JP6162312B1 - 抗酸化剤及び抗酸化用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される基を示す。)
で表される化合物又はその塩を使用する。この式(I)の化合物は公知であり、例えば特許文献1に記載されているか(R3,R4がH,OHである)、またはその化合物を過酸化水素、二酸化マンガンなどの公知の酸化剤によってCHOをCOOHに酸化することにより製造することができる。
本発明の好ましい化合物は、式(Ia)で表される5−ヒドロキシ−4−フェニルブテノライド(以下、「フレグライド1」又は「5H4PB」と略すことがある。)である。化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)は互変異性体であり、化合物(Id)はCHOがCOOHに酸化された化合物であり、化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)の代謝物として生体内で生成され得る。フレグライド1は香醋や黒酢にも含まれているので、フレグライド1を豊富に含む香醋もしくは黒酢を使用することもできる。
マウス繊維芽細胞株A9を96ウェルプレート1ウェルあたり3×104個播種し、1晩CO2インキュベーターで培養後、合成5-hydroxy-4-phenyl-butenolide (5H4PB、図1) を添加し、一晩CO2インキュベーターで培養した。5H4PB添加培地を除去し、細胞生存率をWST-1試薬で計測した。対照群(control)の細胞生存率を100%として算出した結果、5H4PBは100 μMまでは細胞生存率に影響を及ぼさないことが明らかとなった(図2, n=4)。本結果から、以下の実験は100 μM以下の濃度域での検討を進めた。
(5H4PB処理群のSLG値/ 5H4PB処理群のSLR3値)/(コントロール群のSLG値/ コントロール群のSLR3値)
5H4PB非添加群の発光強度を100%として算出した結果、合成5H4PBの濃度依存的に相対発光強度が増加することが明らかとなり、5H4PBは代表的な酸化ストレスシグナル伝達経路であるKeap1-Nrf2経路を活性化し、抗酸化遺伝子の発現を誘導することにより酸化ストレス耐性を細胞に付与する可能性が示唆された(図4b, n=4)。
HO-1: 5’- GCTCGAATGAACACTCTGG-3’ (配列番号2), 5’- GTTCCTCTGTCAGCATCAC-3’ (配列番号3)
CAT: 5’- AGATGGAGAGGCAGTCTATT-3’ (配列番号4), 5’- AGATCTCGGAGGCCATAAT-3’ (配列番号5)
SOD-1: 5’- GAGACCTGGGCAATGTGACT-3’ (配列番号6), 5’-GTTTACTGCGCAATCCCAAT-3’ (配列番号7)
β-actin: 5’- TTCTTTGCAGCTCCTTCGTT-3’ (配列番号8), 5’-GACCAGCGCAGCGATATC-3’ (配列番号9).
遺伝子発現量は、以下の計算により算出した。
(5H4PB処理群の目的遺伝子発現量/ 5H4PB処理群のβ-actin発現量)/(コントロール群の目的遺伝子発現量/ コントロール群のβ-actin発現量)
5H4PB非添加群の遺伝子発現量を1として算出した結果、合成5H4PBは代表的な抗酸化関連遺伝子であるHO-1、CAT、SOD-1の発現を誘導することが明らかとなった(図5, n=3)。
マウス線維芽細胞株A9を96ウェルプレートに1ウェルあたり3×104個播種し、一晩CO2インキュベーターで培養後、0.5 μg/mlの小胞体ストレス誘導剤ツニカマイシンおよび合成5H4PBを添加し、48時間後に細胞生存率をWST-1試薬で計測した。対照群(control)の細胞生存率を100%として算出した結果、0.5 μg/mlツニカマイシン処置では24.3 ±1.1%であった細胞生存率は、25, 50あるいは100 μMの5H4PB同時処置により、各々44.3 ±4.7, 70.9 ±5.4及び87.6 ±2.5%となり、5H4PB濃度依存的にツニカマイシン誘発細胞死が抑制された(図9, n=6)。
(5H4PB処理群のSLG値/ 5H4PB処理群のSLR3値)/(コントロール群のSLG値/ コントロール群のSLR3値)
さらに、0.1 μg/mlツニカマイシン添加5H4PB非添加群の発光強度を100%として算出した結果、1〜125 μMの合成5H4PB添加により、濃度依存的にUPRE依存的な転写活性が低下した(図10b, n=6)。以上の結果より、合成5H4PBは小胞体ストレス軽減効果を有することが明らかとなった。
体内時計を制御する代表的時計遺伝子mPer2およびmBmal1プロモーターの下流にタンパク分解配列PESTを融合した緑色発光ルシフェラーゼELuc-PEST及び赤色発光ルシフェラーゼSLR3-PESTを各々連結したコンストラクトをA9細胞に導入し (図11a)、時計遺伝子発現をモニターできる株化細胞を樹立した。樹立したA9細胞を35 mmディッシュに6×105個播種し、一晩CO2インキュベーターで培養後、ディッシュ型リアルタイム発光測定装置(Kronos、ATTO社製)を用いたリアルタイム発光計測により、合成5H4PBの時計遺伝子発現に及ぼす影響を検証した。100 nM デキサメタゾンを2時間処置後、各濃度の合成5H4PB存在下でmPer2およびmBmal1プロモーターの発光リズムを同時測定した結果、5H4PB濃度依存的に発光リズムの位相後退が観察され(図11b、c、d)、合成5H4PBは時計遺伝子発現の位相を後退させる効果を有することが明らかとなった。
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- 前記組成物が、食品組成物、化粧品組成物または医薬組成物である、請求項2に記載の抗酸化用組成物。
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