JP6155190B2 - 金属サレン錯体化合物応答性薬剤及び金属サレン錯体化合物の体内挙動制御システム - Google Patents
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Description
本発明は、金属サレン錯体化合物の細胞毒性を中和する、金属サレン錯体化合物応答性薬剤及び金属サレン錯体化合物の体内挙動制御システムに関するものである。
一般に薬剤は生体内に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮することで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても治療に貢献しない。
したがって、いかにして効率的に、患部に、薬剤を誘導するかが重要である。薬剤を患部に誘導する技術はドラッグ・デリバリと呼ばれ、近年、研究開発が盛んに行われている分野である。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つの利点がある。一つは患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。即ち、薬理効果は患部における薬剤濃度が一定以上でないと生じず、低い濃度では治療効果が期待できないが、患部に薬剤を誘導することで、患部組織において十分に高い薬剤濃度得ることができる。
二つめは薬剤を患部組織のみに誘導することで、正常組織への副作用を抑制したり、薬剤投与量を必要最低限に抑えられることである。
このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが抗がん剤による治療である。抗がん剤は、細胞分裂の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、正常組織においても細胞分裂の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜等の細胞増殖を抑制してしまう。このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には、貧血、抜け毛、嘔吐などの副作用が発生する。
これら副作用は患者にとって大きな負担となるため、投薬量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることができないという問題があった。最悪の場合、副作用によって患者が死亡してしまう虞もある。
そこで、ドラッグ・デリバリによって、抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると期待されている。
同種の問題が、局所麻酔剤でも存在する。局所麻酔剤は、痔疾患、口内炎、歯周病、虫歯、抜歯、あるいは手術等による粘膜や皮膚等の居所的なかゆみや疼痛を処理するために用いられている。代表的な居所麻酔剤として、リドカイン（商品名：キシロカイン）が知られているが、リドカインは即効性に優れているものの、全身に回ると、抗不整脈作用を有するため、心臓に対する影響が大きい。
また、脊椎麻酔を行う際、脊髄液の中に麻酔薬であるリドカインを注入するとリドカインが脊髄液中を拡散し、頸部の脊髄に達することで呼吸機能が障害を受け、重篤な副作用をもたらす懸念がある。
ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば、担体（キャリア）を用いたものがある。これは、患部に集中しやすい担体に薬剤を載せて、薬剤を患部まで運ばせようというものである。
担体として有力視されているのが磁性体であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積される方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
しかしながら、磁性体を担体（キャリア）として使用する場合、経口投与が困難なこと、担体分子が一般に巨大であること、担体と薬剤分子との間の結合強度、親和性に技術的な問題があることがわかり、そもそも実用化が困難であった。
そこで、本発明者は、自身で抗がん作用を持ちながら、他の医薬分子、酵素、タンパク質等の機能性分子にも結合できる有機磁性化合物としての金属サレン錯体化合物を提案した（例えば、特許文献２参照）。ここで、個体に投与された金属サレン錯体化合物は、当該個体に適用された磁場によって、目的の組織まで誘導可能である。したがって、金属サレン錯体化合物の効果を目的の患部組織に局在化させてその副作用を低減しながら、薬剤治療を進めることができる。
また、従来の金属磁性体より多くの平行スピンをもつ「高スピン分子」の合成によって、高分子材料で磁石を作るという有機磁性体の総説も紹介されている。（例えば、非特許文献１参照）。
さらにまた、シスプラチンに含まれる白金を他の元素で置き換える技術も紹介されている。（例えば、非特許文献２参照）。
しかしながら、非特許文献１及び２には、薬そのものに磁性が付与されることについては言及されていない。
また、抗がん剤による治療は、投薬期間と休薬期間との組み合わせからなるサイクルを複数回繰り返すことで実行される。休薬期間の際に、個体に対する外部からの磁場の適用を停止すると、金属サレン錯体化合物は患部組織から解放されて血液循環によって全身に一気に亘り、血中濃度の上昇によって副作用が突発する虞がある。しかしながら、金属サレン錯体化合物による突発性の副作用に対する解毒剤は存在していない。
本発明は、このような事情に鑑みなされたものであり、金属サレン錯体化合物の細胞毒性を中和する、解毒性を有する金属サレン錯体化合物応答性薬剤及び金属サレン錯体化合物の体内挙動制御システムを提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明者が鋭意検討したところ、金属サレン錯体化合物の金属が金属キレート剤によって配位結合されることにより、金属サレン錯体化合物が不活化されるため、患部組織への磁場の適用を中止して全身に金属サレン錯体化合物が循環した場合でも、金属キレート剤を投与することによって金属サレン錯体化合物の細胞毒性作用が抑えられることが分かった。
そこで、前記目的を達成するため本発明は、金属サレン錯体化合物による副作用を抑えるために効果的な量の金属キレート剤を含有する解毒剤である金属サレン錯体化合物応答性薬剤を提供するものである。
また、本発明に係る金属サレン錯体化合物応答性薬剤は、人または動物に投与された後、患部組織に適用された磁場によって、前記患部組織に誘導される前記金属サレン錯体化合物と、前記磁場から解放された際に生じる前記金属サレン錯体化合物による副作用を抑えるために効果的な量の前記金属キレート剤とを組み合わせた解毒剤であってもよい。
前記金属サレン錯体化合物の細胞毒性を中和するために効果的な金属キレート剤の割合は０．３μＭ以上、５０μＭ以下、より好ましくは、７．５μＭ以上、３０μＭ以下である。金属キレート剤の割合が０．３μＭであると、金属サレン錯体化合物の細胞毒性を効果的に中和することが困難となり、５０μＭ以上であると、キレート剤濃度過剰のため効果がなくなる。
そしてまた、本発明は、金属を含有する抗がん剤による副作用を抑えるために効果的な量の金属キレート剤を含有する金属含有抗がん剤応答性薬剤を提供するものである。
さらに、本発明は、人または動物に金属サレン錯体化合物を投与する段階と、外部から患部組織に磁場を適用して、当該磁場適用領域に前記金属化合物を誘導する段階と、前記磁場の適用を中止または終了する段階と、前記磁場の適用の中止または終了によって、前記患部組織から解放され、全身に循環することによって生じる、前記金属サレン錯体化合物による副作用を抑えるために効果的な量の金属キレート剤を投与する段階と、を有する金属サレン錯体化合物の体内挙動制御システムを提供するものである。
本発明によれば、金属サレン錯体化合物の細胞毒性を中和することができる解毒性を有する金属サレン錯体化合物応答性薬剤及び金属サレン錯体化合物の体内挙動制御システムを提供することができる。
金属キレート剤として、例えば、輸血に伴う慢性鉄過剰症の治療薬である下記（Ｉ）に示す公知の経口鉄キレート化合物を利用することができる。
（Ｉ）
（Ｉ）
一般名：デフェラシロクス
化学名：4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic
acid
分子式：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４
分子量：３７３．３６
ＣＡＳ登録番号：２０１５３０−４１−８
化学名：4-[3,5-Bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic
acid
分子式：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４
分子量：３７３．３６
ＣＡＳ登録番号：２０１５３０−４１−８
また、他の金属キレート化合物としては、例えば、体内から過剰な鉄を除去するために使用されるキレート剤の一つで、鉄過剰症及び鉄中毒の治療薬として公知であり、筋肉注射及び点滴静脈注射により投与される下記（II）に示す化合物を利用することができる。
（II）
（II）
一般名：デフェロキサミン
化学名：(N-(5-aminopentyl)-N-hydroxy-N’-[5-(N-hydroxy-3-{[5-(N-hydroxyacetamido)
pentyl]carbamoyl}propanamido) pentyl]butanediamide)
分子式：Ｃ２５Ｈ４８Ｎ６Ｏ８
分子量：５６０．６８４
ＣＡＳ登録番号：７０−５１−９
化学名：(N-(5-aminopentyl)-N-hydroxy-N’-[5-(N-hydroxy-3-{[5-(N-hydroxyacetamido)
pentyl]carbamoyl}propanamido) pentyl]butanediamide)
分子式：Ｃ２５Ｈ４８Ｎ６Ｏ８
分子量：５６０．６８４
ＣＡＳ登録番号：７０−５１−９
これらのキレート剤の用法、用量は公知のものに従えばよい。但し、個体に投与された金属サレン錯体化合物の濃度によって金属キレート剤の用量を増減してもよい。金属サレン錯体化合物の細胞毒性を中和するために効果的な金属キレート剤の割合は０．３μＭ以上、５０μＭ以下、より好ましくは、７．５μＭ以上、３０μＭ以下である。これらキレート剤は、金属サレン錯体化合物として過剰摂取された鉄を排出する上で効果的である。本発明に係る薬剤には、抗がん剤の副作用の解毒作用を有するとして公知のビタミンＣを加えると更に効果的である。
金属キレート剤によって解毒の対象となる金属サレン錯体化合物は、金属に対して４座配位子（Ｎ，Ｎ，Ｏ，Ｏ）が形成されているものであり、例えば、サレン（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジリデン）エチレンジアミン（系統名）Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデン）エチレンジアミン）を配位子とする有機金属化合物（III）である。金属（Ｍ）としては、鉄、コバルト、ニッケル、コバルト、マンガン、クロム、モリブテン、白金、イリジウム、ルテニウム、パラジウム等サレン錯体を構成できるものであれば、特に限定されない。金属サレン錯体化合物は、国際公開第２００８/００１８５１号公報、国際公開第２０１０／０５８２８０号公報に開示されている。
（III）
（実施例１）
〔デフェロキサミンを用いた鉄２価サレン錯体化合物の解毒法〕
（原理）
カルセイン（Calcein：蛍光指示薬）は、デフェロキサミン(deferoximine：上記構造式（II)）が存在すると、これに鉄２価サレン錯体化合物の鉄イオンが吸着され、発光量（ＲＦＵ値）が上昇する。
〔デフェロキサミンを用いた鉄２価サレン錯体化合物の解毒法〕
（原理）
カルセイン（Calcein：蛍光指示薬）は、デフェロキサミン(deferoximine：上記構造式（II)）が存在すると、これに鉄２価サレン錯体化合物の鉄イオンが吸着され、発光量（ＲＦＵ値）が上昇する。
（方法）
既述の構造式（III）で示す鉄２価サレン錯体化合物（Ｍ＝Ｆｅ，Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ）をＷ
Ｏ ２０１０／０５８２８０号公報の記載に基づいて生成した。次に、鉄２価サレン錯体
化合物１０μＭとCalcein AM（商標名、シグマ社製）１０μＭとを混合し、１時間静置し
た後、吸光度を測定し、十分な発光が得られていることを確認した。続いて、この鉄２価
サレン錯体化合物−Calcein AM混合物にデフェロキサミンを１５μＭ投与し、１時間後に測定機（parkinermar ARVO）で計測を行った(λexc=４８５ｎｍ、λｅｍ=５２０ｎｍ)。この結果を図１に示す。
既述の構造式（III）で示す鉄２価サレン錯体化合物（Ｍ＝Ｆｅ，Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ）をＷ
Ｏ ２０１０／０５８２８０号公報の記載に基づいて生成した。次に、鉄２価サレン錯体
化合物１０μＭとCalcein AM（商標名、シグマ社製）１０μＭとを混合し、１時間静置し
た後、吸光度を測定し、十分な発光が得られていることを確認した。続いて、この鉄２価
サレン錯体化合物−Calcein AM混合物にデフェロキサミンを１５μＭ投与し、１時間後に測定機（parkinermar ARVO）で計測を行った(λexc=４８５ｎｍ、λｅｍ=５２０ｎｍ)。この結果を図１に示す。
(結果)
図１から、Calcein AMに鉄２価サレン錯体化合物を加えるとＲＦＵ（相対蛍光単位：Relative Fluorescent Unit）値が低いことが確認された。しかし、これにキレータ(デフェロキサミン)を加えていくと、ＲＦＵ値が上昇していくことが確認された。また、図１に示すように、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）の濃度が高いと、このカーブが右にシフトする。つまり、同じＲＦＵ値にするためにより多くのキレータが必要になる。これは鉄２価サレン錯体化合物の濃度が高いと、それを中和するための多くのキレータが必要になることを示している。図１において、［キレータ］の単位は濃度の単位である体積モル濃度[mol/L]である。鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）が５０μＭの際、ＥＣ５０（反応最大値の５０％効果濃度）は１．６２７ｅ−００６であり、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）が１０μＭの際、ＥＣ５０は９．６６１ｅ−００７であった。
図１から、Calcein AMに鉄２価サレン錯体化合物を加えるとＲＦＵ（相対蛍光単位：Relative Fluorescent Unit）値が低いことが確認された。しかし、これにキレータ(デフェロキサミン)を加えていくと、ＲＦＵ値が上昇していくことが確認された。また、図１に示すように、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）の濃度が高いと、このカーブが右にシフトする。つまり、同じＲＦＵ値にするためにより多くのキレータが必要になる。これは鉄２価サレン錯体化合物の濃度が高いと、それを中和するための多くのキレータが必要になることを示している。図１において、［キレータ］の単位は濃度の単位である体積モル濃度[mol/L]である。鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）が５０μＭの際、ＥＣ５０（反応最大値の５０％効果濃度）は１．６２７ｅ−００６であり、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）が１０μＭの際、ＥＣ５０は９．６６１ｅ−００７であった。
〔デフェロキサミン及びビタミンＣを用いた鉄２価サレン錯体化合物の解毒法〕
上記実施例１において製造した鉄２価サレン錯体化合物−calcein AM複合体に、デフェロキサミン及びビタミンＣを１５μＭ投与し、１時間後に測定機（parkinermar ARVO）で計測を行った(λexc=４８５ｎｍ、λｅｍ=５２０ｎｍ)。その結果、Calcein AMに鉄２価サレン錯体化合物を加えるとＲＦＵ（相対蛍光単位：Relative
Fluorescent Unit）値が低いことが確認された。しかし、これにキレータ(デフェロキサミン及びビタミンＣ)を加えていくと、ＲＦＵ値が上昇していくことが確認された。
（実施例２）
〔デフェラシロクスを用いた鉄２価サレン錯体化合物の解毒法〕
（方法）
がん細胞であるＰＯＳ−１細胞（マウス骨肉腫細胞）を２４穴プレートに１．０×１０４／Ｗｅｌｌに細胞を培養した。培養２４時間後に鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）７．５μＭをマイクロピペットで投与し、さらに、デフェラシロクス（ＤＦＯ）の濃度を０．１μＭ、０．３μＭ、０．４５μＭ、０．９μＭ、１．８μＭ、７.５μＭ、１５μＭにそれぞれ変えて投与した。２４時間後に細胞回収し、細胞生存アッセイ用のＭＴＴ試薬を投与し、４５分後に０．０４ｍｏｌ／ＨＣｌ/イソプロピルアルコールを４００μＬ加え、９６穴プレートへ１００μＬ分注し、５７０ｎｍの吸光度を測定することにより、生存細胞率を計算した。この結果を図２に示す。
上記実施例１において製造した鉄２価サレン錯体化合物−calcein AM複合体に、デフェロキサミン及びビタミンＣを１５μＭ投与し、１時間後に測定機（parkinermar ARVO）で計測を行った(λexc=４８５ｎｍ、λｅｍ=５２０ｎｍ)。その結果、Calcein AMに鉄２価サレン錯体化合物を加えるとＲＦＵ（相対蛍光単位：Relative
Fluorescent Unit）値が低いことが確認された。しかし、これにキレータ(デフェロキサミン及びビタミンＣ)を加えていくと、ＲＦＵ値が上昇していくことが確認された。
（実施例２）
〔デフェラシロクスを用いた鉄２価サレン錯体化合物の解毒法〕
（方法）
がん細胞であるＰＯＳ−１細胞（マウス骨肉腫細胞）を２４穴プレートに１．０×１０４／Ｗｅｌｌに細胞を培養した。培養２４時間後に鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）７．５μＭをマイクロピペットで投与し、さらに、デフェラシロクス（ＤＦＯ）の濃度を０．１μＭ、０．３μＭ、０．４５μＭ、０．９μＭ、１．８μＭ、７.５μＭ、１５μＭにそれぞれ変えて投与した。２４時間後に細胞回収し、細胞生存アッセイ用のＭＴＴ試薬を投与し、４５分後に０．０４ｍｏｌ／ＨＣｌ/イソプロピルアルコールを４００μＬ加え、９６穴プレートへ１００μＬ分注し、５７０ｎｍの吸光度を測定することにより、生存細胞率を計算した。この結果を図２に示す。
（結果）
図２に示すように、コントロールでは細胞生存率は１００％であった、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）を７．５μＭ加えると細胞生存率が低くなることが確認された。ところが、これに更にデフェラシロクスを加えると、デフェラシロクスの濃度が増えるほど、細胞生存率が高くなった。つまり、鉄２価サレン錯体化合物の毒性がデフェラシロクスで中和されたことが確認された。なお、この効果はデフェラシロクスの濃度が１．８μＭ以上では変化が無かった。
図２に示すように、コントロールでは細胞生存率は１００％であった、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）を７．５μＭ加えると細胞生存率が低くなることが確認された。ところが、これに更にデフェラシロクスを加えると、デフェラシロクスの濃度が増えるほど、細胞生存率が高くなった。つまり、鉄２価サレン錯体化合物の毒性がデフェラシロクスで中和されたことが確認された。なお、この効果はデフェラシロクスの濃度が１．８μＭ以上では変化が無かった。
〔デフェラシロクス及びビタミンＣを用いた鉄２価サレン錯体化合物の解毒法〕
上記実施例２と同様に培養した細胞（培養２４時間後）に、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）１０μＭをマイクロピペットで投与し、さらに、７．５μＭのデフェラシロクス（ＤＦＯ）と、濃度を０．１μＭ、０．３μＭ、０．４５μＭ、０．９μＭ、１．８μＭ、７.５μＭ、１５μＭにそれぞれ変えたビタミンＣを投与した。２４時間後に細胞回収し、細胞生存アッセイ用のＭＴＴ試薬を投与し、４５分後に０．０４ｍｏｌ／ＨＣｌ/イソプロピルアルコールを４００μＬ加え、９６穴プレートへ１００μＬ分注し、５７０ｎｍの吸光度を測定することにより、生存細胞率を計算したところ、コントロールに比べ、細胞生存率が高くなったことが確認された。つまり、鉄２価サレン錯体化合物の毒性がデフェラシロクス及びビタミンＣで中和されたことが確認された。
上記実施例２と同様に培養した細胞（培養２４時間後）に、鉄２価サレン錯体化合物（ＮＢＥＩ）１０μＭをマイクロピペットで投与し、さらに、７．５μＭのデフェラシロクス（ＤＦＯ）と、濃度を０．１μＭ、０．３μＭ、０．４５μＭ、０．９μＭ、１．８μＭ、７.５μＭ、１５μＭにそれぞれ変えたビタミンＣを投与した。２４時間後に細胞回収し、細胞生存アッセイ用のＭＴＴ試薬を投与し、４５分後に０．０４ｍｏｌ／ＨＣｌ/イソプロピルアルコールを４００μＬ加え、９６穴プレートへ１００μＬ分注し、５７０ｎｍの吸光度を測定することにより、生存細胞率を計算したところ、コントロールに比べ、細胞生存率が高くなったことが確認された。つまり、鉄２価サレン錯体化合物の毒性がデフェラシロクス及びビタミンＣで中和されたことが確認された。
Claims (3)
- 人または動物に投与された後、患部組織に適用された磁場によって、当該患部組織に誘導される金属サレン錯体化合物と、当該金属サレン錯体化合物による副作用を抑えるために効果的な量の金属キレート剤とを組み合わせた金属サレン錯体化合物応答性薬剤であって、
前記金属サレン錯体化合物は、抗がん剤として使用された際の鉄サレン錯体化合物であり、
前記金属キレート剤は、式（Ｉ）に示される一般名：デフェラシロクス、または式（ＩＩ）に示される一般名：デフェロキサミンであって、
（Ｉ）
（ＩＩ）
前記金属サレン錯体化合物が人または動物に投与されて前記患部組織に磁場が適用され、次いで、当該患部組織への磁場の適用が終了される際に投与され、前記患部組織から解放される前記金属サレン錯体化合物の金属をキレートすることによって当該金属サレン錯体化合物に対する解毒作用を達成する、ことを特徴とする金属サレン錯体化合物応答性薬剤。 - 前記金属キレート剤が０．３μＭ以上、５０μＭ以下で含有されてなる請求項１に記載の金属サレン錯体化合物応答性薬剤。
- さらに、ビタミンＣを含有する請求項１または請求項２に記載の金属サレン錯体化合物応答性薬剤。
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