JP6150193B2

JP6150193B2 - 生体用微小神経電極針体及び生体用微小神経電極針体の製造方法

Info

Publication number: JP6150193B2
Application number: JP2012222928A
Authority: JP
Inventors: 義人古澤; 義哉松坂; 中島　敏; 敏中島; 元虫明; 小林　弘; 弘小林; 康紀中台; 高橋　善和; 善和高橋
Original assignee: オーウェル株式会社
Priority date: 2012-10-05
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2032-10-05
Also published as: JP2014073293A

Description

本発明は、生体内への神経活動記録および刺激に関する技術、特に、脳硬膜上から脳実質に電極を刺入する侵襲型電極の形成技術に関連する技術分野に属し、さらに詳しくは、薄く、均一で、密着強度の大きな蒸着重合被膜を有する生体用微小神経電極針体及び生体用神経電極針体の製造方法に関する。

従来から、微小神経電極針を用いて、生体の脳に電極を一時的または定常的に埋め込み、神経細胞の活動を観測し、その細胞あるいは、その細胞が属する脳部位の機能を調べるような研究がなされてきた。

生体用微小神経電極針体は、先端に位置し電位記録を行なう微小領域（先端電極部）および電極針末端の導通領域（末端部）を除いた針表面部分に形成された絶縁体被覆部を有する。この絶縁体被覆部は、通常、ガラス（例えば、引用文献１）またはエポキシ樹脂、パリレン樹脂などで形成されている。

更に、例えば、特許文献２には、金属材料からなる中心電極と、該中心電極の近傍に電気絶縁性樹脂層を介して設けられた金属材料からなる外側電極と、該外側電極の周囲に形成された補強用電気絶縁層とからなり、上記中心電極と外側電極の間隔が５０μｍ以下であって該先端部においてこれらの電極を露出させたことを特徴とする計測用電極に関する発明が記載されている。ここで、電気絶縁性樹脂層及び補強用電気絶縁層としては、シリコン系接着剤及びポリイミド樹脂などの高分子が用いられているが、これらの層は金属線に該樹脂液を塗布するか又は浸漬し、乾燥させることによって形成される。

特開２００３−２８７５１３号公報特開平５−１２６７８２号公報

生体用微小神経電極針体は、例えば脳硬膜上から脳実質部位に挿入され、先端の微小領域の電位を記録する。この際に、先端微小領域以外からの電気活動が伝わらないようにするため絶縁体被覆部には高い絶縁性能が要求される。

従来、生体用微小神経電極針体の絶縁体被覆部の絶縁体として主にガラスが用いられているが、ガラスは、生体用微小神経電極針体が屈曲した場合にひびが入り、このひび部分から電流が漏えいすることがある。

更に、ガラスの代わりにひびの入り難いエポキシ樹脂を塗布して絶縁体としている生体用微小電極針体もあるが、エポキシ樹脂は透水性が高く、脳内に挿入した際にインピーダンスが変化する。

更に、電極が脳内に刺入される際、特に硬く厚い硬膜などを貫通する際には、先端絶縁体被覆部が剥離しないための高い密着性が必要とされる。エポキシなどの樹脂は密着性が悪く、先端微小領域の形状が変化しやすい欠点がある。

従って、本発明の目的は、従来の生体用微小神経電極針体が有する前記欠点を解消することにある。即ち、本発明の目的は、例えば、脳硬膜上から脳実質部位に刺入した際に先端微小領域のみの信号を記録するための高い絶縁性を有し、かつ生体内に長時間留置した際にも電極抵抗が変化しにくく、かつ刺入時の機械的ストレスに対して絶縁膜の剥離による電極抵抗の変化を生じにくい生体用神経電極針体を提供することにある。

本発明の別の目的は、密着性に優れた薄い絶縁膜を神経電極針体の表面に備えた生体用微小神経電極針体を簡便に製造することのできる方法を提供することにある。

即ち、本発明は、微小神経電極針、並びに、該微小神経電極針の先端電極部および末端部を除く部分の表面に形成されたポリマーからなる蒸着重合被膜である絶縁体被覆部を有することを特徴とする生体用微小神経電極針体、および、該生体用微小神経電極針体の製造方法に係る。

本発明によって、電気絶縁性が高く、水分の影響による抵抗値の経時変化が少なく、さらに密着強度が大きい生体用微小神経電極針体を提供することが出来る。本発明の生体用微小電極針体を医療用又は生物実験用に使用することによって、従来技術では得られなかった優れた効果を得ることが出来る。例えば、サルなどの実験動物の大脳皮質から神経活動を記録する際に、従来の微小電極針体と同様の高い絶縁性を有した上で、長時間の脳内留置による記録に優れるとともに、絶縁膜の密着性が高いため脳内刺入の際の剥離変形が少ないため繰り返しの使用や硬膜を通した刺入にも優れている。

この発明の一例である生体用微小神経電極針体が脳硬膜上から脳実質部位に挿入される様子を示す説明図である。先端部分が蒸着重合被膜で覆われた状態の生体用微小神経電極針体を示す。先端部分の蒸着重合被膜を高圧電気破壊法を用いて絶縁破壊した後の状態の生体用微小神経電極針体を示す。本発明の生体用微小神経電極針体及び従来品であるエルジロイ（Elgiloy）電極(ガラス被膜の絶縁)を用いてサルの脳内の活動電位を測定した結果を示す。本発明の生体用微小神経電極針体及び従来品であるエルジロイ（Elgiloy）電極(ガラス被膜の絶縁)を用いてサルの脳内のlocal field potential (LFP)を測定した結果を示す。

本発明の生体用微小神経電極針、並びに、該微小神経電極針の先端電極部および末端部を除く部分の表面に形成されたポリマーからなる蒸着重合被膜である絶縁体被覆部を有することを特徴とする。ここで、蒸着重合被膜は、蒸着重合法により形成される被膜である。前記蒸着重合被膜は、生体用微小電極針の先端電極部及び末端部以外で生体組織と直接に接触する可能性のある微小電極針の表面に形成される。

より具体的には、本発明の生体用微小神経電極針体においては、その電極針の先端を先頭にして、生体組織例えば脳硬膜上から脳実質部位に挿入されたときに、生体用微小神経電極針体の先端電極部が脳実質部位に至る一方、末端部は脳硬膜の外に出ている。このとき、先端電極部の微小電極から得られた電気信号を途中の絶縁被覆によりノイズを遮断して末端部に中継することが出来る。

ここで、「生体組織」とは、本発明の生体用微小神経電極針体を刺入して、該組織における活動電位等の電気信号を測定したり、該組織に電気刺激を賦与するような、例えば、脳・脊髄及び末梢神経のような、任意の生体組織・細胞を意味する。

この発明の生体用微小神経電極針体においては、前記微小神経電極針の表面に設けられた重合蒸着被膜が、蒸着重合法によって形成された被膜であることが重要である。蒸着重合法によると、前記微小電極針の表面に、きわめて薄く、かつ密着性の良好な蒸着重合被膜を形成させることができる。したがって、蒸着重合被膜を有する生体用微小神経電極針体においては、前記微小神経電極針の表面に設ける被膜を薄くすることができることから、前記微小神経電極針の直径を大きくすることができるので、生体用微小神経電極針体の十分な腰の強さつまり大きな剛性を確保することが可能である。

さらに、前記微小神経電極針の表面に形成された蒸着重合被膜が前記微小神経電極針の表面に対して大きな密着強度を有することから、生体組織内において、前記微小神経電極針の表面に設けられた被膜が剥離するという不都合が生じることがない。

従って、前記微小神経電極針の断面形状は、この発明の目的を達成することができる限りにおいて特に制限はなく、通常は円形、楕円形、方形、長方形等であり、好適な断面形状は円形である。例えば、断面形状が円形の場合には、直径０．０１ｍｍ〜０．５ｍｍ及び長さ：１０ｍｍ〜１００ｍｍ程度とすることができる。

微小神経電極針の材質は、脳等の生体組織の深部まで挿入しても折れにくいような強度及び導電性を有している限り特に制限はないが、強度及びバネ性等の点で優れた性質を有する、タングステン、白金、白金イリジウム、エルジロイ及びステンレス等の金属から作製することが好ましい。

前記蒸着重合被膜を形成するポリマーの種類としては、例えば、ポリイミド、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリ尿素、ポリアゾメチン及びポリエステル等を挙げることができる。この中で特にポリ尿素が好適である。蒸着重合被膜を構成するポリマーがポリ尿素であると、低透水性であり、血液等の生体成分及び生体組織に対する適合性が高いという利点がある。

前記蒸着重合被膜は、蒸着重合被膜の電気絶縁性を考慮して、一定の被膜厚を確保する必要がある。従って、蒸着重合被膜の厚みとしては、３〜２５μｍであることが好ましく、さらに５〜１５μｍであることが特に好ましい。なお、蒸着重合被膜の厚みは、均一であることが望ましいが、必ずしも均一である必要はない。

因みに、絶縁膜２５μmあたりの透水率「参考文献：IMID/IDMC ０６‘DIGEST P791-792」以下の通りである。
ポリ尿素 0.02g/m²day
エポキシ樹脂 0.65 g/m²day
ポリイミド 1.8 g/m²day
ガラス＜0.0001 g/m²day

この発明において蒸着重合被膜は蒸着重合法により形成される。蒸着重合法は、例えば真空中でモノマーを蒸発させて対象物の表面で重合反応を行わせて高分子薄膜を形成させる当業者に公知の手法である。具体的には、この発明において、蒸着重合法は、例えば微小電極針を配置した減圧室内に所定温度に加熱された少なくとも二種のモノマーを別々に導入し、蒸発したモノマーを微小電極針の表面に接触させてモノマーの重合を行う。

前記蒸着重合に使用するモノマーとしては、前記蒸着重合被膜を効率的に形成可能なモノマーであれば特に制限はない。たとえば、前記蒸着重合に使用されるモノマーとして、４,４’‐ジアミノジフェニルメタン又は1,2-ジアミノドデカン等のジアミン類と４,４’−ジフェニルメタンジイソシアナート又は1,3-ビス（イソシアネートメチル）シクロヘキサン等のジイソシアナート類との組み合わせを挙げることができる。

以下に、好適なモノマーの化合物名、構造式、分子式及び各種の理化学的性質を示す。

MDA 4,4’-Diaminodiphenylmethane
C₁₃H₁₄N₂=198.26
MP：91 ℃
BP：257 ℃

DAD 1,12-Diaminododecane
C₁₂H₂₈N₂=200.36
MP：70 ℃
BP：145 ℃

BAE 1,2-Bis(2-aminoethoxyl)ethane
C₆H₁₆N₂O₂=148.20
BP：123 ℃
Flp：121 ℃

MDI Methylenediphenyl 4,4’-Diisocyanate
C₁₅H₁₀N₂O₂=250.25
MP：41 ℃
BP：184 ℃

H6XDI 1,3-Bis(isocyanatomethyl)-cyclohexane
C₁₀H₁₄N₂O₂=194.23
Flp：159 ℃

HDI Hexamethylene Diisocyanate
C₈H₁₂N₂O₂=168.20
BP：255℃
FLP：138℃

DAH 1,6-Diaminohexane (1,6-Hexanediamine)
C₆H₁₆N₂ = 116.20
MP：42 ℃

モノマーを蒸発させる加熱温度は通常、室温〜２００℃の範囲内であり、個別的にはモノマーの種類等により当業者が適宜に決定することができる。

なお、ポリ尿素等のポリマー被膜を蒸着重合法以外の方法により前記微小電極針の表面に形成させる方法としては、たとえば、ポリ尿素を直接前記微小電極針の表面に塗工する方法が考えられるが、ポリ尿素等のポリマーは溶剤に溶解させるのが困難であるので、この方法でポリ尿素のポリマー被膜を形成させることは事実上困難であり、得られたポリマー被膜も前記蒸着重合被膜に見られるような大きな密着強度を示すことはない。

本発明の生体用微小神経電極針体における先端電極部は、例えば、脳実質部位のような、生体組織に挿入され、該部位における電気信号を測定したり、該部位に電気的刺激を賦与する微小電極針の部分を意味する。先端電極部の形状及び大きさに特に制限はなく、例えば、先端のテーパー角10度程度で絶縁膜破壊面積100平方μ〜400平方μであるような形状及び大きさを有する略円錐形とすることが出来る。尚、このような形状の端部先端電極部を有する微小神経電極針は当該技術分野における任意の公知技術によって作製することが出来る。

生体用微小神経電極針体における先端電極部は蒸着重合被膜が形成されていないが、例えば、該部分を含む微小電極針の表面（電極部を除く）に蒸着重合法によって、高分子からなる蒸着重合被膜を形成させた後、先端部分の蒸着重合被膜を、例えば、高電圧破壊や機械研磨等の当業者に公知の任意の方法を用いて破壊することによって、先端部分に表面に形成された蒸着重合被膜を除去することによって形成することができる。先端部の形状に特に制限はなく、例えば、半径１０〜２０μｍ程度の半球体状とすることが出来る。

本発明の生体用微小神経電極針体における末端部は、該微小電極針体で検出される電位等の電気的情報を測定系に伝えるための接続部分として機能する非絶縁部位を意味し、例えば、蒸着時に微小電極針の一端をマスキングすることで、形成することが出来る。因みに、生体用微小神経電極針体における先端電極部も同様にマスキングすることで、非絶縁部位として形成することも可能である。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これは本発明の技術的範囲を何等拘束するものではない。

生体用微小神経電極針体の製造：
微小電極針の先端から非絶縁部位を除く部分までを、ポリ尿素樹脂によって被覆させた。ポリ尿素の被覆については、ジアミン(DAD)およびジイソシアネート(H6XDI)を用いた。これら各モノマーをそれぞれ真空チャンバー内に同時に蒸発させて、基材表面に各モノマーを重合させる方法、いわゆる蒸着重合法によって基材表面にポリ尿素樹脂による被膜を形成した。(膜厚は約10μm) ここで蒸着重合法によるポリ尿素被膜の形成は、図1の装置を用いた。

次いで、ポリ尿素樹脂を成膜した微小電極針の先端部分をレーザーカッターを用いて絶縁破壊を行い先端電極部を形成し、これより脳神経活動を採取できる状態にした。

生体用微小神経電極針体を用いた活動電位の測定：
こうして得られたポリ尿素樹脂を絶縁材に被膜した本発明の生体用微小神経電極針体を麻酔したサルの大脳新皮質に刺し、ここより神経活動の記録を試みた。比較例として、従来品であるエルジロイ（Elgiloy）電極(ガラス被膜の絶縁)を用いた。具合的には、麻酔したサルの頭を固定して油圧ドライブにより上記の生体用微小電極針体を脳内に刺入し、その先端部が脳に入ったところで生体アンプによって信号を増幅し、AD変換してコンピューターに取り込み定量解析を行った。なお、電極のテストでは以下の二種類の信号を同じ電極を使って記録した。

（１）活動電位-個々の神経細胞が出力する棘状のインパルス電位 (周波数帯 330-3.3kHz, 利得 x 5000〜x 8000程度)
（２）local field potential (LFP)-多数の神経細胞に対する入力が足しあわされた集合電気活動 (周波数帯0.1〜150Hz, 利得x25000程度)
尚、これら二種類の信号は、それぞれに対して設定の異なる周波数フィルターを使
用することで、区別して記録することが出来る。

結果、ポリ尿素樹脂を絶縁材に用いた本発明の生体用微小神経電極針体は比較例と同様にサルの大脳皮質より明らかな活動電位を記録することが出来た。本発明の生体用微小神経電極針体で測定したS/N比は6.2、比較例で測定したS/N比は3.0であった。即ち、本発明の生体用微小電極針体によって、より高いS/N比を得ることに成功した。これらの結果を図４に示す。尚、活動電位の持続時間は神経細胞にもよるが、1ms以下が普通であるので、SN比は活動電位発生後1msの電圧の振幅のRMS値を、発生前1msのRMS値で割った値として計算した。

同様に、LFP（Local Field Potential）の記録を試みた結果、本発明の生体用微小神経電極針体は、比較例と同様の周波数帯(3〜10Hz)にピークを検出することに成功した。また本発明の生体用微小電極針体は、従来品では50Hz付近に発生していたノイズを発生させることなく、LFPを記録することに成功した。結果を図５に示す。

以上の結果より、本発明の生体用微小神経電極針体は、サル等の生物の脳から神経活動を記録する用途において、従来品を上回る優れた性能を示すことが確認された。

本発明の生体用微小神経電極針体、特に、ポリ尿素膜を蒸着重合被膜として用いる生体用微小神経電極針体は、電気絶縁性、密着性、低透水性に優れているので、動物実験用電極針として、より高性能の電極として利用できる。例えば、脳神経細胞記録用の長期留置電極としての可能性がある。また、生体毒性が無いことから、医療用電極針体として、非常に優れた可能性を有している。尚、ポリ尿素膜が生体適合性に優れていることは、従来の技術では見られない、本発明における新たな知見である。

１…生体用微小神経電極針体、２…微小神経電極針（針体本体）、３…蒸着重合被膜（絶縁部位）、４…末端部（非絶縁部位）、５…先端電極部（被膜破断部位）。

Claims

微小神経電極針、並びに、該微小神経電極針の先端電極部及び末端部を除く部分の表面に形成されたポリ尿素からなる蒸着重合被膜である絶縁体被覆部を有することを特徴とする、脳組織用微小神経電極針体。
蒸着重合被膜の厚みが３〜２５μｍである請求項１に記載の脳組織用微小電極針体。
請求項１又は２に記載の脳組織用微小神経電極針体の製造方法であって、微小神経電極針の末端部以外の表面に蒸着重合法によって、ポリ尿素からなる蒸着重合被膜を形成させた後、先端電極部の蒸着重合被膜を電気的に破壊する、前記方法。
蒸着重合においてモノマーを室温〜２００℃の範囲内の加熱温度で蒸発させる、請求項３に記載の方法。