JP6170913B2 - 黄色ブドウ球菌感染および関連状態を治療および予防する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、黄色ブドウ球菌感染および黄色ブドウ球菌関連状態をスクリーニング、治療、および予防する方法に関する。
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus("S.aureus"))は、人口の25%超に片利共生的に定着する細菌である。重要なことに、この生物は、その初期の定着部位を破壊することができ、細菌性播種および疾患をもたらす。黄色ブドウ球菌は、院内感染の主な原因であり、感染性心内膜炎ならびに皮膚および軟組織感染の最も一般的な病原因子であり、食中毒の4つの主な原因のうちの1つである。総計で、黄色ブドウ球菌は、米国の病院内で年間120万人超の患者に感染している。ヒトの健康に対する黄色ブドウ球菌の脅威は、黄色ブドウ球菌感染に対する防御の最終手段とされる抗生物質、バンコマイシンに耐性のある菌株を含む、耐抗生物質菌株(すなわち、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)菌株)の出現によってさらに強調される。これらの事実は、この重要な病原体に対する新規の治療製剤の開発の重要性を強調する。
[本発明1001]
治療的に有効な量の単離されたLukEタンパク質もしくはそのポリペプチド、単離されたLukDタンパク質もしくはそのポリペプチド、またはそれらの組み合わせと、
薬学的に許容される担体と
を含む、組成物。
[本発明1002]
前記単離されたLukEタンパク質がSEQ ID NO:11のアミノ酸配列を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
前記単離されたLukEポリペプチドがSEQ ID NO:11のアミノ酸残基48〜291を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
前記単離されたLukDタンパク質がSEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
前記単離されたLukDポリペプチドがSEQ ID NO:22のアミノ酸残基46〜307を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
前記組成物の前記単離されたタンパク質またはそのポリペプチドが、免疫原性担体分子に連結されている、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
前記免疫原性担体分子が、免疫原性のタンパク質またはペプチドに共有結合または非共有結合で結合している、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
前記免疫原性担体分子が、ウシ血清アルブミン、ニワトリ卵オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、サイログロブリン、肺炎球菌莢膜多糖、CRM197、および髄膜炎菌性外膜タンパク質からなる群から選択される、本発明1006の組成物。
[本発明1009]
α溶血素抗原、プロテインA、血清型336多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子A、クランピング因子B、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、MHC類似タンパク質、多糖類細胞内接着、β溶血素、δ溶血素、γ溶血素、パントンバレンタインロイコシジン、ロイコシジンA、ロイコシジンB、ロイコシジンM、表皮剥脱毒素A、表皮剥脱毒素B、V8プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、エンテロトキシン、毒素性ショック症候群毒素−1、ポリ−N−スクシニルβ−1→6グルコサミン、カタラーゼ、βラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害因子、Sbi、5型抗原、8型抗原、リポテイコ酸、および、宿主分子を認識する微生物表面成分からなる群から選択される1つ以上のさらなる黄色ブドウ球菌抗原をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1010]
アジュバントをさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
前記アジュバントが、フラジェリン、フロイント完全または不完全アジュバント、水酸化アルミニウム、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、ジニトロフェノール、イスコマトリックス、およびリポソームポリカチオンDNA粒子からなる群から選択される、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
対象における黄色ブドウ球菌感染に対して免疫化する方法であって、
本発明1001の組成物を、該対象における黄色ブドウ球菌感染に対して免疫化するのに有効な量で投与すること
を含む、方法。
[本発明1013]
前記組成物が、α溶血素抗原、プロテインA、血清型336多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子A、クランピング因子B、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、MHC類似タンパク質、多糖類細胞内接着、β溶血素、δ溶血素、γ溶血素、パントンバレンタインロイコシジン、ロイコシジンA、ロイコシジンB、ロイコシジンM、表皮剥脱毒素A、表皮剥脱毒素B、V8プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、エンテロトキシン、毒素性ショック症候群毒素−1、ポリ−N−スクシニルβ−1→6グルコサミン、カタラーゼ、βラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害因子、Sbi、5型抗原、8型抗原、リポテイコ酸、および、宿主分子を認識する微生物表面成分からなる群から選択される1つ以上のさらなる黄色ブドウ球菌抗原をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記組成物がアジュバントをさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記対象に、単離されたLukEタンパク質、単離された免疫原性LukEフラグメント、単離されたLukDタンパク質、単離された免疫原性LukDフラグメント、またはこれらの組み合わせを含む前記組成物の投与前、投与後、または投与と同時に、アジュバントを投与すること
をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記投与が、前記対象における黄色ブドウ球菌に対する中和免疫応答を誘発する、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記黄色ブドウ球菌感染が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染またはメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)感染である、本発明1012の方法。
[本発明1018]
前記投与が、経口で、吸入によって、鼻腔内滴下によって、局所的に、経皮的に、非経口で、皮下的に、静脈内注入で、動脈内注入で、筋肉内注入で、胸膜内で、腹腔内で、または粘膜への塗布によって行われる、本発明1012の方法。
[本発明1019]
前記投与を繰り返すことをさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1020]
前記対象が、幼児、若年者、成人、または高齢者である、本発明1012の方法。
[本発明1021]
前記対象が、免疫無防備状態の若年者、成人、または高齢者である、本発明1012の方法。
[本発明1022]
ロイコシジンE(LukE)抗体、ロイコシジンD(LukD)抗体、またはこれらの組み合わせと、
薬学的に許容される担体と
を含む、組成物。
[本発明1023]
LukE抗体を含む、本発明1022の組成物。
[本発明1024]
前記LukE抗体が、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列中のエピトープを認識する、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
LukD抗体を含む、本発明1022の組成物。
[本発明1026]
前記LukD抗体が、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列中のエピトープを認識する、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
1つ以上の中和抗体を含む、本発明1022の組成物。
[本発明1028]
α溶血素抗原、プロテインA、血清型336多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子A、クランピング因子B、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、MHC類似タンパク質、多糖類細胞内接着、β溶血素、δ溶血素、γ溶血素、パントンバレンタインロイコシジン、ロイコシジンA、ロイコシジンB、ロイコシジンM、表皮剥脱毒素A、表皮剥脱毒素B、V8プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、エンテロトキシン、毒素性ショック症候群毒素−1、ポリ−N−スクシニルβ−1→6グルコサミン、カタラーゼ、βラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害因子、Sbi、5型抗原、8型抗原、リポテイコ酸、および、宿主分子を認識する微生物表面成分からなる群から選択される1つ以上の黄色ブドウ球菌抗原を認識する1つ以上の抗体をさらに含む、本発明1022の組成物。
[本発明1029]
対象における黄色ブドウ球菌感染および/または黄色ブドウ球菌関連状態を治療または予防する方法であって、
本発明1022の組成物を、該対象における黄色ブドウ球菌感染および/または黄色ブドウ球菌関連状態を予防するのに有効な量で投与すること
を含む、方法。
[本発明1030]
抗感染剤、抗生物質、および抗菌物質からなる群から選択される作用物質を投与すること
をさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記黄色ブドウ球菌感染がMRSA感染またはMSSA感染である、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記黄色ブドウ球菌関連状態が、皮膚創傷および皮膚感染、組織膿瘍、毛包炎、骨髄炎、肺炎、熱傷様皮膚症候群、敗血症、敗血性関節炎、心筋炎、心内膜炎、ならびに毒素性ショック症候群からなる群から選択される、本発明1029の方法。
[本発明1033]
前記投与が、経口で、吸入によって、鼻腔内滴下によって、局所的に、経皮的に、非経口で、皮下的に、静脈内注入で、動脈内注入で、筋肉内注入で、胸膜内で、腹腔内で、または粘膜への塗布によって行われる、本発明1029の方法。
[本発明1034]
前記投与を繰り返すことをさらに含む、本発明1029の方法。
[本発明1035]
前記対象が、幼児、若年者、成人、または高齢者である、本発明1029の方法。
[本発明1036]
前記対象が、免疫無防備状態の若年者、成人、または高齢者である、本発明1029の方法。
[本発明1037]
対象における黄色ブドウ球菌感染および/または黄色ブドウ球菌関連状態を治療する方法であって、
LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子の1つ以上を含む組成物を、該対象における該黄色ブドウ球菌感染および/または該黄色ブドウ球菌関連状態を治療するのに有効な量で投与すること
を含む、方法。
[本発明1038]
前記阻害因子が、タンパク質もしくはペプチド阻害因子、核酸阻害因子、または小分子阻害因子である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子がLukE阻害因子である、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記LukE阻害因子が、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列中のエピトープを認識する抗体である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子がLukD阻害因子である、本発明1037の方法。
[本発明1042]
前記LukD阻害因子が、SEQ ID NO:22のアミノ酸配列中のエピトープを認識する抗体である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子が、LukE/D受容体拮抗物質を含む、本発明1037の方法。
[本発明1044]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子が、LukEとLukDの相互作用を阻害する、本発明1037の方法。
[本発明1045]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子が、白血球の原形質膜へのLukE、LukD、またはLukE/Dの結合を阻害する、本発明1037の方法。
[本発明1046]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子が、LukE/Dオリゴマー複合体形成を阻止する、本発明1037の方法。
[本発明1047]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子が、LukE/D媒介性細胞孔を阻害する、本発明1037の方法。
[本発明1048]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子がシクロデキストリン化合物を含む、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記LukE/D媒介性細胞毒性の阻害因子が、毒素リプレッサー(Rot)を誘発する作用物質である、本発明1037の方法。
[本発明1050]
抗感染剤、抗生物質、および抗菌物質からなる群から選択される作用物質を投与すること
をさらに含む、本発明1037の方法。
[本発明1051]
前記黄色ブドウ球菌感染がMRSA感染またはMSSA感染である、本発明1037の方法。
[本発明1052]
前記黄色ブドウ球菌関連状態が、皮膚創傷および皮膚感染、組織膿瘍、毛包炎、骨髄炎、肺炎、熱傷様皮膚症候群、敗血症、敗血性関節炎、心筋炎、心内膜炎、ならびに毒素性ショック症候群からなる群から選択される、本発明1037の方法。
[本発明1053]
前記投与が、経口で、吸入によって、鼻腔内滴下によって、局所的に、経皮的に、非経口で、皮下的に、静脈内注入で、動脈内注入で、筋肉内注入で、胸膜内で、腹腔内で、または粘膜への塗布によって行われる、本発明1037の方法。
[本発明1054]
前記投与を繰り返すことをさらに含む、本発明1037の方法。
[本発明1055]
前記対象が、幼児、若年者、成人、または高齢者である、本発明1037の方法。
[本発明1056]
前記対象が、免疫無防備状態の若年者、成人、または高齢者である、本発明1037の方法。
[本発明1057]
対象における黄色ブドウ球菌感染の重症度を予測する方法であって、
感染した該対象から得られた流体試料または組織試料由来の黄色ブドウ球菌を培養することと、
培養された該黄色ブドウ球菌におけるLukEおよび/またはLukD発現または産生を定量化することと、
該対象由来の該試料中のLukEおよび/またはLukDの定量化された量を、LukEおよび/もしくはLukDをほとんど産生しないかまたは検出不可能な量のLukEおよび/もしくはLukDを産生する対照試料中のLukEおよび/またはLukDの量と比較することと、
該比較に基づいて、該黄色ブドウ球菌感染の重症度を予測することと
を含む、方法。
[本発明1058]
前記定量化が、
前記培養された黄色ブドウ球菌におけるLukEおよび/またはLukDタンパク質産生のレベルを測定すること
を含む、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記定量化が、
前記培養された黄色ブドウ球菌におけるlukEおよび/またはlukD mRNA発現のレベルを測定すること
を含む、本発明1057の方法。
[本発明1060]
黄色ブドウ球菌感染を有する対象を治療する方法であって、
感染した該対象から得られた流体試料または組織試料由来の黄色ブドウ球菌を培養することと、
培養された該黄色ブドウ球菌におけるLukEおよび/またはLukD発現または産生を定量化することと、
該対象由来の該試料中のLukEおよび/またはLukDの定量化された量を、LukEおよび/もしくはLukDをほとんど産生しないかまたは検出不可能な量のLukEおよび/もしくはLukDを産生する対照試料中のLukEおよび/またはLukDの量と比較することと、
該比較に基づいて、該対象に好適な治療を決定することと、
決定された該治療を該対象に施して、該黄色ブドウ球菌感染を治療することと
を含む、方法。
[本発明1061]
前記定量化が、
前記培養された黄色ブドウ球菌におけるLukEおよび/またはLukDタンパク質産生のレベルを測定すること
を含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記定量化が、
前記培養された黄色ブドウ球菌におけるlukEおよび/またはlukD mRNA発現のレベルを測定すること
を含む、本発明1060の方法。
[本発明1063]
LukE/D細胞毒性の阻害因子を特定する方法であって、
細胞集団を供給することと、
LukEおよびLukDを含有する調製物を供給することと、
候補阻害因子を供給することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で、該細胞集団を、LukEおよびLukDを含有する該調製物に曝露することと、
曝露された該細胞の集団におけるLukE/D媒介性細胞毒性レベルを測定することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で測定されたLukE/D細胞毒性のレベルを比較することと、
該比較に基づいて、LukE/D細胞毒性の阻害因子を特定することと
を含む、方法。
[本発明1064]
前記候補阻害因子の不在下と比較した、該候補阻害因子の存在下における前記LukE/D媒介性細胞毒性のレベルの減少により、LukE/D細胞毒性の阻害因子が特定される、本発明1063の方法。
[本発明1065]
細胞毒性の標識マーカーを供給することと、
前記曝露の前、該曝露と同時に、または該曝露の後に、前記細胞集団を該細胞毒性の標識マーカーと接触させることと、
該細胞毒性の標識マーカーを検出することと、
該検出に基づいて、該細胞の集団におけるLukE/D媒介性細胞毒性レベルを測定することと
をさらに含む、本発明1063の方法。
[本発明1066]
前記細胞毒性の標識マーカーが、細胞生死判別色素、細胞非透過性色素、および/または、細胞溶解のマーカーである、本発明1065の方法。
[本発明1067]
前記細胞集団が白血球の集団を含む、本発明1063の方法。
[本発明1068]
LukE/D媒介性孔形成の阻害因子を特定する方法であって、
白血球の集団を供給することと、
LukEおよびLukDを含有する調製物を供給することと、
候補阻害因子を供給することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で、該白血球集団を、LukEおよびLukDを含有する該調製物に曝露することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で、該白血球集団における孔形成を測定することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で測定された孔形成の量を比較することと、
該比較に基づいて、LukE/D媒介性孔形成の阻害因子を特定することと
を含む、方法。
[本発明1069]
前記候補阻害因子の不在下と比較した、該候補阻害因子の存在下における孔形成の減少により、LukE/D媒介性孔形成の阻害因子が特定される、本発明1068の方法。
[本発明1070]
LukEおよび/またはLukD−白血球結合の阻害因子を特定する方法であって、
白血球の集団を供給することと、
検出可能に標識されたLukEおよびLukDを含有する調製物を供給することと、
候補阻害因子を供給することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で、細胞集団を、該検出可能に標識されたLukEおよびLukDを含有する該調製物に曝露することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で、該白血球集団に結合している標識されたLukEおよび/またはLukDを測定することと、
該候補阻害因子の存在下および不在下で測定されたLukEおよび/またはLukD−白血球結合の量を比較することと、
該比較に基づいて、LukEおよび/またはLukD−白血球結合の阻害因子を特定することと
を含む、方法。
[本発明1071]
前記候補阻害因子の不在下と比較した、該候補阻害因子の存在下におけるLukEおよび/またはLukD−白血球結合の減少により、LukEおよび/またはLukD−白血球結合の阻害因子が特定される、本発明1070の方法。
本発明の第1の態様は、治療的に有効な量の単離されたLukEタンパク質もしくはそのポリペプチド、単離されたLukDタンパク質もしくはそのポリペプチド、またはそれらの組み合わせ、および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
近年の研究において、補助遺伝子調節因子(「Agr」)および転写因子毒素リプレッサー(「Rot」)として既知である両方の主要調節因子を欠損する黄色ブドウ球菌変異体菌株(すなわち、ΔagΔrrot)は、高度に弱毒化されたΔagr変異体と比較して、全身感染のマウスモデルにおける強化された病原性を示すことが見出されている。Δagr単一欠失変異体は、感染後の期間にわたる生存率によって測定した際に、病原性に対して高度に弱体化されるのに対し、ΔagrΔrot二重変異体は、親菌株(WT Newman)のものと同様の病原性特徴を示す(図1A)。ΔagrΔrot二重変異体において観察された増大された病原性は、これらの毒素の多くはAgr−Rot依存性の様式において調節されると考えられるため、黄色ブドウ球菌ロイコトキシンの強化された発現に起因する可能性があると考えられた。実際、黄色ブドウ球菌野生型、Δagr、およびΔagrΔrot変異体菌株によって産生された毒素の免疫ブロット分析は、ΔagrΔrot二重変異体では多くの毒素がWTレベルに回復されるという仮説を確証した(図1B)。際立ったことに、LukE/Dは、他の毒素と比較して、ΔagrΔrot菌株によって大幅に過剰産生されることが観察された(図1B)。このデータは、Rotによる重要な病原性因子の抑制が、黄色ブドウ球菌における最適な病毒力にとって決定的であるということ、またロイコトキシンLukE/Dが、他のロイコトキシンと比較して、Rot依存性様式において大きく抑制されるということを実証する。
図1Aおよび1Bに示される結果は、agr+菌株におけるrotの不活性化もまた、恐らくLukE/D依存性様式において、増大された病原性をもたらす可能性があることを示した。ΔagrΔrot二重変異体(図1A)と同様に、Δrot単一欠失変異体も、WTに感染したものと比較した、Δrotに感染した動物の生存率(%)における減少によって立証される通り、全身感染のマウスモデルにおける強化された病原性をもたらすことが観察された(図2A)。初期の観察は、Rotが、ロイコトキシンLukE/Dの主要リプレッサーである可能性が高いことを実証した。単一Δrot欠失変異体の文脈におけるこれらの発見を確証するため、免疫ブロットを実施した。これらの実験は、実際にLukE/Dが、LukAB、γ−溶血素(HlgC)、またはα−毒素と対照的に、rotの不在下でより高度に産生されることを明らかにした(Hla、図2B)。これらの発見は、LukE/Dは、Δrot変異体の病原性における増大の原因である主要なRot抑制された因子であるという仮定、およびLukE/Dは、黄色ブドウ球菌の生体内病原性において重要な役割を担う可能性があるという仮定を、さらに強めた。LukE/D過剰産生が、Δrotの強化された病原性表現型の原因であったかを決定するため、ΔrotΔlukE/D二重変異体が構築され、感染のマウスモデルにおけるその病原性が分析された。ΔrotΔlukE/D二重変異体は、WTおよびΔrot変異体の両方と比較した死亡率における際立った低下によって立証される通り、病原性に関して著しく損なわれた(図2C)。これらの結果は、LukE/Dは、Δrot変異体に関連した高い病原性に決定的である主要なRot抑制された因子であるということ、またLukE/Dは、一般的な疾患に対する主要な寄与因子であるということを実証する。これらの結果はさらに、標的遺伝子のRot媒介性抑制を強化する薬物は、黄色ブドウ球菌病原性を低下させるであろうことを示す。
lukE/D遺伝子発現へのRotの影響をさらに検証するために、緑色蛍光タンパク質(GFP)に関してコードする遺伝子に対するlukE/Dプロモータ領域の転写融合体が構築され、蛍光が、WT、Δagr、Δrot、およびΔagrΔrot菌株を用いたブロス培養において経時的に測定された。疑われた通り、lukE/Dの遺伝子発現は、Rotを欠損する菌株においてWTを上回って増大され、一方多量のRotを発現する菌株(Δagr変異体は、増大されたRotレベルを示す)は、発現において減少された。RotによるlukE/Dの抑制が直接的かどうかを分析するために、lukE/Dプロモータに結合するRotの能力を、プロモータプルダウン戦略を用いて調査した。細菌性全細胞溶解物が、lukE/DプロモータDNAまたは磁気ビーズに結合された非特異性遺伝子間DNAと共にインキュベートされた。結合されたタンパク質の免疫ブロットは、Rotが実際に、特異的様式においてlukE/Dプロモータに結合することを実証した(図3B)。これらの結果は、lukE/D遺伝子発現の直接的なリプレッサーとしてのRotを暗示する。したがって、Rotレベルにおける変更は、LukE/Dの産生を実質的に増大または減少させることができ、結果によって、黄色ブドウ球菌の病毒力を調節する。
ΔrotΔlukE/D二重欠失変異体は、rot欠失に関連した高い病原性を排除するだけでなく、また同様に病原性全体を実質的に低下させる(図3BのWT生存率をΔrotΔlukE/D生存率と比較されたい)。LukE/Dが黄色ブドウ球菌敗血症感染の発病に主要な役割を果たすかどうかを試験するために、菌株Newman中にΔlukE/D変異体が構築され(図4Aおよび4B)、病原性へのlukE/D欠失単独の影響が検査された。経時的生存率は、107CFUか108CFUかのいずれかのΔlukE/D 変異体に感染したマウスに関して、野生型と比較して飛躍的に増大した。全ての野生型マウスは、107投薬量において250時間までに(図4C)、また108投薬量において100時間までに(図4D)感染によって死亡した。しかしながら、どちらの場合においても、ΔlukE/D変異体に感染したマウスの100%近くが、感染後少なくとも300時間まで生存し、表現型は完全にΔlukE/D::plukE/D菌株と相補する(図4Bおよび4C)。それに加えて、腎臓への細菌の負担は、野生型または相補性菌株と比較して、10倍まで低下され(図4E)、また膿瘍形成は著しく低下される(図4F)。これらの結果は、LukE/Dが実際に、黄色ブドウ球菌感染に対して決定的な病原性因子であることを示す。したがって、LukE/Dは、黄色ブドウ球菌感染に対抗するための新規の治療法の開発のための、魅力的な新規の標的である。
LukE/Dの作用の潜在的メカニズムを決定するために、大腸菌由来の組み換えLukEおよびLukDタンパク質が発現され、精製された。これらのタンパク質の潜在的毒性を試験するために、ヒト単核細胞様細胞(THP−1)およびヒト前骨髄球性白血病細胞(HL60)が、異なる濃度の個々のサブユニット(すなわち、LukEまたはLukD)かLukE+LukDの混合物(LukE/D)かのいずれかと共にインキュベートされた。細胞は、LukE単独か、LukD単独か、またはLukE/Dかのいずれかの用量応答を伴って中毒化され、中毒化の1時間後に、CellTiterが添加され、中毒後の生存可能細胞パーセントが測定された。ヒト単核細胞様細胞株、THP−1は、毒素の両方のサブユニットが一緒にされた状態で中毒に対して唯一感受性があったが、個々のサブユニットに対してはそうではなかった。細胞に対する毒素の強度は、投薬量依存性であり、また両方のサブユニットの存在を強く必要とした(図5A)。対照的に、HL60は、サブユニット単独でも、共にインキュベートされた場合も影響を受けなかった(図5B)。細胞株に加えて、主要ヒトおよびマウスPMNに対するLukE/Dの活量も同様に調査された。細胞は、LukE単独か、LukD単独か、またはLukE/Dかのいずれかの用量応答を伴って中毒化され、中毒の1時間後に、CellTiterが添加され、中毒後の生存可能細胞パーセントが測定された。LukE/Dは、ヒト由来およびマウス由来の両方のPMNに対して極めて細胞毒性であったが、LukEまたはLukDはそうではなかった(図5C)。
LukEに対して成長させたポリクローナル抗体が、LukE/Dの細胞毒性を中和することができるかを決定するために、中和分析を実施した。精製した抗LukE抗体とのLukE/Dのインキュベーションは、CellTiterで測定した際に、THP−1細胞に対するLukE/D媒介性細胞毒性を強力に阻害した(図6A)。図5A〜5Eに示される通り、LukE/Dは、標的細胞の原形質膜内に透過性孔を形成することによって、その毒性作用を発揮するようである。抗LukEがLukE/D細胞毒性を中和するメカニズムについての洞察を得るために、精製した抗LukE抗体の存在下で、LukE/D中毒化させた細胞におけるLukE/D孔の形成を監視した。LukE/D孔形成は、抗LukE抗体によって強力に阻害されることが観察された(図6B)。これらのデータは、LukEによる免疫化が、抗LukE中和抗体を発生させることを実証し、LukE特異的抗体が、黄色ブドウ球菌感染に効く新規の治療となり得ることを示している。
Claims (8)
- 治療的に有効な量の(i)100未満のアミノ酸長であり、SEQ ID NO:11のアミノ酸残基32〜47、SEQ ID NO:11のアミノ酸残基57〜75、SEQ ID NO:11のアミノ酸残基126〜139、SEQ ID NO:11のアミノ酸残基151〜156、SEQ ID NO:11のアミノ酸残基162〜198、SEQ ID NO:11のアミノ酸残基230〜273またはSEQ ID NO:11のアミノ酸残基272〜283のアミノ酸配列を含む、LukEポリペプチド、(ii)100未満のアミノ酸長であり、SEQ ID NO:22のアミノ酸残基33〜51、SEQ ID NO:22のアミノ酸残基59〜75、SEQ ID NO:22のアミノ酸残基94〜113、SEQ ID NO:22のアミノ酸残基115〜131、SEQ ID NO:22のアミノ酸残基170〜220、SEQ ID NO:22のアミノ酸残基253〜268またはSEQ ID NO:22のアミノ酸残基229〜274のアミノ酸配列を含む、LukDポリペプチド、または(iii)それらの組み合わせと、
薬学的に許容される担体と
を含む、組成物。 - 前記LukEポリペプチドが50〜100アミノ酸長であり、前記LukDポリペプチドが50〜100アミノ酸長である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の前記ポリペプチドが、免疫原性担体分子に連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記免疫原性担体分子が、前記ポリペプチドに共有結合または非共有結合で結合している、請求項3に記載の組成物。
- 前記免疫原性担体分子が、ウシ血清アルブミン、ニワトリ卵オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、サイログロブリン、肺炎球菌莢膜多糖、CRM197、および髄膜炎菌性外膜タンパク質からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- α溶血素抗原、プロテインA、血清型336多糖抗原、コアグラーゼ、クランピング因子A、クランピング因子B、フィブロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、コラーゲン結合タンパク質、エラスチン結合タンパク質、MHC類似タンパク質、多糖類細胞内接着、β溶血素、δ溶血素、γ溶血素、パントンバレンタインロイコシジン、ロイコシジンA、ロイコシジンB、ロイコシジンM、表皮剥脱毒素A、表皮剥脱毒素B、V8プロテアーゼ、ヒアルロン酸リアーゼ、リパーゼ、スタフィロキナーゼ、エンテロトキシン、毒素性ショック症候群毒素−1、ポリ−N−スクシニルβ−1→6グルコサミン、カタラーゼ、βラクタマーゼ、テイコ酸、ペプチドグリカン、ペニシリン結合タンパク質、走化性阻害タンパク質、補体阻害因子、Sbi、5型抗原、8型抗原、リポテイコ酸、および、宿主分子を認識する微生物表面成分からなる群から選択される1つ以上のさらなる黄色ブドウ球菌抗原をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アジュバントが、フラジェリン、フロイント完全または不完全アジュバント、水酸化アルミニウム、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油乳剤、ジニトロフェノール、イスコマトリックス、およびリポソームポリカチオンDNA粒子からなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
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