JP6146898B2 - 表面増強ラマン分光分析用（ｓｅｒｓ）基板、その製造方法、それを用いたバイオセンサおよびそれを用いたマイクロ流路デバイス - Google Patents

表面増強ラマン分光分析用（ｓｅｒｓ）基板、その製造方法、それを用いたバイオセンサおよびそれを用いたマイクロ流路デバイス Download PDF

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Description

本発明は、表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板、その製造方法、それを用いたバイオセンサおよびそれを用いたマイクロ流路デバイスに関し、詳細には、強誘電体単結晶を用いたＳＥＲＳ基板、その製造方法、それを用いたバイオセンサおよびそれを用いたマイクロ流路デバイスに関する。
物質に光を照射すると、物質中の分子または結晶の振動あるいは回転に起因して、照射した光の波長とは異なる波長を含む光を散乱する現象が知られている。この現象はラマン効果と呼ばれる。ラマン効果をラマン分光法または赤外分光法に利用して、分子あるいは結晶の構造を特定し、物質を同定することができる。
しかしながら、散乱した光のうちラマン散乱光の強度は、散乱光の大多数を占めるレイリー散乱と比較して、極めて低いので、ラマン分光法を用いて、基板上の表面に形成された単分子膜などの超薄膜を有する分子構造を解析することは困難である。
このため、表面増強ラマン分光法を用いた表面増強ラマン分光分析（以降ではは簡単のため単にＳＥＲＳと称する）が提案されている。表面増強ラマン散乱は、銀、金等のナノ構造体の表面に吸着した分子のラマン強度が局在表面プラズモンの共鳴効果により増大する現象である。ＳＥＲＳの増強効果（ＳＥＲＳ活性）は、通常、１０３〜１０６に及ぶ。したがって、ＳＥＲＳは分析を高精度で行うことができるので、電極表面における化学反応のメカニズムの解明に用いられる（例えば、特許文献１および２を参照。）
一方、ＳＥＲＳ用の基板として、ナノ加工されたシリコン表面に金がコーティングされた基板、金属ナノ粒子が固着されたスライドガラス基板、金ナノロッドアレイが形成されたスライドガラス基板等が製造・販売されている。
しかしながら、既存のＳＥＲＳ基板のＳＥＲＳ増強効果は、最大で１０６であり、その製造方法は複雑である。また、既存のＳＥＲＳ基板は、表面の洗浄を行っても繰り返し使用できない。
特開２００５−７７３６２号公報 特開２００７−１９８９３３号公報
本発明は、このような要望に応えようとするものであり、本発明の課題のひとつは、既存のＳＥＲＳ基板のＳＥＲＳ活性に比べて増強したＳＥＲＳ活性を有するＳＥＲＳ基板、その製造方法、それを用いた用途を提供することである。
本発明の課題のひとつは、ＳＥＲＳ基板を用いて、バイオ材料、生体分子等を再現性よく高精度に検出するバイオセンサを提供することである。
本発明の課題のひとつは、ＳＥＲＳ基板を用いて、生体分子等の分析を再現性よく高精度に行うマイクロ流路デバイスを提供することである。
本発明による表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板は、分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶と、前記分極非反転部と前記分極反転部とのいずれか一方の極性表面にのみ位置する金属ドットとを含み、これにより上記課題を解決する。
前記強誘電体単結晶は、ニオブ酸リチウム、タンタル酸リチウムまたはジルコン酸鉛であってもよい。
前記分極反転パターンは、プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率（プラス極性表面の面積／マイナス極性表面の面積）が０．２５〜４の範囲を満たしてもよい。
前記金属ドットは、１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲のドット径を有してもよい。
前記金属ドットは、５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲のドット径を有してもよい。
前記金属ドットは、５０ｎｍ〜１５０のｎｍのドット間隔で位置してもよい。
前記金属ドットは、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｆｅおよびこれらの合金からなる群から選択される金属ドットであってもよい。
本発明による表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板を製造する方法は、分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶に金属を含有する溶液を付与ステップと、前記溶液が付与された強誘電体単結晶に光を照射するステップとを包含し、これにより上記課題を解決する。
前記溶液の濃度は、１０−４Ｍ〜１０−３Ｍの範囲であってもよい。
前記光は、紫外線、可視光、または、白色光であってもよい。
前記光を照射するステップは、前記光を３０秒〜２５分照射してもよい。
本発明によるバイオセンサは、上述の表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板を用いる。
本発明によるマイクロ流路デバイスは、基板と、前記基板上に形成された、流体が流れるマイクロ流路とを備え、前記基板上に上述ののＳＥＲＳ基板が配置されている。
本発明による別のマイクロ流路デバイスは、基板と、前記基板上に形成された、流体が流れるマイクロ流路とを備え、前記基板は強誘電体単結晶であり、前記強誘電体単結晶の少なくとも一部は、分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有し、前記分極反転部と前記分極非反転部とのいずれか一方の極性表面にのみ金属ドットが位置する。
本発明による表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板（以降では単にＳＥＲＳ基板と称する）は、分極非反転部と分極反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶と、分極非反転部と分極反転部とのいずれか一方の極性表面にのみ位置する金属ドットとを含む。金属ドットは、自己組織的に均一に配列しているので、高いＳＥＲＳ活性を示す。また、本発明によるＳＥＲＳ基板において、強誘電体単結晶として酸およびアルカリに耐性のあるニオブ酸リチウムあるいはタンタル酸リチウムを採用すれば、酸またはアルカリによる洗浄によっても繰り返し用いることができるので、環境にやさしい。このようなＳＥＲＳ基板をマイクロ流路デバイスに用いれば、バイオセンサとして機能し得る。
本発明による表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板の模式図 例示的な分極反転パターンを示す模式図 本発明によるＳＥＲＳ基板を製造するプロセスを示すフローチャート 本発明によるＳＥＲＳ基板を製造するプロシージャの模式図 本発明のマイクロ流路デバイスの模式図 本発明の別のマイクロ流路デバイスの模式図 本発明のマイクロ流路デバイスを用いた表面プラズモン共鳴分光分析の分析系を示す図 本発明のマイクロ流路デバイスを用いたレーザラマン顕微法および局所表面プラズモン共鳴分光分析の分析系を示す図 （Ａ）および（Ｂ）はそれぞれ実施例１および実施例５のＣＬＮに周期構造を形成する様子を示す図 実施例１の試料のＡＦＭ像を示す図 実施例３の試料のＡＦＭ像を示す図 実施例４の試料のＳＥＭ像およびＡＦＭ像を示す図 実施例５の試料のＡＦＭ像を示す図 実施例６および７の試料のＡＦＭ像を示す図 実施例８の試料のＡＦＭ像を示す図 実施例１〜３の試料の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルを示す図 実施例３の試料のラマンスペクトルの測定位置依存性を示す図 実施例４の試料の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルおよびＳＮＯＭ像を示す図 実施例４の試料および既存のＳＥＲＳ基板の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルを示す図 実施例９で製造したマイクロ流路デバイスの模式図 実施例９で製造したマイクロ流路デバイスの外観の様子 実施例９のマイクロ流路デバイスを用いた、本発明のＳＥＲＳ基板の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルを示す図
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を詳細に説明する。なお、同様の構成要素には同様の参照番号を付し、その説明を省略する。
（実施の形態１）
実施の形態１では、本発明による表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板およびその製造方法について概説する。
図１は、本発明による表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板の模式図である。
図１（Ａ）は、本発明によるＳＥＲＳ基板の断面図であり、図１（Ｂ）は、図１に示す本発明によるＳＥＲＳ基板の一部の上面図である。本発明によるＳＥＲＳ基板は、強誘電体単結晶１１０とその上に位置する金属ドット１２０とを含む。
詳細には、強誘電体単結晶１１０は、分極非反転部１３０と分極反転部１４０とからなる自発分極の分極反転パターンを有する。図１（Ａ）では、分極反転パターンは周期状分極反転パターンである。図中、白色で示される領域が分極非反転部であり、黒色で示される領域が分極反転部である。分極非反転部１３０と分極反転部１４０との表面は、それぞれ異なる極性を有する。例えば、分極非反転部１３０の表面は、マイナス極性表面であり得、分極反転部１４０の表面は、プラス極性表面であり得る。また、図中に示す矢印は、強誘電体単結晶の自発分極の方向を示しており、分極非反転部１３０と分極反転部１４０との分極方向は逆転していることが分かる。
このような強誘電体単結晶１１０は、一軸性の分極を有する任意の強誘電体材料からなる単結晶であれば特に制限はないが、分極反転パターンの作りやすさ、制御性の観点から、コングルエント組成のニオブ酸リチウム（ＣＬＮ）、コングルエント組成のタンタル酸リチウム（ＣＬＴ）、定比組成のニオブ酸リチウム（ＳＬＮ）、定比組成のタンタル酸リチウム（ＳＬＴ）、および、これらに添加元素が添加された材料（ドープＣＬＮ、ドープＣＬＴ、ドープＳＬＮ、ドープＳＬＴ）、チタン酸ジルコン鉛（ＰＺＴ）が好ましい。添加元素は、Ｍｎ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｒ等であり、組成の制御、耐光損傷性の向上等の目的のために添加される。なお、本明細書では、特に断りがない限り、ＣＬＮおよびＳＬＮをまとめて単にニオブ酸リチウム（ＬＮ）、ならびに、ＣＬＴおよびＳＬＴをまとめて単にタンタル酸リチウム（ＬＴ）と呼ぶ。特に好ましくは、強誘電体単結晶１１０は、酸およびアルカリに耐性のあるＬＮおよびＬＴである。ＬＮおよびＬＴを採用することにより、金属ドット１２０が耐酸性あるいは耐アルカリ性であれば、酸またはアルカリによる洗浄によっても繰り返し使用することができる。
図２は、例示的な分極反転パターンを示す模式図である。
図１で示したように、分極反転パターンは、分極非反転部１３０と分極反転部１４０とからなる。図２においても、図１と同様に、白色で示される領域が分極非反転部であり、黒色で示される領域が分極反転部である。分極反転パターンは、図１に示すように周期状であってもよいし、図２（Ａ）に示すようにドット状であってもよいし、図２（Ｂ）に示すように格子状であってもよく、そのパターンに制限はないが、複数の分極非反転部１３０と、複数の分極反転部１４０とから構成されたマルチな分極反転パターンである。
例えば、強誘電体単結晶１１０がＬＮまたはＬＴである場合、分極非反転部１３０の表面がマイナス極性表面（−Ｚ面とも呼ぶ）であり、分極反転部１４０の表面がプラス極性表面（＋Ｚ面とも呼ぶ）であり、分極反転部１４０と分極非反転部１３０との面積比率（プラス極性表面の面積／マイナス極性表面の面積）は、好ましくは、０．２５〜４の範囲である。これにより、後述する金属ドット１２０が、分極反転部１４０の表面にのみ、すなわち、プラス極性表面にのみ均一に位置し得る。
なお、このような分極反転パターンは、リソグラフを用いた電界印加法、圧電応答を利用したピエゾ応答走査法等によって形成される。
再度図１に戻る。図１では、金属ドット１２０は、分極反転部１４０上にのみ位置するように描かれている。しかしながら、金属ドット１２０は分極非反転部１３０上にのみ位置してもよい。すなわち、金属ドット１２０は、分極非反転部１３０および分極反転部１４０からなる分極反転パターンのいずれか一方の極性表面上にのみ位置する。金属ドット１２０がいずれの極性表面上に位置するかは、金属ドット１２０の種類あるいは強誘電体単結晶１１０の種類による。
金属ドット１２０は、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｆｅおよびこれらの合金からなる群から選択される。これらの材料であれば、良好なＳＥＲＳ活性を示す。
金属ドット１２０が、例えば、ＡｕおよびＡｇであり、強誘電体単結晶１１０がＬＮおよびＬＴである場合、金属ドット１２０は、分極反転部１４０の表面にのみ位置する。一方、金属ドット１２０が、例えば、Ｎｉであり、強誘電体単結晶１１０がＰＺＴである場合、金属ドット１２０は、分極非反転部１３０の表面にのみ位置する。強誘電体単結晶１１０がＬＮまたはＬＴ、あるいは、ＰＺＴである場合、分極非反転部１３０の表面は−Ｚ面であり、分極反転部１４０の表面は＋Ｚ面である。このように、金属ドット１２０は、分極非反転部１３０および分極反転部１４０からなる分極反転パターンのいずれか一方の極性表面上にのみ位置する。
図１に示すように、金属ドット１２０は、円錐状の先細りの形状をしている。金属ドット１２０のドット径ＮＤは、１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲である。この範囲であれば、制御性よく本発明のＳＥＲＳ基板を製造できるとともに、良好なＳＥＲＳ活性を示す。より好ましくは、金属ドット１２０のドット径ＮＤは、５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲である。この範囲であれば、制御性よく本発明のＳＥＲＳ基板を製造できるとともに、より良好なＳＥＲＳ活性を示す。図１に示すように、金属ドット１２０のドット間距離ＮＢは、１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲、好ましくは５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲であり、ドット径ＮＤと一致することが好ましい。これにより金属ドット１２０は、均一に分散した配列となるので、良好なＳＥＲＳ活性を示す。
なお、図１では、簡単のため、金属ドット１２０が離れ、散逸するように示すが、実際には、密に位置していることに留意されたい。また、図１では、金属ドット１２０が、強誘電体単結晶１１０上に単層で位置するが、多層であってもよい。この場合も、金属ドット１２０のドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢは、上記範囲が好ましい。
次に、本発明のＳＥＲＳ基板を製造する手順について説明する。
図３は、本発明によるＳＥＲＳ基板を製造するプロセスを示すフローチャートである。
図４は、本発明によるＳＥＲＳ基板を製造するプロシージャの模式図である。
ステップＳ３１０：分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶１１０に金属を含有する溶液４１０を付与する。ここで、強誘電体単結晶１００は、図１を参照したとおりであるため、説明を省略する。
金属を含有する溶液４１０は、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｆｅおよびこれらの合金からなる群から選択される金属を含有する塩である。金属がＡｇの場合、溶液４１０は、例示的には硝酸銀水溶液であり得るが、このような溶液の選択は、当業者であれば適宜設定する。なお、金属を含有する溶液４１０の付与は、強誘電体単結晶１１０上に滴下してもよいし、塗布してもよいし、浸漬させてもよい。
金属を含有する溶液４１０は、１０−４Ｍ〜１０−３Ｍの範囲が好ましい。この範囲であれば、上述のドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢを有する金属ドット１２０の形成が容易であり得る。
ステップＳ３２０：金属を含有する溶液４１０が付与された強誘電体単結晶１１０に光４２０を照射する。光４２０は、紫外線から可視光、あるいは、白色光である。光４２０は、強誘電体単結晶１１０中の不純物を励起させることができる波長、あるいは、強誘電体単結晶１１０のバンドギャップを超える波長を有し、かつ、強誘電体単結晶１１０を透過する波長を有する任意の光が採用される。すなわち、強誘電体単結晶１１０中の不純物を励起させることができる波長、あるいは、強誘電体単結晶１１０のバンドギャップを超える波長を有する光を選択することにより、強誘電体単結晶１１０中の電子が励起され、金属を含有する溶液４１０中の金属イオンを析出・固定させることができる。また、強誘電体単結晶１１０を透過する波長を有する光を選択することにより、強誘電体単結晶１１０の表面のみだけでなく厚さ方向全体の電子を十分に励起させることができる。
光４２０の光源は、単一の波長を発するレーザであってもよいし、白色光を発する水銀ランプ、キセノンランプ、水銀キセノンランプであってもよい。光４２０の照射により、溶液４１０中の金属イオンは、自己組織的に、強誘電体単結晶１１０の分極反転パターンのいずれか一方の極性表面にのみ固定され、金属ドット１２０となって位置する。
このように固定した金属ドット１２０が金であり、強誘電体単結晶１１０がＬＮまたはＬＴである場合、本発明のＳＥＲＳ基板を酸またはアルカリにより洗浄により繰り返し使用しても、金属ドット１２０が変質することないので、安定した特性を発揮できる。
ステップＳ３２０において、光４２０を照射する時間を長くすれば、金属ドット１２０のドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢを大きくできる。これにより、本発明のＳＥＲＳ基板のＳＥＲＳ活性の程度を制御できる。光４２０の照射時間は、好ましくは、３０秒〜２５分である。また、光４２０を照射する強度、および／または、溶液４１０の濃度を調整することによっても同様に金属ドット１２０のドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢを制御できる。
（実施の形態２）
実施の形態２は、実施の形態１で説明した本発明のＳＥＲＳ基板を用いたマイクロ流路デバイスについて概説する。
図５は、本発明のマイクロ流路デバイスの模式図である。
本発明のマイクロ流路デバイス５００は、基板５１０と、基板５１０上に形成された流体が流れるマイクロ流路５２０とを備え、基板５１０上にＳＥＲＳ基板１００が配置されている。ＳＥＲＳ基板１００は、実施の形態１で説明したとおりであるため説明を省略する。図５では、これらの基板５１０と、マイクロ流路５２０と、ＳＥＲＳ基板１００とは、注入口５３０および排出口５４０を備えた筐体（ハウジング）５５０内に収容されている。基板５１０は、例えば、スライドガラスであり得る。筐体５５０は、マイクロ流路５２０を超えてＳＥＲＳ基板１００に光を透過し得る任意の材料が採用されるが、例えば、石英ガラスからなる。
なお、図５では、基板５１０と筐体５５０とは別個の部材となっているが、基板５１０が、筐体５５０の一部であってもよい。
図６は、本発明の別のマイクロ流路デバイスの模式図である。
図６のマイクロ流路デバイス６００は、基板６１０と、基板上に形成された流体が流れるマイクロ流路５２０とを備え、基板６１０の少なくとも一部にＳＥＲＳ基板１００が形成されている。図６のマイクロ流路デバイス６００は、基板６１０が実施の形態１で説明した強誘電体単結晶であり、基板６１０の少なくとも一部にＳＥＲＳ基板１００が形成されている点が、図５のマイクロ流路デバイス５００と異なる。このように、基板６１０の少なくとも一部がＳＥＲＳ基板１００であるので、図５の基板５１０の部品を不要とし、コスト削減に有利である。
図７は、本発明のマイクロ流路デバイスを用いた表面プラズモン共鳴分光分析の分析系を示す図である。
表面プラズモン共鳴分光分析の分析系７００は、光源７１０と、光源７１０から発する光を屈折させるプリズム７２０と、プリズム７２０で屈折された光が、本発明のＳＥＲＳ基板１００に入射するように配置された本発明のマイクロ流路デバイス５００と、ＳＥＲＳ基板１００で反射された光を検出する検出器７３０とを含む。
本発明のマイクロ流路デバイス５００のＳＥＲＳ基板１００に光源７１０からの光を照射する。光源７１０からの光は、ＳＥＲＳ基板１００の金属ドット１２０の表面で全反射し、検出器７３０で検出される。このとき、検出器７３０で検出角θと検出される。
次に、本発明のマイクロ流路デバイス５００に注入口５３０を介して生体分子等を含む被験流体が注入される。注入された被験流体中の生体分子は、マイクロ流路デバイス５００のマイクロ流路５２０を流れる間に、ＳＥＲＳ基板１００の金属ドット１２０に吸着する。その結果、ＳＥＲＳ基板１００の表面プラズモンの発生状態が変化する。ここで、再度、マイクロ流路デバイス５００のＳＥＲＳ基板１００に光源７１０からの光を照射する。光源７１０からの光は、ＳＥＲＳ基板１００の金属ドット１２０の表面で反射し、検出器７３０で検出される。このとき、検出器７３０で検出角θ’と検出される。検出角のシフトΔ（θ−θ’）から生体分子等の吸着量を定量的に測定できる。
図８は、本発明のマイクロ流路デバイスを用いたレーザラマン顕微法および局所表面プラズモン共鳴分光分析の分析系を示す図である。
レーザラマン顕微法および局所表面プラズモン共鳴分光分析の分析系８００は、光源８１０と、顕微鏡８２０と、本発明のマイクロ流路デバイス６００と、分光器８３０とを含む。
本発明のマイクロ流路デバイス６００に注入口５３０を介して生体分子等を含む被験流体が注入される。注入された被験流体中の生体分子は、マイクロ流路デバイス６００のマイクロ流路５２０を流れる間に、ＳＥＲＳ基板１００の金属ドット１２０に吸着する。ここで、本発明のマイクロ流路デバイス６００のＳＥＲＳ基板１００に顕微鏡８２０を介して光源８１０からの光を照射する。光源８１０からの光は、ＳＥＲＳ基板１００の金属ドット１２０に吸着した生体分子で散乱する。このような散乱光を分光器８３０で検出する。
検出した散乱光のシフト量はラマンスペクトルとして得られる。ラマンスペクトルにより生体分子等を同定し、その吸着量を定量的に測定できる。吸着した分子が１つであっても測定できるので、超高感度な測定を可能にする。
図７（図８）において、マイクロ流路デバイス５００（６００）に代えて、マイクロ流路デバイス６００（５００）を用いてもよい。被験流体は、液体に限らずガスであってもよい。
次に具体的な実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明がこれら実施例に限定されないことに留意されたい。
実施例１は、強誘電体単結晶がＣＬＮであり、金属ドットが銀ドットであり、分極反転パターンが周期状である、ＳＥＲＳ基板に関する。
図９（Ａ）及び（Ｂ）は、それぞれ実施例１および実施例５のＣＬＮに周期構造を形成する様子を示す図である。
強誘電体単結晶の分極方向の厚さは０．３ｍｍであった。これにリソグラフィを用いて周期電極を形成した。周期電極の各周期の幅（分極反転の幅に相当）は１５μｍであった。図９（Ａ）に示す、電界印加法により、ＣＬＮに周期状分極反転パターンを形成した。周期状分極反転パターンが形成されたことを原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）で確認した。プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率（プラス極性表面の面積／マイナス極性表面の面積）は約１であった。
次に、周期状の分極反転パターンを有するＣＬＮに硝酸銀水溶液（１０−３Ｍ）を１００μＬ滴下（図３のステップＳ３１０）し、白色光として水銀キセノンランプ（３０Ｗ）を３分間照射した（図３のステップＳ３２０）。過剰な硝酸銀水溶液を除去し、乾燥させた。
得られた試料をＡＦＭで観察した。結果を図１０に示す。得られた試料のＳＥＲＳ活性を調べた。プローブ分子として４−メルカプトピリジン（４−ＭＰ）を含有させた溶液中に試料を浸漬させて、４−ＭＰを銀ドットに吸着させた。図８の分析系を用い、波長５１４ｎｍのレーザ光を用いて、ラマンスペクトルを測定した。結果を図１６に示す。
実施例２は、強誘電体単結晶がＣＬＮであり、金属ドットが銀ドットであり、分極反転パターンが周期状である、別のＳＥＲＳ基板に関する。
水銀キセノンランプの照射時間を５分にした以外は、実施例１と同様であった。実施例１と同様に、得られた試料のＳＥＲＳ活性を調べた。結果を図１６に示す。
実施例３は、強誘電体単結晶がＣＬＮであり、金属ドットが銀ドットであり、分極反転パターンが周期状である、別のＳＥＲＳ基板に関する。
水銀キセノンランプの照射時間を２０分にした以外は、実施例１と同様であった。実施例１と同様に、得られた試料のＡＦＭ観察およびＳＥＲＳ活性を調べた。結果を図１１および図１６に示す。さらに、得られた試料が均一であることを調べた。結果を図１７に示す。
実施例４は、強誘電体単結晶がＣＬＮであり、金属ドットが金ドットであり、分極反転パターンが周期状である、ＳＥＲＳ基板に関する。
硝酸銀水溶液に代えて塩化金酸（ＨＡｕＣｌ４）水溶液（１０−４Ｍ）を用いた以外は、実施例１と同様であった。得られた試料を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）およびＡＦＭで観察した。結果を図１２に示す。得られた試料のＳＥＲＳ活性を調べた。プローブ分子としてポルフィリンを含有させた溶液中に試料を浸漬させて、ポルフィリンを金ドットに吸着させた。図８の分析系を用い、ラマンスペクトルを測定し、近接走査顕微鏡観察（ＳＮＯＭ）をした。ラマンスペクトルの測定には、波長４８８ｎｍ、４５７．９ｎｍ、５１４．５ｎｍ、５４７．１ｎｍ、５６８．２ｎｍのレーザを用いた。結果を図１８および図１９に示す。
実施例５は、強誘電体単結晶がＣＬＮであり、金属ドットが銀ドットであり、分極反転パターンが格子状である、ＳＥＲＳ基板に関する。
図９（Ｂ）を参照する。強誘電体単結晶の分極方向の厚さは１μｍであった。圧電応答を利用したピエゾ応答走査法によりＣＬＮに格子状分極反転パターンを形成した。格子状分極反転パターンが形成されたことを原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）で確認した。プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率（プラス極性表面の面積／マイナス極性表面の面積）は約０．５であった。
次に、格子状の分極反転パターンを有するＣＬＮに硝酸銀水溶液（１０−３Ｍ）を１００μＬ滴下（図３のステップＳ３１０）し、２００Ｗの水銀キセノンランプにフィルタを介した紫外線（波長３１３ｎｍ、６０ｍＷ）を３０秒照射した（図３のステップＳ３２０）。過剰な硝酸銀水溶液を除去し、乾燥させた。
得られた試料をＡＦＭで観察した。結果を図１３に示す。実施例１と同様に、得られた試料のＳＥＲＳ活性を調べた。
実施例６は、強誘電体単結晶がＣＬＮであり、金属ドットが銀ドットであり、分極反転パターンがドット状である、ＳＥＲＳ基板に関する。
実施例５と同様の手順により、ドット状分極反転パターンを有するＣＬＮを形成した。表面をＡＦＭで観察した。結果を図１４（Ａ）に示す。次に、実施例５と同様の手順により、ドット状分極反転パターンを有するＣＬＮに銀ドットを形成し、そのＳＥＲＳ活性を調べた。
実施例７は、強誘電体単結晶がＳＬＮであり、金属ドットが銀ドットであり、分極反転パターンが棒状である、ＳＥＲＳ基板に関する。
実施例５と同様の手順により、棒状分極反転パターンを有するＳＬＮを形成した。表面をＡＦＭで観察した。結果を図１４（Ｂ）に示す。次に、実施例５と同様の手順により、棒状分極反転パターンを有するＳＬＮに銀ドットを形成し、そのＳＥＲＳ活性を調べた。
実施例８は、強誘電体単結晶がＰＺＴであり、金属ドットがニッケルドットであり、分極反転パターンが文字である、ＳＥＲＳ基板に関する。
強誘電体単結晶の厚さが５００ｎｍであり、塩化ニッケル水溶液（ＮｉＣｌ２・Ｈ２Ｏ、１０−３Ｍ）を用いた以外、実施例５と同様の手順により、ｈνという文字状分極反転パターンを有するＰＺＴを形成した。次に、光の照射時間を２４分にした以外、実施例１と同様の手順により、文字状分極反転パターンを有するＰＺＴにニッケルドットを形成し、ＡＦＭにより観察した。結果を図１５に示す。また、そのＳＥＲＳ活性を調べた。
以上の実施例を簡単のため表１に示し、結果を説明する。
図１０は、実施例１の試料のＡＦＭ像を示す図である。
図１０（Ａ）は、コントラストの明るく示される領域が、分極反転部のプラス極性表面（＋Ｚ）であり、コントラストの暗く示される領域が、分極非反転部のマイナス極性表面（−Ｚ）である。図１０（Ａ）から銀ドットを堆積後も周期状分極反転パターンが維持されていることを確認した。図１０（Ｂ）は、図１０（Ａ）の＋Ｚ面の一部を拡大して示す。図１０（Ｂ）によれば、プラス極性表面上に銀ドットが位置していることが示される。図１０（Ｂ）および（Ｃ）によれば、銀ドットは円錐状の形状であり、銀ドットのドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢは、それぞれ、３０ｎｍであった。なお、マイナス極性表面には、銀ドットが存在しないことを確認した。
図１１は、実施例３の試料のＡＦＭ像を示す図である。
図１１によれば、プラス極性表面（＋Ｚ）上に、円錐状の銀ドットが位置していることが示され、銀ドットのドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢは、それぞれ、１００ｎｍであった。なお、マイナス極性表面には、銀ドットが存在しないことを確認した。図示しないが、実施例２の試料においても、プラス極性表面上に、ドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢが、それぞれ、７０ｎｍである銀ドットが位置していることを確認した。
図１２は、実施例４の試料のＳＥＭ像およびＡＦＭ像を示す図である。
図１２（Ａ）のＳＥＭ像によれば、ＣＬＮ上に金ドットが均一に位置することが分かる。図１２（Ｂ）および（Ｃ）のＡＦＭ像によれば、ＣＬＮ上のプラス極性表面（＋Ｚ）上に、円錐状の金ドットが位置しており、そのドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢは、それぞれ、３０ｎｍであった。なお、図示しないが、マイナス極性表面（−Ｚ）上に金ドットが存在しないことを確認した。
図１３は、実施例５の試料のＡＦＭ像を示す図である。
図１３（Ａ）は、コントラストの明るく示される領域が、分極反転部のプラス極性表面（＋Ｚ）であり、コントラストの暗く示される領域が、分極非反転部のマイナス極性表面（−Ｚ）である。図１３（Ａ）から銀ドットを堆積後も格子状分極反転パターンが維持されていることを確認した。図１３（Ｂ）によれば、＋Ｚ面にのみ銀ドットが位置しており、−Ｚ面には銀ドットが位置しないことが分かる。図１３（Ｂ）および（Ｃ）によれば、銀ドットは円錐状の形状であり、銀ドットのドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢは、それぞれ、１０ｎｍであった。
図１４は、実施例６および７の試料のＡＦＭ像を示す図である。
図１４（Ａ）は、実施例６の銀ドットを堆積させる前の試料のＡＦＭ像であり、図１４（Ｂ）は、実施例７の銀ドットを堆積させる前の試料のＡＦＭ像である。図１４（Ａ）によれば、ドット状分極反転パターンが形成されており、プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率（プラス極性表面の面積／マイナス極性表面の面積）が、０．３であることを確認した。図１４（Ｂ）によれば、棒状分極反転パターンが形成されており、プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率が、０．２５であることを確認した。
図示しないが、これらドット状分極反転パターンを有するＣＬＮ、および、棒状分極反転パターンを有するＳＬＮにおいても、＋Ｚ面に銀ドットが位置することを確認した。
図１５は、実施例８の試料のＡＦＭ像を示す図である。
図１５において、「ｈν」と示される領域が、分極反転部のプラス極性表面（＋Ｚ）であり、「ｈν」と示される領域以外の領域が、分極非反転部のマイナス極性表面（−Ｚ）である。プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率が、０．３であることを確認した。図１５によれば、ニッケルドットを堆積後も文字状分極反転パターンが維持されていることを確認した。また、−Ｚ面にのみニッケルドットが位置しており、＋Ｚ面にはニッケルドットが位置しないことが分かる。
以上、本発明の製造方法（図３および図４）を採用することにより、分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶において、分極反転部と分極非反転部とのいずれか一方の極性表面にのみ金属ドットが位置する基板が得られることが示された。
また、分極反転パターンに特に制限はないことが示された。プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率（プラス極性表面の面積／マイナス極性表面の面積）が０．２５〜４の範囲を満たす場合、確実に、金属ドットが位置することが示された。
さらに、本発明の製造方法を用いれば、金属ドットは１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲のドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢを有し、均一に分散していることが確認された。金属ドットとして代表的な金属である、銀（Ａｇ）、金（Ａｕ）およびニッケル（Ｎｉ）についてのみ示したが、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｃｏ、Ｆｅおよびこれらの合金についても同様に、本発明の製造方法を採用すれば強誘電体単結晶に堆積させることができる。また、本発明の製造方法において、溶液の濃度、光の照射強度および光の照射時間を制御することによって、堆積される金属ドットのドット径およびドット間距離を制御できることが示唆される。
図１６は、実施例１〜３の試料の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルを示す図である。
実施例１〜３のラマンスペクトルは、いずれも、４−ＰＭのラマンスペクトルに一致し、ＳＥＲＳ活性を有することが分かった。詳細には、実施例１、実施例２および実施例３の順にピーク強度が増大、すなわち、ＳＥＲＳ活性が増強することが分かった。ＳＥＲＳ活性の増強効果は、実施例３のドット径１００ｎｍにおいてもっとも顕著であることから、ドット径は５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲であれば、著しい増強効果を得ることができる。なお、図示しないが、実施例５〜８の試料についても同様にＳＥＲＳ活性を有することを確認した。
図１７は、実施例３の試料のラマンスペクトルの測定位置依存性を示す図である。
３か所の異なる測定位置についてラマンスペクトルを測定したところ、すべてのラマンスペクトルは、完全に一致した。このことから、本発明の製造方法（図３および図４）を採用することにより、均一かつ安定した測定を可能にするＳＥＲＳ基板が得られることが分かった。
図１８は、実施例４の試料の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルおよびＳＮＯＭ像を示す図である。
図１８（Ａ）によれば、得られたラマンスペクトルはポルフィリンのラマンスペクトルに一致した。特に、波長５１５ｎｍを超える波長において、高いラマン活性を示した。図１８（Ｂ）におけるコントラストの明るく示す領域、ならびに、図１８（Ｃ）おける丸で囲む領域は、ＳＥＲＳ活性が増強されたことを示すホットスポットである。このようなホットスポットが多数存在することからも、本発明のＳＥＲＳ基板は、極めて高い増強効果を有することが分かる。
図１９は、実施例４の試料および既存のＳＥＲＳ基板の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルを示す図である。
既存のＳＥＲＳ基板としてＩＭＲＡ ＡＭＥＲＩＣＡ製のＳＥＲＳ基板を用いた。用いた波長は、５６８．２ｎｍであった。図１９に示されるように、本発明のＳＥＲＳ基板は、既存のＳＥＲＳ基板に比べて、著しい増強効果（１０８）を示した。
以上より、分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶において、分極反転部と分極非反転部とのいずれか一方の極性表面にのみ金属ドットが位置する基板は、ＳＥＲＳ活性を有しており、ＳＥＲＳ用基板として有効であることが分かった。本発明のＳＥＲＳ基板は、金属ドットのドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢが大きいほど、高いＳＥＲＳ活性を示し、好ましくは、金属ドットのドット径ＮＤおよびドット間距離ＮＢが５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲であることが示された。
実施例９は、実施例４で製造したＳＥＲＳ基板を搭載したマイクロ流路デバイスに関する。
図２０は、実施例９で製造したマイクロ流路デバイスの模式図である。
図２１は、実施例９で製造したマイクロ流路デバイスの外観の様子である。
図２０に示すように、本発明のマイクロ流路デバイス２０００を設計した。本発明のマイクロ流路デバイス２０００は、基板５１０としてスライドガラスと、基板５１０上に形成された流体が流れるマイクロ流路５２０とを備え、基板５１０上にＳＥＲＳ基板１００として実施例４で製造したＳＥＲＳ基板が配置されている。基板５１０と、マイクロ流路５２０と、ＳＥＲＳ基板１００とは、注入口５３０および排出口５４０を備えた石英ガラスからなる筐体（ハウジング）５５０内に収容されている。また、マイクロ流路５２０は、シリコンリング２１００により封止されている。
図２１は、注入口５３０にペプチドを有するマイクロシリンジ、および、排出口５４０に液溜めが取り付けられたマイクロ流路デバイス２０００の外観を示す。
マイクロシリンジを用いて注入口５３０からマイクロ流路５２０にペプチドを流し、ＳＥＲＳ基板１００にペプチドを吸着させた。図８の分析系を用いて、波長５６８．２ｎｍのレーザ光を用いて、ペプチドをマイクロ流路に流す前後のＳＥＲＳ基板の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルを測定した。結果を図２２に示す。
図２２は、実施例９のマイクロ流路デバイスを用いた、本発明のＳＥＲＳ基板の表面増強ラマン（ＳＥＲＳ）スペクトルを示す図である。
図２２において、スペクトル（Ａ）は、マイクロ流路５２０にペプチドを流す前のＳＥＲＳ基板１００のラマンスペクトルであり、スペクトル（Ｂ）は、マイクロ流路５２０にペプチドを流した後のＳＥＲＳ基板１００のラマンスペクトルである。
ＳＥＲＳ基板のラマンスペクトルは、ペプチドを流すことによって、スペクトル（Ａ）からスペクトル（Ｂ）に変化した。また、スペクトル（Ｂ）は、ペプチドのラマンスペクトルに一致した。このことから、本発明のＳＥＲＳ基板およびそれを用いたマイクロ流路デバイスは、バイオセンサとして機能することが分かった。
本発明によるＳＥＲＳ基板は、既存のＳＥＲＳ基板に比べて著しい増強効果を有するので、このようなＳＥＲＳ基板を用いれば、再現性よく、高精度な分析を可能にする。また、本発明のＳＥＲＳ基板を用いたマイクロ流路デバイスは、微量な検体の分析に好適であり、バイオセンサに応用できる。

Claims (14)

  1. 分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶と、
    前記分極非反転部と前記分極反転部とのいずれか一方の極性表面にのみ位置する金属ドットと
    を含む、表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板。
  2. 前記強誘電体単結晶は、ニオブ酸リチウム、タンタル酸リチウムまたはジルコン酸鉛である、請求項１に記載のＳＥＲＳ基板。
  3. 前記分極反転パターンは、プラス極性表面とマイナス極性表面との面積比率（プラス極性表面の面積／マイナス極性表面の面積）が０．２５〜４の範囲を満たす、請求項１に記載のＳＥＲＳ基板。
  4. 前記金属ドットは、１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲のドット径を有する、請求項１に記載のＳＥＲＳ基板。
  5. 前記金属ドットは、５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲のドット径を有する、請求項４に記載のＳＥＲＳ基板。
  6. 前記金属ドットは、５０ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲のドット間隔で位置する、請求項１に記載のＳＥＲＳ基板。
  7. 前記金属ドットは、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｆｅおよびこれらの合金からなる群から選択される金属ドットである、請求項１に記載のＳＥＲＳ基板。
  8. 分極反転部と分極非反転部とからなる自発分極の分極反転パターンを有する強誘電体単結晶に金属を含有する溶液を付与ステップと、
    前記溶液が付与された強誘電体単結晶に光を照射するステップと
    を包含する、表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板を製造する方法。
  9. 前記溶液の濃度は、１０−４Ｍ〜１０−３Ｍの範囲である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記光は、紫外線、可視光、または、白色光である、請求項８に記載の方法。
  11. 前記光を照射するステップは、前記光を３０秒〜２５分照射する、請求項８に記載の方法。
  12. 請求項１に記載の表面増強ラマン分光分析用（ＳＥＲＳ）基板を用いたバイオセンサ。
  13. 基板と、
    前記基板上に形成された、流体が流れるマイクロ流路と
    を備え、
    前記基板上に請求項１に記載のＳＥＲＳ基板が配置されている、マイクロ流路デバイス。
  14. 基板と、
    前記基板上に形成された、流体が流れるマイクロ流路と
    を備え、
    前記基板は強誘電体単結晶であり、
    前記強誘電体単結晶の少なくとも一部は、請求項１に記載のＳＥＲＳ基板を有する、マイクロ流路デバイス。
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