JP4865427B2 - 抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 - Google Patents
抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 Download PDFInfo
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腫瘍細胞(癌細胞)は通常細胞より増殖速度が大きく、腫瘍細胞の死滅効果が増殖速度と同等又はそれ以下では、癌の進行を抑える程度であり、癌の根本的な治療とはなりえない。又各抗癌剤には最適投与量があり、該投与量より多量の抗癌剤を投与しても、比例的に腫瘍細胞の死滅効果が上昇する訳ではなく、僅かに上昇するに過ぎない。しかも多量投与による正常細胞の損傷等の悪影響の方が強く現れることが多く、単独抗癌剤の多量投与による治療効果の増大は殆ど望めない。
併用効果は、後述の式(1)を使用して算出し、この式により算出される値(%)が、85〜115%がある場合には相加効果があり、85%未満の場合には相加効果以下、115%を越える場合には相乗効果を有するものと、評価する。±15%は信頼限界つまり誤差である。
5-FUと1-OHPの併用投与では、殆ど全ての投与条件で5-FUの投与量や投与方法に関係なく相乗効果が得られ、シスプラチンの場合と同様に条件によっては期待値の2倍の腫瘍細胞の死滅効果が現れる。検索した併用剤のうち、最も優れた結果が得られ、1-OHPとの併用剤としては5-FUが最も推奨される。
アドリアマイシンと1-OHPの併用では、1-OHPを追加投与する殆どの組合せで相乗効果が現れる。
エトポシドと1-OHPの併用では、1-OHPを追加投与する殆どの組合せで相乗効果が現れる。
マイトマイシンと1-OHPの併用では、1-OHPを先行投与する多くの組合せで相乗効果が現れる。
ミトキサントロンと1-OHPの併用では、少量のミトキサントロンを使用しかつ1-OHPを追加投与する全ての組合せで相乗効果が現れる。
ブレオマイシンと1-OHPの併用では、1-OHPを第3日又は第4日に追加投与する多くの組合せで相乗効果が現れる。
又カルボプラチン、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン及びウラシルについては、シスプラチンや5-FUと同等又は若干劣る効果が得られると期待される。5-FU及びその誘導体から成る単剤又は配合剤(テガフールとウラシルの混合)と1-OHPとの併用効果も、5-FUと1-OHPの併用効果と同様に期待できる。
ビンクリスチンと1-OHPの併用では、相乗効果を示す組合せは全くなく、多くの組合せが相加効果を示す。
ビンデシンと1-OHPの併用では、14種類の組合せで相乗効果を示す組合せは全くなく、相加効果を示すものが僅か3例であり、検索した併用剤のうち、最も劣っている。
本発明の下記実施例では、白血病の腫瘍細胞に対してのみ、本発明の併用投与を行なったが、他の臓器癌に関しても本発明方法及び本発明の混合抗癌剤は相乗効果又は相加効果を発揮することが期待される。
又抗癌剤の投与経路は、従来の通り経口、注射、膣又は肛門からの投与、及び皮膚への塗布等がある。そして前述した1-OHPと併用剤を同時投与することにより効果が生ずる組合せの場合には、両薬剤を混合して錠剤化したり、注射用アンプル中に封入したりすることができる。又混合する以外に、化学結合により1-OHPを併用剤と一体化して錠剤中に添加したりアンプル中に封入したりすることができる。時間差投与が望ましい場合には、1-OHPと併用剤の両者を別個に準備し、いずれか一方を先行投与し、他方を追加投与する。
なお次に記載する実施例における抗癌剤併用の評価方法は、本発明以外の抗癌剤併用にも適用でき、今後の抗癌剤併用の評価方法の指標となりうる有用な方法である。
対象とした腫瘍細胞はヒト白血球細胞株化細胞(RPMI-8402、ギブコ社製)であり、該細胞に15%の牛胎児血清(ギブコ社製)を加えて細胞数を105 個/mlとした細胞浮遊液を5mlの培養瓶(商品名スミロン、住友ベークライト株式会社製)中に調製した。この培養瓶中に調製した浮遊液は、同一のものを多数準備し、併用剤としてシスプラチン、5−フルオロウラシル、イリノテカン、アドリアマイシン、エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ビンクリスチン及びビンデシンの中の1種類を選定し、次の各実験を別個に行なった。なお対照〔薬剤添加なし、1-OHPのみの添加、併用剤のみの添加、下記の項目(1)〜(4)〕、及び併用剤と1-OHPの併用投与の時間的経過を示すと図1のようになる。
(2)1-OHPのみを第1日(day 1)に添加した。
(3)多量の併用剤を第1日に添加した(シスプラチンは1μg/ml、5-FUは10μg/ml、アドリアマイシンは0.05μg/ml、エトポシドは1μg/ml、そして比較としてビンクリスチン0.05μg/ml、及びビンデシン0.05μg/ml)。なおイリノテカンについてはイリノテカンの添加量を10μg/mlに固定し、1-OHPの添加量を5μg/mlとした。
(4)少量の併用剤を第1日に添加した(シスプラチンは0.5μg/ml、5-FUは5μg/ml、アドリアマイシンは0.01μg/ml、エトポシドは0.5μg/ml、そして比較としてビンクリスチン0.01μg/ml、及びビンデシン0.01μg/ml)。なおイリノテカンについてはイリノテカンの添加量を10μg/mlに固定し、1-OHPの添加量を1μg/mlとした。
(6)1-OHPと少量の併用剤〔項目(4)と同一量、以下同じ〕を同時に第1日に添加した。
(7)1-OHPを第1日に添加し、多量の併用剤を第2日に添加した。
(8)1-OHPを第1日に添加し、少量の併用剤を第2日に添加した。
(9)1-OHPを第1日に添加し、多量の併用剤を第3日に添加した。
(10)1-OHPを第1日に添加し、少量の併用剤を第3日に添加した。
(12)1-OHPを第1日に添加し、少量の併用剤を第4日に添加した。
(13)多量の併用剤を第1日に添加し、1-OHPを第2日に添加した。
(14)少量の併用剤を第1日に添加し、1−OHPを第2日に添加した。
(15)多量の併用剤を第1日に添加し、1-OHPを第3日に添加した。
(16)少量の併用剤を第1日に添加し、1-OHPを第3日に添加した。
(17)多量の併用剤を第1日に添加し、1-OHPを第4日に添加した。
(18)少量の併用剤を第1日に添加し、1-OHPを第4日に添加した。
OE(%)=A/〔C0+(B−C1)+(D−C2)〕×100 (1)
式中、Aは併用によって得られた第7日の死細胞の実測値、C0 は上記(1)の対照細胞での第7日の殺細胞値、Bは1-OHPに曝されていた日数間の殺細胞効果(%)、C1 はBと同日数での上記(2)の対照細胞の殺細胞効果(%)、Dは併用剤に曝されていた日数間の殺細胞効果(%)、C2はDと同日数での上記(3)の対照細胞の殺細胞効果(%)である。
図中、●、▲、および「黒正方形」(すなわち黒ぬり)は併用剤多量投与、○、△および□(すなわち白ぬき)は併用剤少量投与、●、および○(すなわち円印)は同時投与、▲、および△(すなわち三角)は1-OHP先行投与、「黒正方形」および□(すなわち正方形)は併用剤先行投与、添数字2〜4は追加薬剤の投与日である。
図2から、各併用剤について前述した通りの効果が観察される。この効果を纏めると表1の通りになる。表中●は相乗効果を、○は相加効果を、△は相加効果未満であることをそれぞれ示している。
本発明は、イリノテカン、及び所望によりさらにシスプラチン、カルボプラチン、5−フルオロウラシル、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、ウラシル、アドリアマイシン、エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン及びブレオマイシンから選択される1又は2以上の併用剤を、シス−オキザラート(1R,2R−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)と併用投与することを特徴とする抗癌剤の併用投与方法である。
実施例から明らかなように、1-OHPとイリノテカン、そして所望によりさらに既存の抗癌剤を組合せて腫瘍細胞に投与すると、その殆ど全ての場合に該腫瘍細胞の死滅に対する効果が1-OHP単独の場合に対して相加効果を有し、又多くの場合に相乗効果を生じさせる。
本発明の抗癌剤の併用投与方法によると、特にその抗癌剤の組合せを適切に選択することによる死滅効果の増大は飛躍的であり、多くの癌治療に対して多大な貢献を行ない得る。
Claims (2)
- シス−オキザラート(1R,2R−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)を含んで成る第一の抗癌剤と5−フルオロウラシルを含んで成る第二の抗癌剤との併用抗癌剤であって、時間差投与計画において、相乗的有効量の前記第二の抗癌剤の投与の2又は3日前に相乗的有効量の前記第一の抗癌剤が投与されることを特徴とする、前記第一の抗癌剤と第二の抗癌剤の相乗作用を有する併用抗癌剤。
- シス−オキザラート(1R,2R−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)を含んで成る第一の抗癌剤と5−フルオロウラシルを含んで成る第二の抗癌剤との併用抗癌剤であって、時間差投与計画において、相乗的有効量の前記第二の抗癌剤の投与の1又は3日後に相乗的有効量の前記第一の抗癌剤が投与されることを特徴とする、前記第一の抗癌剤と第二の抗癌剤の相乗作用を有する併用抗癌剤。
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