択される任意の化合物(別途記載がなければそのような任意の化合物の薬学的に許容される任意の塩またはエステルを含む)を意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の理由で望ましくないということがない塩を意味する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、N-アセチルシステインなどの有機酸によって形成することができる。さらに、塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることで調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられるが、それらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）の塩が挙げられるが、それらに限定されない。置換パターンに応じて、本発明の化合物は双性イオンとして存在してもよい。

本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。本発明の化合物は薬学的に許容されるエステル(すなわち、プロドラッグとして使用される式Iの酸のメチルおよびエチルエステル)の形態で存在してもよい。本発明の化合物は溶媒和、すなわち水和していてもよい。溶媒和は製造プロセスの途中で行われてもよく、例えば当初は無水である式Iの化合物の吸湿性の結果(水和)として行われてもよい。

同一の分子式を有するが原子の性質もしくは結合順序または原子の空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーとは、鏡像異性体ではない、1つまたは複数のキラル中心において相対する立体配置を有する立体異性体のことである。重ね合わせられない互いの鏡像である、1つまたは複数の不斉中心を有する立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。ある化合物が不斉中心を1つ有する場合、例えば炭素原子が4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn、IngoldおよびPrelogのR-およびS-順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性または左旋性(すなわちそれぞれ(+)または(-)-異性体)と命名される。キラル化合物は個々の鏡像異性体またはその混合物として存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。

「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防し、緩和しもしくは寛解させるか、または治療される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は当技術分野における技能の範囲内である。本発明の化合物の治療上有効な量または投薬量は、広い範囲内で変動し得るし、当技術分野において公知の様式で決定することができる。そのような投薬量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態および治療される患者を含む、特定の各症例における個々の要件に対して調整される。1日の投薬量は、単一用量または分割用量で投与してもよく、非経口投与では持続注入として投与してもよい。

「薬学的に許容される担体」という用語は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに薬学的投与に適合性のある他の材料および化合物を含む、薬学的投与に適合性のあるあらゆる材料を含むように意図される。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性化合物も本組成物に組み入れることができる。

詳しくは、本発明は、式I：
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式：
の化合物；
(2) 式：
の化合物；および
(3) 式：
の化合物（式中、QはHまたはOHである）
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式：
の化合物；
(2) 式：
の化合物；
(3) 式：
の化合物；および
(4) 式：
の化合物（式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す）
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルに関する。

上記構造中で使用されている
という記号は、構造または部分が共有結合によってベース分子（base molecule）に結合する場所を示すために使用される。さらに、上記の記号との組み合わせで使用される「PEGへ」もしくは「Sへ」という語句または同様の文言は、複数の結合点が存在する場合に構造または部分がベース分子に結合する場所または方法を示す。例えば、R2が式：
（式中、Xは式：
の化合物である）の化合物である場合、
式Iに基づく構造は、式：
（式中、R1、R3およびnは式Iに定義の通りである）である。

本発明はまた、式Iの化合物、およびそのような化合物を含有する薬学的組成物を製造および使用する方法に関する。式Iの化合物は、ICAM-1受容体を発現する標的細胞への小分子、タンパク質、核酸、ポリマー、蛍光マーカーおよび他の物質の送達を改善する上で有用である。特定の態様では、本発明は、RNA干渉を通じて特定の標的タンパク質の発現を阻害するために、ICAM-1受容体を発現する標的細胞の細胞質にsiRNAを送達する上で有用である、式Iの化合物を含有する組成物および製剤に関する。

より特定の態様では、本発明は、ICAM-1受容体を発現する腫瘍細胞および他の細胞型へのsiRNAなどの核酸の送達を促進する製剤のための、式Iの化合物の使用に関する。さらに、炎症、およびがんのような増殖性障害を治療する送達用製剤を合成するための式Iの化合物の使用が、本発明の一部である。

R1は、式Iの化合物をLFA-1インテグリンに標的化することで、そのような受容体を発現する細胞への該化合物の送達を促進する、小分子インテグリンアンタゴニストを表す。

特定の態様では、R1の小分子インテグリンアンタゴニスト標的化部分は、インテグリンに対する小分子の結合親和性が遊離小分子インテグリンアンタゴニストに比べて実質的に減少しない位置で結合する。式IのR1部分は（ICAM-1受容体に対するLFA-1アンタゴニストまたはLFA-1/MAC-1デュアルアンタゴニストを介して）ICAM-1受容体を標的化する。

特定の態様では、R1は、式：
のLFA-1アンタゴニストおよび/もしくはLFA-1/MAC-1デュアルアンタゴニストまたはICAM-1受容体標的化部分、あるいは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである。

他の態様では、R1は、式：
のLFA-1アンタゴニストおよび/もしくはLFA-1/MAC-1デュアルアンタゴニストまたはICAM-1受容体標的化部分、あるいは薬学的に許容されるその塩またはエステルである。

他の態様では、R1は式：
（式中、QはHまたはOHである）のLFA-1アンタゴニストおよび/もしくはLFA-1/MAC-1デュアルアンタゴニストまたはICAM-1受容体標的化部分、あるいは薬学的に許容されるその塩またはエステルである。

R2は、チオール含有分子などの強力な求核剤を有する、治療用のまたは他の有用な化合物または結合体化される部分との共有結合を形成可能な、反応性部分を表し得る。そのような反応性部分の例としては、
からなる群より選択される部分が挙げられる。

あるいは、R2は、治療用のまたは他の有用な化合物、タンパク質またはオリゴヌクレオチドなどの結合体化された部分(R3)に既に結合した部分を表し得る。より具体的には、R2は、式：
部分を表し得、
式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す。

特定の態様では、R3はオリゴヌクレオチドを表す。より特定の態様では、R3は、一本鎖または二本鎖で存在し得るRNA分子、例えばsiRNA分子のセンス鎖の5'-末端を表す。RNAi剤としても知られるそのようなsiRNA分子は、細胞中の標的遺伝子の発現を阻害する。特定の態様では、R3は、長さが15〜30ヌクレオチドのオリゴリボヌクレオチド鎖から本質的になるsiRNA分子であり、センスオリゴリボヌクレオチド鎖の5'末端は、上記構造に示すようにR2に結合しており、標的遺伝子に対応するmRNAの少なくとも一部に相補的である。他の態様では、R3は、5'-末端において結合したDNAのオリゴヌクレオチドである。そのような誘導体化DNAは、一本鎖として、または別のオリゴヌクレオチドの相補鎖とハイブリダイズした1本の鎖として存在し得る。オリゴヌクレオチド鎖は無修飾でもよく、代謝安定性のために修飾されていてもよい。そのような修飾としては、ホスフェート上の特定位置における置換(例えばホスホロチオエート)ならびに2'-ヒドロキシ上の特定位置における置換(例えば2'-O-メチルおよび2'-フルオロ)が挙げられるが、それらに限定されない。

特定の態様では、式IのR2は-X-S-CH₂-R3を表し、式中、R3は、（式Iをベースとする）式5：
（式中、R1、nおよびXは式Iに定義の通りである）中に示すRNAのセンス鎖を含む。

他の特定の態様では、センス鎖はアンチセンス鎖に結合し得る。

他の特定の態様では、R2は-X-S-CH₂-R3（式中、R3は小分子またはタンパク質を表す）を表し、それによって、共有結合により連結された、式Iの特異的標的化実体が形成される。

より特定の態様では、R2は-X-S-CH₂-R3を表し、式中、R3は治療用の小分子またはタンパク質を表す。

他の特定の態様では、R2は-X-S-CH₂-R3を表し、式中、R3は、細胞顕微鏡観察技術を使用するこれらのインテグリン受容体結合の可視化に有用な蛍光部分を表す。

他の特定の態様では、R2は-X-S-CH₂-R3を表し、式中、R3は、一級反応性スルフィドを有するポリマーを表す。より具体的には、R3は、細胞表面および細胞の細胞質ドメインに対するsiRNAの複合体形成および送達に有用なカチオン性ポリマーを表し得る。

より特定の態様では、本発明は、R3が、
に示すフルオレセインイソチオシアネート(FITC)の構造異性体の1つである、式Iの化合物に関する。

より特定の他の態様では、本発明は、R3が、
に示すFITC-14の構造異性体の1つである、式Iの化合物に関する。

他の態様では、本発明は、nが9〜13、好ましくは12である、式Iの化合物に関する。

より特定の態様では、本発明は、以下の化合物（または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル）のうちの1つからなる群より選択される式Iの化合物に関する：
LFA-1リガンド試薬1
(S)-3-{3-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニルアミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}アミノ)プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬2
(S)-3-{3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニルアミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}アミノ)プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬3
(S)-3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニルアミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}アミノ)プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬4
(S)-3-{4-[4-(3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-アミノ-プロポキシ)-2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ]-フェニル}-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-プロピオン酸-PEG8；
LFA-1リガンド試薬5
S)-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-3-(4-{2,6-ジクロロ-4-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンゾイルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬6
S)-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-3-(4-{2,6-ジクロロ-4-[3-(3-{2-[2-(2-{2-2-[2-(2-{2-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンゾイルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬7
S)-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-3-(4-{2,6-ジクロロ-4-[3-(3-{2-[2-(2-{2-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンゾイルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬8
(S)-3-{[(3-{3-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニルアミノ]-プロピル-オキシ}-フェニル)-カルボニル]-アミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬9
(S)-3-{[(3-{3-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニルアミノ]-プロピル-オキシ}-5-ヒドロキシ-フェニル)-カルボニル]-アミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸；
LFA-1リガンド試薬10
(S)-3-[({3-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロピル-オキシ]-5-ヒドロキシ-フェニル}-カルボニル)-アミノ]-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸。

さらに、本発明は、LFA-1/ICAM-1複合体を発現する標的細胞の細胞質へのsiRNAなどの核酸の改善された送達をもたらす、siRNAと組み合わせた際にナノ粒子を創製するための、式Iの化合物を含有する新規組成物および製剤に関する。特定の態様では、本発明は、(1) R2が5'-siRNAオリゴヌクレオチドを含む、式Iの化合物と、(2) ポリカチオン性トランスフェクション剤とを含む、siRNA製剤に関する。

本発明はまた、そのような化合物および組成物を製造および使用する方法に関する。式Iの化合物は、LFA-1/ICAM-1複合体を発現する組織または細胞への薬物、核酸または他の治療用化合物の送達を改善する組成物または製剤の成分として有用である。特定の態様では、本発明は、RNA干渉を通じて特定のタンパク質の発現を阻害するために、LFA-1/ICAM-1複合体を発現する標的細胞の細胞質にsiRNAを送達する上で有用である、式Iの化合物を含有する製剤に関する。より特定の態様では、本発明は、がんまたは炎症性疾患の治療のための、ICAM-1受容体を発現する腫瘍細胞および他の細胞型にsiRNAを有効に送達可能な、式Iの化合物およびそのような化合物を含有する組成物に関する。そのような化合物および組成物は、式Iの化合物を欠く同様の製剤に比べて、より有効であるし、改善されたノックダウン能力を示す。

本発明の一態様では、式I：
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式：
の化合物；
(2) 式：
の化合物；および
(3) 式：
の化合物（式中、QはHまたはOHである）
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式：
の化合物；
(2) 式：
の化合物；
(3) 式：
の化合物；および
(4) 式：
の化合物（式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す）
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
（式中、QはHまたはOHである）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
（式中、QはHである）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
（式中、QはOHである）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R2が式：
の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R2が式：
の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R2が式：
の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R2が式：
（式中、R3は一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドであり、Xは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R2が式：
（式中、R3は一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドであり、Xは硫黄を表す）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R2が式：
（式中、R3はsiRNA分子であり、Xは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
の化合物であり、
R2が式：
（式中、R3はsiRNA分子であり、Xは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
の化合物であり、
R2が式：
（式中、R3はsiRNA分子であり、Xは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R1が式：
（式中、QはHまたはOHである）の化合物であり；
R2が式：
（式中、R3はsiRNA分子であり、Xは硫黄または式：
の化合物のいずれかを表す）の化合物である、式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、以下からなる群より選択される式Iの化合物が提供される：
(S)-3-{3-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニルアミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}アミノ)プロピオン酸; および
(S)-3-{3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニルアミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}アミノ)プロピオン酸。

本発明の一態様では、以下からなる群より選択される式Iの化合物が提供される：
(S)-3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニルアミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}アミノ)プロピオン酸; および
(S)-3-{4-[4-(3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-アミノ-プロポキシ)-2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ]-フェニル}-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-プロピオン酸-PEG8。

本発明の一態様では、以下からなる群より選択される式Iの化合物が提供される：
S)-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-3-(4-{2,6-ジクロロ-4-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンゾイルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸; および
S)-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-3-(4-{2,6-ジクロロ-4-[3-(3-{2-[2-(2-{2-2-[2-(2-{2-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンゾイルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸。

本発明の一態様では、以下からなる群より選択される式Iの化合物が提供される：
S)-2-[2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-ベンゾイルアミノ]-3-(4-{2,6-ジクロロ-4-[3-(3-{2-[2-(2-{2-2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンゾイルアミノ}-フェニル)-プロピオン酸; および
(S)-3-{[(3-{3-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニルアミノ]-プロピル-オキシ}-フェニル)-カルボニル]-アミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸。

本発明の一態様では、以下からなる群より選択される式Iの化合物が提供される：
(S)-3-{[(3-{3-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオニルアミノ]-プロピル-オキシ}-5-ヒドロキシ-フェニル)-カルボニル]-アミノ}-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸; および
(S)-3-[({3-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロピル-オキシ]-5-ヒドロキシ-フェニル}-カルボニル)-アミノ]-2-({2-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピルアミノ]-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸。

本発明の別の態様では、式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物が提供される。

本発明の化合物の一般的合成
式Iの化合物を合成するための好適な方法を実施例に示す。一般に、式Iの化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。別途指定がない限り、以下のスキーム中の変数nならびにR1およびR2は、式Iの部類に関する以前の定義と同様に定義される。

マレイミド-(PEG)n-インテグリンアンタゴニスト結合剤の一般的合成
様々な長さのPEGのスキーム1の26などの化合物は市販されている(例えばPierce BioScienceから)。そのような化合物は、PEGアミノ酸のアミノ末端をアミド結合形成条件下で3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオン酸によってアシル化した後、エステル形成条件下でのN-ヒドロキシコハク酸との反応によって反応性N-ヒドロキシコハク酸エステルを形成することで作製することもできる。スキーム1に示すように、化合物26と27などの一級または二級アミンを含有する化合物との反応を、非プロトン性またはプロトン性溶媒中、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)などの塩基性アミンの存在下、室温で行うことで、PEG化中間体28を生成させる。

R4がチオアセチルまたは2-ジチオピリジルであって、様々な長さのPEG部分を有する、スキーム2の29などの化合物も市販されている(例えばPierce BioScienceから)。構造29を有する化合物と27などの一級または二級アミンを含有する化合物との反応を、非プロトン性またはプロトン性溶媒中、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)などの塩基性アミンの存在下、室温で行うことで、PEG化中間体30を生成させる。

本発明の特定の非限定的な例として、スキーム3に示すように、中間体26と31とを反応させることでマレイミド中間体32を生成する。

同様に、スキーム4に示すように、中間体26と33とを反応させることでマレイミド中間体34を生成することができる。

同様に、スキーム5に示すように、中間体29と35とを反応させることで中間体36を生成することができ、R4はチオアセチルまたは2-ジチオピリジルを表す。

同様に、スキーム6に示すように、中間体29と37とを反応させることで中間体38を生成することができ、R4はチオアセチルまたは2-ジチオピリジルを表す。

一般構造26または29の化合物では、異なるPEGの長さが利用であるかまたは当業者によって容易に作製され、好ましくはn = 8〜24である。このトピックは徹底的に報告および考察されてきた(例えばChemistry for peptide and protein PEGylation, Advanced Drug Delivery Reviews Volume 54, Issue 4, 17 June 2002, Pages 459-476)。

スキーム7に示すように、中間体31は既報(例えばSidduri, A. et al. Bioorganic &amp；Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2475-2478)と同様に合成することができる。

具体的には、スキーム7に示すように、中間体41を市販の(S)-3-[4-ニトロフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸40から作り出した。メタノール溶液中の市販の出発原料40のニトロ基を塩化アンモニウムの存在下、亜鉛末によって室温で数時間かけて還元してアニリン41を得た。ニトロ還元の他の方法は当業者に公知である。アニリン41をジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ジ-イソプロピル-エチルアミンなどの塩基の存在下、室温で、塩化2,6-ジクロロベンゾイル42などのハロゲン化ベンゾイル誘導体によってアシル化した。こうしてアミド43を形成した。t-ブチルカルボニル(Boc)アミン保護基を、当業者に公知の標準的方法に従って、例えば室温でのジオキサン中HCl溶液による処理によって除去し、これにより塩酸塩44を得た。塩酸塩44を公知の1-(2-アジド-エチル)-シクロペンタンカルボン酸45の存在下、アミド結合形成条件(やはり当業者に周知)で処理することで、ジ-アミド46を生成した。中間体46のアジド基をテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、室温でのトリ-アルキルホスフィンによる処理によって還元した。さらに、メチルエステルをエタノールおよびテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中、50℃などの高温で15時間の水酸化ナトリウムによる処理によって鹸化した。この方法によって、双性イオンとして提示されることもある中間体31を形成した。

PEG部分の結合は、スキーム8に示すように合成される中間体39によっても可能である。具体的には、3,5-ジクロロフェノール47をDMFなどの極性非プロトン性溶媒中、イミダゾールなどの塩基の存在下で塩化トリ-イソプロピルシリルによって保護した後、無水テトラヒドロフラン中、-78℃などの低温でブチルリチウムなどの強塩基と反応させる。得られたリチウム錯体を、ドライアイスの形態で加えられる二酸化炭素で反応停止させることで、安息香酸誘導体である中間体48を得る。次に中間体48をトルエンなどの非プロトン性溶媒中での塩化スルホニル(SOCl₂)による処理によって塩素化することで塩化アシルを形成する。この時点で、塩化アシルとアミン塩酸塩49とをジクロロメタン(DCM)などの非プロトン性溶媒中、ジ-イソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下で反応させることで中間体50を形成する。中間体50のシリル保護基をテトラヒドロフランなどのプロトン性溶媒中、室温でのフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)による処理によって除去する。このフェノール中間体と3-N-t-ブチル-カーボネート-1-ブロモプロパンとをジメチルホルムアミド(DMF)などの非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム(K₂CO₃)などの塩基の存在下で反応させる。こうして中間体52を形成し、これをトリフルオロ酢酸(TFA)で脱保護し、続いてエタノールなどのプロトン性溶媒中で水酸化ナトリウムなどの塩基によって加水分解することで中間体39を形成する。

LFA-1アンタゴニスト誘導体化剤の合成
LFA-1/ICAM相互作用を標的化することで、ICAM系を発現する細胞を標的化する手段を与える小分子を、以下のスキーム11、12、13および14に示す。スキーム11に示すように、3-(3-メトキシ)-プロパン酸エステル70の一級アミドを当業者に公知の標準的条件下で形成し、還元する。これとは別に、尿素、アセトアルデヒドおよび3-オキソ-ブタン酸エチルエステルとのBignelli反応を使用してジヒドロピリミジンを形成する。50%硝酸でのジヒドロピリミジンの処理によってこの生成物のピリミジンを形成することで、4,6-ジメチル-2-ヒドロキシ-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステルを得る。

POCl₃(オキシ塩化リン)との反応によってこの物質の塩化物を形成することで72を形成する。アミン71と塩化物72とを反応させることで二級アミンエステル73を形成する。この時点で、非プロトン性溶媒中での三臭化ホウ素などのルイス酸での処理によってメトキシ基を除去することでフェノール74を形成する。このフェノール74を塩基水溶液の存在下で鹸化した後、S-3-N-t-ブチル-カルバメート-2-カルボキシ-ジアミノプロパン塩酸塩(H-DAP(Boc)OMe塩酸塩)の存在下でアミドカップリング条件を適用することで、中間体77を形成する。Boc保護基を標準的条件下で除去した後、メチルエステルを鹸化することでICAM-1標的化小分子21を形成する。

例としてのLFA-1リガンド試薬1、LFA-1リガンド試薬2、LFA-1リガンド試薬3のための反応スキーム11：

LFA-1/ICAM相互作用を標的化することで、ICAM系を発現する細胞を標的化する手段を与える他の小分子を、以下のスキーム12に示す。具体的には、トルエンなどの非プロトン性溶媒中の2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-安息香酸79を塩素化試薬である塩化チオニルによって還流条件下で処理する。次に、ワークアップ時に塩化アシルをジ-イソプロピルエチルアミンなどの塩基、および(S)-3-(4-アミノ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル80で処理することでアミド81を作り出す。Bocアミノ保護基を標準的条件下で除去し、得られた一級アミン83を標準的アミド結合形成反応条件下でカップリングする。メチルエステル84はWO 01/58853号に報告されており、メチルエステル84のシリル保護を当業者に周知の標準的条件によって行った。カップリングおよび脱保護後、アミド88を(3-ブロモ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルで処理した。Boc保護基を標準的条件下で除去した後、メチルエステルを鹸化することでICAM-1標的化小分子22を形成する。

例としてのLFA-1リガンド試薬4、LFA-1リガンド試薬5、LFA-1リガンド試薬6、LFA-1リガンド試薬7のための反応スキーム12：

同様に、LFA-1/ICAM相互作用を標的化することで、ICAM系を発現する細胞を標的化する手段を与える他の小分子の生成を、以下のスキーム13に示す。具体的には、アセトンおよびDMFなどの溶媒混合物中、炭酸カリウムの存在下などの塩基性条件下で、安息香酸3-ヒドロキシメチルを(3-ブロモ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルでアルキル化することで、中間体91を作り出す。メチルエステル91を鹸化し、得られた遊離酸92を標準的アミド結合形成条件下で中間体93(スキーム11)とカップリングすることで中間体94を得る。Boc保護基を標準的条件下で除去した後、メチルエステルを鹸化することでICAM-1標的化小分子96を形成する。

例としてのLFA-1リガンド試薬8のための反応スキーム13：

LFA-1/ICAM相互作用を標的化することで、ICAM系を発現する細胞を標的化する手段を与える、以下のスキーム14に示す化合物102を作り出すために、同様の反応順序を使用する。安息香酸3-ヒドロキシメチルで出発する代わりに、出発原料の安息香酸3,5-ジヒドロキシメチル97を同様の順序において使用して、やはりスキーム14に示す中間体103を作り出す。

例としてのLFA-1リガンド試薬9、LFA-1リガンド試薬10のための反応スキーム14：

有用性
式Iの化合物は、様々な治療用途および他の用途で、LFA-1インテグリン受容体複合体を発現する標的細胞に治療薬、小分子、ペプチド、核酸、蛍光部分およびポリマーなどの結合体化された部分を送達する上で有用である。したがって、式Iの化合物は、LFA-1の発現または過剰発現に関連する様々な疾患および状態を治療するために使用することができる。そのような疾患および状態としては炎症、がん、および代謝関連疾患を挙げることができる。

特定の態様では、本発明は、がんの治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物(好ましくはヒト)において行う方法であって、治療有効量の式Iの化合物を投与する段階を含む方法を含む。さらなる態様では、炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療または予防のための、式Iの化合物の使用が提供される。さらなる態様では、炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療または予防用の医薬の調製のための、式Iの化合物の使用が提供される。

そのような組成物は良質の医療のための原則(good medical practice)に一致する様式で投与することができる。この文脈で考慮される要素としては、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および開業医に公知の他の要因が挙げられる。投与すべき化合物の「有効量」は、疾患または状態を治療もしくは予防し(例えば標的タンパク質の発現を阻害し)かつ許容されない毒性を回避するために必要な最小量などの考慮事項によって左右される。例えば、そのような量は正常細胞、または哺乳動物全体に毒性のある量を下回ることができる。本発明の式Iの化合物を含有する組成物は非経口投与、腹腔内投与および肺内投与によって投与することができる。非経口注入としては筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与または皮下投与が挙げられる。