JP6140762B2 - 制御された遺伝子自殺機序組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年6月25日に出願された米国特許仮出願第61/075687号及び2009年4月10日に出願された第61/168457号の利益を請求するものである。これら関連出願の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
れている真正細菌ミニ細胞の外膜は、対応する野生型細菌に由来する真正細菌ミニ細胞の外膜と比較して、哺乳動物宿主において炎症促進性免疫応答の低減をその結果としてもたらす組成物を有する。幾つかの実施形態では、真正細菌ミニ細胞は、1つ又は複数の生物学的活性化合物を更に含む。幾つかの実施形態では、生物学的活性化合物の少なくとも1つは、放射性同位元素、ポリペプチド、核酸、及び低分子からなる群から選択される。生物学的活性化合物は、低分子薬物、低分子造影剤、化学療法剤、又はプロドラッグ転換酵素であってもよい。また、生物学的活性化合物は、核酸及び低分子の組合せ;低分子造影剤及び低分子薬物の組合せ;低分子薬物、低分子造影剤、及び核酸の組合せ;又は核酸及びポリペプチドの組合せであってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されている真正細菌ミニ細胞は、細胞表面局在化標的化部分を更に含む。幾つかの実施形態では、細胞表面局在化標的化部分は融合タンパク質であり、該融合タンパク質は、真正細菌外膜アンカー型ドメインと抗体断片との融合体である。幾つかの実施形態では、細胞表面局在化標的化部分は融合タンパク質であり、該融合タンパク質は、ナイセリア・ゴノレア(Neisserria gonorrheae)IgAPと、哺乳動物細胞表面抗原を認識する抗体断片との融合体である。幾つかの実施形態では、哺乳動物細胞表面抗原は、以下のものからなる群から選択される:アディポフィリン、AIM−2、BCLX(L)、BING−4、CPSF、サイクリンD1、DKK1、ENAH、Ep−CAM、EphA3、FGF5、G250/MN/CAIX、HER−2/neu、IL−13Rアルファ2、腸管カルボキシエステラーゼ、アルファ−フェトプロテイン(alpha-foetoprotein)、M−CSF、MCSP、mdm−2、MMP−2、MUC−1、p53、PBF、PRAME、PSMA、RAGE−1、RGS5、RNF43、RU2AS、secernin 1、SOX10、STEAP1、サバイビン、テロメラーゼ、WT1、Cdc27、CDK4、CDKN2a、BCR−ABL、BAGE−1、GAGE1−8、GnTV、HERV−K−MEL、KK−LC−1、KM−HN−1、LAGE−1、MAGE−A1、MAGE−A2、MAGE−A3、MAGE−A4、MAGE−A6、MAGE−A9、MAGE−A9、ムチン、NA−88、NY−ESO−1、LAGE−2、SAGE、Sp17、SSX−2、SSX−4、TRAG−3、CD−166、及びTRP2−INT2。
本明細書で使用される「細胞分裂遺伝子」という用語は、細胞分裂プロセスに寄与する遺伝子産物をコードする遺伝子を指す。多くの細胞分裂遺伝子が、当技術分野で発見され特徴付けられている。細胞分裂遺伝子の例には、これらに限定されないが、zipA、sulA、secA、dicA、dicB、dicC、dicF、ftsA、ftsI、ftsN、ftsK、ftsL、ftsQ、ftsW、ftsZ、minC、minD、minE、seqA、ccdB、sfiC、及びddlBが含まれる。
真正細菌ミニ細胞は、標的送達及びイメージングベクターとして機能するのに非常によく適している。ミニ細胞は、本質的に病原性又は少なくとも日和見的に病原性であることが多い細菌に由来するため、特に静脈内に投与される場合、全身性in vivo投与の前に、所与の集団からあらゆる夾雑親細胞を機能的に除去すると都合がよい。結果的に、望ましいミニ細胞製剤は、ミニ細胞を処理及び精製する際に、残留生菌親細胞数ができるだけ低くなるようしたものであろう。これを達成する1つの方法は、自殺機序を導入して、物理的分離ステップが完了した後で残留親細胞を死滅させることである。安全特性の増強により、感染及び敗血症のリスクが低減され、他の細菌との組換え事象による遺伝子復帰変異の可能性が減少し、宿主における挿入事象のリスクが最小限に抑えられる。ミニ細胞生産親細胞菌株の細菌染色体から抗生物質耐性マーカーが除去されていることが好ましい。ミニ細胞生産細菌菌株の抗生物質耐性遺伝子マーカーの除去は、米国食品医薬品局(FDA)により、ヒトで使用するために課されている規制課題を克服するために望ましい。FDAは、最終産物がヒトでの使用を意図されている細菌又は細菌性生産用菌株の選択目的には、カナマイシン耐性遺伝子マーカーの使用のみを許容するだろう。更に、FDAは、薬物製品及びミニ細胞最終製剤の分析を証明するための特定の基準が、純度、凝集体の非存在、及び特定物質の非存在に関するUSP及びICHのガイドラインを満たすことを要求している。従って、薬物製品の上流及び下流処理は、企業の、薬物製品生産活動の化学、製造、及び分析(CNC)、の下になされるものとする。
及び他の用途のミニ細胞調製物の安全特性を同時に向上させる。以下の例に限定されないが、高純度で安全なミニ細胞調製物のin vivo応用物は、標的化バイオ画像化、並びに癌(又は複数の癌)、遺伝障害、及び感染症の治療的予防及び治療に使用することができる。本開示の幾つかの実施形態は、適切なシグナルとの接触時に、修復不能な損傷をミニ細胞生産親細胞の染色体に誘導する制御された遺伝子MSM機序の組み込み及び使用に関する。自殺機序は、同時に、多数の標的送達応用に使用するためのミニ細胞の調製物から生存可能な親細胞をより良好に除去するように設計された精製技術を容易にする。
ニ細胞表面上に装飾されている標的化部分は、細胞表面に局在する標的化部分と膜貫通型タンパク質配列、例えばナイセリア・ゴノレア由来のIgAPとのキメラ融合タンパク質を作製することにより、膜に係留することができる(下記を参照)。前記抗体及び標的化部分をそれらの表面上に提示するミニ細胞を使用して、特定細胞タイプをin vivoで標的とし、それらの生物活性な積荷を優先的に標的組織、器官、及び細胞タイプに送達する。
成すれば達成される。
ミニ細胞とは、細菌細胞の正常な分裂機構が破壊された後で細菌により形成される、染色体が欠如した膜封入生物学的ナノ粒子(≦400nm)である。本質的には、ミニ細胞は、染色体DNAを含有せず、非分裂性であり生存不能であるという点を除いて、正常細菌細胞の小型で代謝的に活性な複製である。ミニ細胞は染色体DNAを含有しないが、プラスミド、RNA、天然及び/又は組換え的に発現されたタンパク質、並びに他の代謝産物の能力は、全てミニ細胞内へと分配されることが示されている。ミニ細胞生産細菌の菌株を構築する幾つかの方法は、2002年5月24日に出願された米国特許出願第10/154,951号明細書で詳細に考察されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ードモナス種等の他の科のメンバーにおける大腸菌FtsZ遺伝子の過剰発現は、その結果として同様なレベルのミニ細胞生産をもたらすことになることが示されている。
、図3に示されるようにミニ細胞のより高い収量がその結果としてもたらされる。ミニ細胞生産に対して誘導可能表現型手法を使用することに関する別の注目すべき利点は、ミニ細胞を使用して、ミニ細胞生産親細胞自体により作製することができるタンパク質、RNA、DNA、及び他の代謝産物等の生物学的活性分子を送達し、従って、産生されたミニ細胞がこれら生物学的活性分子を封入する場合である。これらの場合、好ましい方法は、ミニ細胞表現型を誘導する前に、親細胞内で生物学的活性分子の形成を誘導し、そのため産生されるミニ細胞の全てが、十分な量の送達用に封入される所望の分子を含有することである。これらの利点は、組合せて使用される場合、その結果としてより高品質でより多量のミニ細胞をもたらす。非限定的な例では、過剰発現して腸内細菌科でミニ細胞を産生することができる分裂遺伝子には、これらに限定されないが、FtsZ、MinE、SulA、CcdB、及びSfiCが含まれる。好ましい組成物は、所与の真正細菌菌株の染色体に安定的に組み込まれている誘導可能なプロモーターの制御下に、細胞分裂遺伝子の重複コピーを有するものである。誘導可能な細胞分裂遺伝子カセットが、プラスミド、コスミド、細菌人工染色体(BAC)、組換えバクテリオファージ、又は細胞中に存在する他のエピゾームDNA分子に存在する場合、この同じ戦略を実施することができる。他の生物に由来するこれら遺伝子又は遺伝子産物の相同体も使用することができる。
誘導可能なプロモーターを使用して、生物のある発生段階で遺伝子転写を活性化又は不活性化することにより、遺伝子発現を調節することができる。これらプロモーターの活性は、生物因子又は非生物因子の存在又は非存在により誘導することができる。
節することができる。化学化合物には、これらに限定されないが、低分子、核酸、ポリペプチド、及びタンパク質が含まれる。化学化合物の非限定的な例は、イソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシド(IPTG)、ラムノース、アラビノース、キシロース、フルクトース、メリビオース、テトラサイクリン、アルコール、ステロイド、金属、及び他の化合物である。物理的に調節されるプロモーターには、その転写活性が、水又は塩ストレス、照明、明るさ又は暗さ、放射線、低温又は高温、酸素、及び窒素等の1つ又は複数の物理的因子の存在又は非存在により調節されるプロモーターが含まれる。
ミニ細胞は、本質的に病原性又は少なくとも日和見的に病原性であることが多い細菌に由来するため、投与の前に、所与の集団からあらゆる夾雑親細胞を機能的に除去することが有利である。従来、生菌親細胞は、物理的手段又は生物学的手段のいずれかにより除去されてきた。
る懸念及びコストも非常に懸念される。
化された親細胞にまで及ぶサイズの違いを導くストレスに対して、集団内の細胞が全て等しく応答するとは限らないということである。この手法は、精製実行間の再現性に関して、集団内のこの不均質な応答により制限を受ける。集団中の細胞が全て等しくその作用剤に応答して繊維を作るとは限らないという点で、外来性DNA損傷作用剤の添加によるSOS反応の誘導についても同じことが言える。
所与の細胞の染色体に対する修復不能な量の損傷が、その結果として不可逆的な細胞死をもたらすことになるという概念は、UV照射の使用により最も良好に例示されている。UV照射は、所与のDNA分子の隣接したチミンヌクレオチド間でチミン二量体の形成を引き起こす。チミン二量体の数が、これら付加体のDNA修復に関与するタンパク質が十分な量で利用可能でない閾値レベルに達すると、細胞は効果的に死滅することになる。しかしながら、上記に言及されているように、この手法は、染色体内の付加体形成部位に対する特異性を欠如しており、全ての核酸タイプに対して偏りなく影響を及ぼし、曝露時間に無関係に変動するため、大きな制限を受ける。
藻類クラミドモナス・モエブシイの葉緑体DNAによりコードされたI−CeuI制限酵素(配列番号1)は、広範囲の真正細菌ミニ細胞生産親菌株の染色体に修復不能な損傷を導入するのに特に有用である。I−CeuIは、ホーミングエンドヌクレアーゼとして一般的に知られているイントロンにコードされたI型制限酵素の固有なファミリーに属する。I−CeuIホーミング制限酵素は、23SリボソームRNA(rRNA)rrnオペロン部位の15〜19塩基対の保存された配列(配列番号2)内で特異的に切断する。23S rRNA配列は真性細菌でよく保存されているため、I−CeuIを使用して、広範囲のミニ細胞生産親細胞種に修復不能な染色体損傷を導入することができる。23S
rRNA部位は、ほとんどの真性細菌では、4〜10箇所の別々の位置のいずれかに位置しており(表1を参照)、一連の部位は、修復不能な損傷を支援することになる。典型的には、23S rRNA部位は、一般的なプラスミドDNA分子の配列内には位置しておらず、そのためI−CeuIを使用して親細胞を除去することができる一方で、治療又は予防用の積荷としてそれらを送達する目的で、依然としてプラスミドをミニ細胞中に増殖及び分配することを可能にする。更に、I−CeuIホーミングエンドヌクレアーゼは、42〜47℃で最も効率的に作用し、それにより、I−CeuIホーミングエンドヌクレアーゼが、ラムダファージに由来するCI857tsプロモーター系等の温度制御されるプロモーター系と共に使用するのに独特に好適となる。CI857tsプロモーター系は39℃より低い温度では不活化され、42〜45℃に移行されると非常に高度に活性となり、培養内のミニ細胞生産親細胞の各々を迅速に、持続して、及び均一にI−CeuIに接触させることが可能になる。このプロモーター系の活性化は、誘導因子取り込み等の多くの阻害的な生理学的要因に対し、概して独立している。
Clostridium spp.)、スタフィロコッカス属種、バチルス種、及びナイセリア種のゲノムを、全て同等の効率で分析するためにin vitroで使用されてきた。
以前に言及されているように、クラミドモナス・モエブシイのI−CeuI遺伝子は、LAGLIDADGファミリーとして知られているホーミングエンドヌクレアーゼのサブクラスのメンバーである。そのため、幾つかの実施形態には、他のLAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼファミリーメンバーのうちの1つを使用することにより、同様の遺伝子自殺機序を構築及び使用することが含まれる。I−CeuIの代わりに用いることができるLAGLIDADGのメンバーには、これらに限定されないが、PI−SceI、I−ChuI、I−CpaI、I−SceIII、I−CreI、I−MsoI、I−SceII、I−SceIV、I−CsmI、I−DmoI、I−PorI、PI−TliI、PI−TliII、及びPI−ScpLが含まれる。
図3に示されているように、I−CeuIの活性化及びミニ細胞生産表現型の誘導を同時に行うことは、協同して作用して、ミニ細胞の産生及び収量、並びに夾雑親細胞の生存能減少及び繊維化に肯定的な効果を示した。実施例3は、ftsZ及びI−CeuIを同時に過剰表現させた場合に、産生されたミニ細胞の数が10倍増加した高収量ミニ細胞生産菌株を示す。高収量ミニ細胞生産菌株は、100mLの開始培養から109個以上のミニ細胞を産生するものであると定義された。高収量のミニ細胞の生成に加えて、親細胞は、図4に示されているように、I−CeuI及びftsZ遺伝子の活性化の際に均一に繊維状になった。その結果生じた繊維状表現型は、ろ過に基づくミニ細胞精製スキームをより良好に容易にするために利用される因子である。
真性細菌の相同組換え経路は、機能及び作用機序の点で高度に保存されている。本質的に、相同DNA組換えは、二本鎖DNAの二本鎖解体の誘導、その後、ストランド侵入として知られている酵素依存性プロセスで使用される一本鎖DNA突出を生成する5’から3’のエキソヌクレアーゼ活性により媒介される。ストランド侵入中に、2つの別々の二本鎖DNA分子の相同領域が、互いに塩基対を形成する。新しいDNAの合成は、エキソヌクレアーゼにより分解された領域(複数可)を置換し、その結果は、ホリデイジャンクションを名付けられている4つの腕状部分を有する短命なヘテロ二本鎖DNA構造である。ホリデイジャンクションは、分枝点移動として知られているヘリカーゼ依存性プロセスを起こし、ヘテロ二本鎖DNA構造の中心は、ホリデイジャンクションの4つの腕状部分のいずれかの長さに沿って、その元々の位置から他の任意の位置に移行することができる。安定すると、ヘテロ二本鎖ホリデイジャンクションは、レソルバーゼと名付けられている酵素により、「解体」され、2つの別々の二本鎖DNA分子がその結果として生じる。幾つかの場合には、著しい量のDNAが、一方のDNA分子から他方のDNA分子に移行し、従ってその用語は組換えである。
ミニ細胞は、生産、遺伝子自殺機序の活性化、及びその後精製の後、標的送達媒体として使用される。抗体、抗体誘導体、及び他の標的化部分をそれらの表面上に提示するミニ細胞を使用して、in vivoで特定の細胞タイプを標的とし、それらの生物活性な積荷を優先的に標的組織、器官、及び細胞タイプに送達する。
よい。細胞特異的抗原に対する任意のサブクラスの任意の抗体は、適応免疫により抗体反応を生じさせることが知られている任意の動物で誘発され、同じ目的を達成することができるが、ミニ細胞の標的化機能を促進するための任意のサブクラスの抗体は、「ヒト化」されていてもよい。自然界において、抗体は、それらのそれぞれの抗原に対して明確な特異性を有する2つの別々の腕状部分を含有するように産生される。
てそれら抗体の可変領域の核酸配列が現在入手可能ではない多くのTSAが特定されている。しかしながら、TSAに対する抗体を産生する方法は当技術分野で周知であり、本明細書に開示されている方法は、TSA又は他の細胞特異的表面抗原に対するありとあらゆる抗体を、記載されている組成物に組み込むことができるように設計することができる。
真正細菌ミニ細胞は、動物に対して治療的、予防的、又は診断的有益性を有する幾つかのクラスの生物学的活性化合物を封入及び送達可能である。ミニ細胞により送達することができる生物学的活性化合物(積荷)のタイプには、これらに限定されないが、低分子、核酸、ポリペプチド、放射性同位元素、脂質、リポ多糖、及びそれらの任意の組合せが含まれる。
ステロイド、プロテオグリカン、ケトン、アルデヒド、飽和、不飽和、及び多価不飽和脂肪、油及びワックス、アルケン、エステル、エーテル、チオール、スルフィド、環式化合物、ヘテロ環式化合物、イミダゾール(imidizole)、及びフェノールが含まれる。有機化合物には、本明細書で使用される場合、ニトロ化有機化合物及びハロゲン化(例えば、塩素化)有機化合物が含まれる。
Flour、Texas Red、及びCFSE等が含まれる。低分子化学療法剤を、標的化分子を提示するミニ細胞を使用して、組織、細胞、及び器官を標的として送達することができる。本明細書で使用される「化学療法剤」という用語は、抗癌剤、転移抑制剤、抗血管新生剤、及び他の抗過剰増殖剤を指す。手短に言うと、「化学療法剤」は、細胞及び組織を破壊するための化学薬品を指す。そのような作用剤には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる:(1)アントラサイクリン(ドキソルビシン、ドノルビシン(donorubicin)、エピルビシン)等のDNA合成を阻害する1つ又は複数のDNA損傷剤、アルキル化剤(ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ミトタン、マイトマイシン(mytomycin)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、チオテパ、及びトリエチレンメラミン)、白金誘導体(シスプラチン、カルボプラチン、シスジアミンジクロロ白金(cis diamminedichloroplatinum))、テロメラーゼ、及びトポイソメラーゼ阻害剤(カンプトサール)、(2)タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル、BAY59−8862)等のチューブリン解重合剤、(3)カペシタビン、クロロデオキシアデノシン、シタラビン(及びその活性化形態、ara−CMP)、サイトシンアラビノサイド、デカバジン(dacabazine)、フロクスウリジン、フルダラビン、5−フルオロウラシル、5−DFUR、ゲムシチビン(gemcitibine)、ヒドロキシ尿素、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、ペントスタチン、トリメトレキサート、及び6−チオグアニン等の抗代謝剤、(4)抗血管新生剤(アバスチン、サリドマイド、スニチニブ、レナリドマイド)、血管破壊剤(フラボノイド/フラボン、DMXAA;CA4DP、ZD6126、AVE8062A等のコンブレタスタチン誘導体等)、(5)抗体又は抗体断片等の生物剤(ハーセプチン、アバスチン、パノレックス(Panorex)、リツキサン、ゼバリン、マイロターグ、キャンパス、ベキサール(Bexar)、エルビタックス、ルセンティス)、並びに(6)アロマターゼ阻害剤(4−ヒドロアンドロステンジオン(4-hydroandrostendione)、エキセメスタン、アミノグルテチミド(aminoglutehimide)、アナストロゾール、レトゾール(letozole))、抗エストロゲン剤(タモキシフェン、トレミフィン(Toremifine)、ラオキシフェン(Raoxifene)、ファスロデックス(Faslodex))、デキサメタゾン等のステロイド等の内分泌療薬、(7)免疫調節剤:IFNベータ及びIL2等のサイトカイン)、インテグリン、他の接着タンパク質、及びマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤)、(8)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、(9)イマチニブ(グリベック)のようなチロシンキナーゼ阻害剤等のシグナル伝達阻害剤、(10)ヒート
ショックタンパク質の阻害剤、(11)オールトランスレチノイン酸等のレチノイド、(12)成長因子受容体の阻害剤又は増殖因子自体、(13)ナベルビン、パクリタキセル、タキソテール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビン等の抗有系分裂化合物、(14)COX阻害剤等の抗炎症剤、並びに(15)チェックポイント調節因子及びテロメラーゼ阻害剤等の細胞周期調節因子。
リポ多糖(LPS)、一般的にエンドトキシンと呼ばれるミニ細胞外膜の構成成分の免疫原性及び発熱効果に関する安全性懸念に対して、有利になるように対処して、ミニ細胞に基づく標的送達組成物の商業的実行可能性を増進する。in vivo使用用のミニ細胞に基づく標的送達組成物が、生存可能なミニ細胞生産親細胞で汚染されている可能性があることを解決する安全性問題への取り組みに加えて、これら安全性懸念に対して有利になるように対処する。LPS分子(複数可)は、本質的に3つの部分で構成される。第1
の部分は、該分子を外膜の外葉に係留する炭化水素鎖の対であり、該分子の「リピドA」部分と総称される。第2は、一般的に「内部コア(inner core)」と呼ばれる一連の糖残基である。内部コアは、属間で異なるが、属内のメンバーでは同一である。例えば、サルモネラ及びシゲラは、同じ属のメンバーではないため、異なる内部コア構造を有するが、サルモネラ・チフィ及びサルモネラ・チフィリウムは、両方ともサルモネラ属のメンバーであるため、同じ内部コア構造を共有する。一般的に「O抗原」と呼ばれるLPS分子の第三の成分は、一連の糖分子であり、その鎖長、分岐構造、配列、及び組成物は、属メンバーの中でさえ細菌により非常に異なる。リポ多糖合成に関与する遺伝子は多くが特定されており、配列が決定されている。例えば、rfa遺伝子群は、LPSコア合成の遺伝子の多くを含有しており、少なくとも17の遺伝子を含んでいる。
を有する。最終調製物のエンドトキシンレベルは、ミニ細胞をペレット化し、定量的リムルス変形細胞溶解(LAL)試験を使用して、上清のエンドトキシンレベルを分析することにより決定することができる。
本発明の別の態様は、医薬組成物を含むがそれに限定されない組成物に関する。本明細書で使用される「組成物」という用語は、少なくとも1つの担体、好ましくは生理学的に許容される担体、及び1つ又は複数のミニ細胞組成物を含む混合物を指す。本明細書で使用される「担体」という用語は、生物学的活性ペプチド(複数可)の、細胞又は組織への取り込みを阻害又は防止しない化学化合物を指す。担体は、典型的には、活性成分を、好適な剤形(例えば、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、薄膜剤、錠剤、微粒子剤(例えば、ミクロスフェア)、液剤;軟膏;ペースト剤、噴霧剤、液滴剤、コロイド剤、又は乳剤等)に製剤化又は配合することを可能にする不活性物質である。「生理学的に許容される担体」は、化合物の生物学的活性及び特性を妨害(低減、阻害、防止)しない、生理学的条件下での使用に好適な担体である。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は、生物の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを容易にするような担体である。好ましくは、担体は、生理学的に許容される担体、好ましくは薬学的に又は獣医学的に許容される担体であり、そこにミニ細胞組成物が配置される。
1990に提供されており、これは本明細書で参照により本出願に組み込まれる。「治療上有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、生物の標的細胞、組織、又は体内で測定可能な応答を誘導又は達成するのに十分な量を意味する。治療上有効量を構成するものは、様々な要因に依存し、知識の豊富な専門家であれば、所望の投与計画に到る際にそれらを考慮するだろう。
トール、又はソルビトールセルロース調製物を含む糖等の充填剤が含まれる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩等の崩壊剤を含めることもできる。他の好適な賦形剤及び担体には、ヒドロゲル、ゲル化可能な親水コロイド、及びキトサンが含まれる。キトサンミクロスフェア及びマイクロカプセルを、担体として使用することができる。国際公開第98/52547号パンフレットを参照されたい(胃を標的とする化合物のミクロスフェア製剤が記載されており、該製剤は、1つ又は複数の活性成分と、活性成分(複数可)の放出速度を制御する不水溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース)で構成される膜と、生体接着性陽イオン性ポリマー、例えば、陽イオン性ポリサッカリド、陽イオン性タンパク質、及び/又は合成陽イオン性ポリマー;米国特許第4,895,724号明細書で構成される外側層とを含む内部コアを含有する(随意に、ゲル化親水コロイドを含む)。典型的には、キトサンは、好適な作用剤、例えば、グルタルアルデヒド、グリオキサール、エピクロロヒドリン、及びスクシンアルデヒドを使用して架橋される。キトサンを担体として使用する組成物は、丸剤、錠剤、微粒子剤、及びミクロスフェア剤を含む多様な剤形に製剤化することができ、それらには、活性成分(複数可)の放出制御を提供するものが含まれる。他の好適な生体接着性陽イオン性ポリマーには、酸性ゼラチン、ポリガラクトサミン;ポリリシン、ポリヒスチジン、ポリオルニチン等のポリアミノ酸、ポリ四級化合物、プロラミン、ポリイミン、ジエチルアミノエチルデキストラン(DEAE)、DEAE−イミン、DEAE−メタクリレート、DEAE−アクリルアミド、DEAE−デキストラン、DEAE‐セルロース、ポリ−p−アミノスチレン、ポリオキセタン、コポリメタクリレート、ポリアミドアミン、陽イオン性デンプン、ポリビニルピリジン、及びポリチオジエチルアミノメチルエチレンが含まれる。
に到着するまで製剤を保護し、粘膜接着性物質が製剤の保持を可能にする一方で、組成物は標的細胞表面輸送部分と相互作用する。
、核酸、細菌ゴースト(bacterial ghost)、脂質、生物膜、糖、及び低分子の産生及び調製に有用であり得る。
本発明の別の態様は、合成生物学の分野におけるMSM系の使用に関する。本明細書で使用される場合、「合成生物学」は、複製可能な核酸、「合成ゲノム」、又は「合成染色体」の構築及び使用を含み、前記核酸は、限定培地中での持続的増殖に必要な最小限の遺伝子セットを含む。合成ゲノムは、最小限の遺伝子セットを構成するのに必要とされる1つ又は複数の遺伝子を含んでいてもよく、それらのいずれか又は全ては、自然界において一緒に見出されてもよく又は見出されなくてもよい。合成ゲノムは、トランスポゾン媒介性サブトラクティブ手法(transposon-mediated subtractive approach)を使用して生成してもよく、開始ゲノムは、トランスポゾン媒介性破壊及び相同組換えの組合せにより除去又は置換されたその非必須遺伝子を有する。相同組換えは、自然に生じてもよく、又はこれらに限定されないが、Redリコンビナーゼ系、loxP系、及びcreリコンビナーゼ系無数等を含む無数の組換え系より促進されてもよい。或いは、合成ゲノムは、前記合成ゲノムが合理的に設計され、de novo構築される付加的手法を使用して生成してもよい。付加的de novo手法を使用して構築される合成ゲノムは、in silicoでまず構築されてもよいが、必ずしもそうである必要はない。その結果として別々の所望の表現型がもたらされる遺伝子又は一組の遺伝子を更に含む合成ゲノムを有することが望ましい。例えば、炭化水素を代謝して、水素、エタノール、又はバイオディーゼル等のバイオ燃料を産生することができる新規な生物を、前記代謝が可能な遺伝子又は一組の遺伝子を含有する合成ゲノムを代用微生物に導入することにより、生成及び商業化することができる。他の例には、これらに限定されないが、大気から二酸化炭素を直接固定することができる微生物の生成、産業上関連のある副産物又はそれらの前駆物質(例えば、硫酸を生産するための亜硫酸塩)を産生する微生物の生成、又は有益な分子を付加可能か若しくは環境から毒性分子を除去可能な微生物の生成が含まれる。
本発明の別の態様は、MSM系により修復不能に損傷された染色体を有する細菌の代わりに、合成生物学的応用において細菌ミニ細胞を代用細胞として使用することに関する。ミニ細胞は、親細菌細胞に直接由来する無核細胞である。細菌細胞は、真核細胞と比較して区画化されていないため、合成ゲノムを複製するのに必要なDNA合成及び複製機構は全てミニ細胞内にも存在する。その利点は、ミニ細胞が、定義の通り、親染色体を既に「失っている」ということである。ミニ細胞は、全細胞細菌と同様に、当業者により直ちに認識される標準的形質転換及び選択手順を使用して、合成ゲノム及び他の核酸タイプで形質転換することができる。形質転換体の選択は、上述のように実施することができる。
、親細胞を溶解しない自殺遺伝子(例えば、ホーミングエンドヌクレアーゼI−CeuI)をコードする遺伝子を含む第2の核酸とを含有するグラム陰性又はグラム陽性細菌菌株を含む。ミニ細胞生産遺伝子及び自殺遺伝子に連結された原核生物発現シグナルは、同じ原核生物発現シグナルの制御下にあってもよく、又は異なる原核生物発現シグナルの制御下にあってもよい。更に、ミニ細胞生産遺伝子及び自殺遺伝子は、細胞内の同一核酸に位置していてもよく又は異なる核酸に位置していてもよく、そのうちの1つはエピゾーム核酸(例えば、プラスミド)であってもよい。更にまた、ミニ細胞生産遺伝子及び自殺遺伝子は、転写融合体に作用可能に連結され(つまり、同一のmRNA転写物にある)、共通の誘導可能な原核生物発現シグナルの制御下にあってもよい。ミニ細胞生産遺伝子及び自殺遺伝子は両方とも、1細胞当たり複数の遺伝子コピーに位置してもよい。MSM系を含有する真正細菌菌株は、(i)高収量のミニ細胞を産生し(通常の振とうフラスコで増殖された100mLの培養当たり109個を超える、図3)、(ii)細胞を溶解しない修復不能な細胞損傷を導入し(図1〜2及び5〜6)、及び(iii)不可逆的繊維状表現型になる能力を有する(図4)。
を含有する腸内細菌科に由来するが、それに限定されない最適化された真正細菌ミニ細胞生産菌株からミニ細胞生産表現型を誘導することに関し、そのためその結果生じるミニ細胞は、封入化により分子の前記組合せを含有する。所与の培養及び状態から所望量のミニ細胞を産生させた後、遺伝子自殺機序の活性化は、前記培養又は細胞を公知のシグナルと接触させた後で刺激されることになる。該シグナルは、最終調製物中の生存細胞を最大限に死滅させることを保証するために、精製工程の各ステップで適用されるだろう。
に死滅させることを保証するために、精製工程の各ステップで適用されるだろう。
大腸菌の増殖に対するI−CeuIの効果
大腸菌TOP10細胞を、pVX−55発現ベクター(配列番号6)で形質転換した。pVX−55発現ベクターは、ラムノースで誘導可能なpRHAプロモーター系の制御下にI−CeuI遺伝子を含有する。形質転換された大腸菌細胞培養を、カナマイシン(50μg/ml)で補完されたLB培地で増殖させた。0時にグルコース(0.2%)を細胞培養に添加し、2.22時及びODが0.3時にラムノース(10mM)を細胞培養に添加した。細菌の増殖は、600nmの吸光度を測定することによりモニターした。図1は、大腸菌細胞培養の増殖が、I−CeuIホーミングエンドヌクレアーゼの誘導により著しく低減されたことを示す。
大腸菌の生存能に対するI−CeuIの効果
大腸菌TOP10細胞を、pVX−55発現ベクターで形質転換した。pVX−55発現ベクターは、ラムノースで誘導可能なpRHAプロモーター系の制御下にI−CeuI遺伝子を含有する。大腸菌細胞を、グルコース(0.2%)又はラムノース(10mM)で補完されたカナマイシン(50μg/ml)を有するLB培地で培養させ、その後LB寒天プレートでコロニーを形成させた。生存可能細胞集団(CFU/ml)は、LB寒天プレートのコロニーを計数することにより決定した。コロニーの回復は観察されなかった。図2は、生存可能な大腸菌細胞の数が、I−CeuIホーミングエンドヌクレアーゼの誘導により著しく低減されたことを示す。
ftsZの過剰発現及びI−CeuI(MSM)の誘導を同時に行うことは、より高いミニ細胞収量に結び付く
IPTGで誘導可能なftsZ及びminCDE欠失突然変異を含有する大腸菌菌株を、LB培地で増殖させた。ftsZ構築体(Ptac::ftsZ)、及び熱誘導可能なI−CeuIに基づく自殺系を有するftsZ構築体(Ptac::ftsZΩCI857ts::I−CeuI)を、ミニ細胞生産大腸菌細胞の染色体のattBλ部位にそれぞれ組み込んだ。Ptac::ftsZ菌株のミニ細胞生産を37℃で実施し、Ptac::ftsZΩCI857ts::I−CeuI菌株のミニ細胞生産を42℃で実施して、I−CeuIに基づく自殺系を誘導した。ミニ細胞を分別精製(differential purification)により精製した。図3Aは、ミニ細胞生産に使用されたLB培養の各1mlから精製されたミニ細胞の数を示す。図3Bは、minCDE菌株に対する、IPTGで誘導可能なftsZ菌株のミニ細胞収量の比率を示す。図3A及び3Bは、ftsZ及びI−CeuIが、ミニ細胞生産細胞中で同時に過剰発現された際に、産生されたミニ細胞の数が、minCDE菌株と比較して36倍増加し、ftsZ単独の過剰発現と比較して10倍増加したことを実証する。
ftsZの過剰発現及びI−CeuI基づく自殺系(MSM)の誘導は、細胞繊維化を引き起こした
誘導可能なftsZミニ細胞生産系を有する大腸菌株VAX8I3、及び熱誘導可能なI−CeuI自殺系(pVX−66(配列番号5);Ptac::ftsZΩCI857ts::ICeuI)を、LB培地で増殖させた。O.D.A600が0.1の時に、温度を42℃に上昇させることにより、FtsZ及びI−CeuIタンパク質産生を誘導した。誘導の24時間後、細胞をグラム染色した。図4Aは、I−CeuI及びftsZの過剰発現を抑制するために、グルコース(0.2%)の存在下、30℃で増殖させた大腸菌株を示す。図4Bでは、IPTG(20μg/ml)を添加してftsZを過剰発現させたが、I−CeuIの発現は、30℃でインキュベートすることにより抑制された。図4Cでは、I−CeuIの発現は、42℃で誘導されたが、ftsZの過剰発現はグルコ
ースにより抑制された。図4Dは、ftsZの過剰発現及びI−CeuIの誘導を同時に行うことが、図4BのftsZ過剰発現及び図4CのI−CeuI発現誘導のみと比較して、細胞のより広範な繊維化を引き起こすことを示す。従って、ミニ細胞を高収量で生成することに加えて、ftsZ及びI−CeuIの同時過剰発現は、ミニ細胞生産親細胞が均一に繊維状になることを可能にすることという利点を有し、これは、ろ過に基づくミニ細胞精製スキームを容易にすることができる。
I−CeuIに基づく自殺系(MSM)の誘導は、二重鎖染色体破損を示すTUNEL標識3’OH DNA末端を有する細胞の蓄積を引き起こした
CI857ts及びpTacプロモーター系の制御下にMSM系を含有する大腸菌株VAX8I3(pVX−66;Ptac::ftsZΩCI857ts::I−CeuI、I−CeuIとftsZの発現を各々制御する)を、30℃又は42℃のいずれかで、IPTGで補完されたLB培地で24時間増殖させた。表示されている時点で細胞をTUNEL(FITC)染色した。比較対照として、細胞をFM−464(全ての細胞を染色する)でも対比染色して、全集団中のTUNEL陽性細胞の割合を、FACSにより定量化した。図5は、I−CeuIに基づく自殺系が、ミニ細胞生産親細胞への修復不能な二本鎖染色体破損の導入に成功し、その結果としてI−CeuIの誘導後12時間以内に細胞集団の70%を超える死滅をもたらしたことを示す。
I−CeuIに基づく自殺系は、精製されたミニ細胞中の親細胞夾雑物を低減した
IPTGで誘導可能なftsZを大腸菌染色体のattBλ部位に組み込んで、ftsZの過剰発現によるミニ細胞生産大腸菌株(Ptac::ftsZ)を作製した。また、熱誘導可能なI−CeuIに基づく自殺系を、組み込みプラスミドpVX−66(pVX−66;Ptac::ftsZΩCI857ts::I−CeuI)を使用して、IPTGで誘導可能なftsZと一緒にattBλ部位に組み込み、自殺性ミニ細胞生産大腸菌株(Ptac::ftsZΩCI857ts::I−CeuI)を作製した。42℃でインキュベートすることにより、I−CeuI自殺系を活性化した。IPTGで補完されたLB培地でミニ細胞を産生し、分別精製により精製した。精製されたミニ細胞を、グルコース(0.2%)で補完されたLB寒天プレートに薄く塗り広げて、生菌親大腸菌細胞の存在を検査した。30℃で48時間インキュベーションした後、コロニーを計数し、夾雑親細胞の濃度を、1010個のミニ細胞中でのコロニー形成単位(CFU)として計算した。図6は、I−CeuIに基づく自殺系の活性化が、800倍を超えて親細胞夾雑物を低減させたことを示す。
S.ティフィムリウムのmsbB欠失は、LPS特性を変更した
野生型msbBを有するS.ティフィムリウム菌株(WT)、及びmsbBを欠失したS.ティフィムリウム菌株(msbB−)から、LPSを精製した。msbBの欠失は、λRedリコンビナーゼ系(Red Swap)を用いて、msbBをFRT−cat−FRTに置換することより実施した。アセトン乾燥細胞を、まずDNaseI及びRNaseAで処理し、その後プロテイナーゼKで処理した。その後、熱水−フェノール抽出によりLPSを抽出した。水に対して透析することによりLPSを精製した。精製されたLPSを、SDS−PAGEゲル電気泳動法で分離し、銀染色した。MsbB突然変異体のLPSは、ミリストイル基を有していないリピドAを有する。ミリストイル基の欠如は分子量を低減させ、LPSバンドパターンの変化により視覚化することができる。図7は、msbB遺伝子の欠失が、野生型S.ティフィムリウム菌株と比較して、S.ティフィムリウム突然変異株においてLPS特性の変更をその結果としてもたらしたことを示す。
msbBの欠失は、J774.A1マウスマクロファージ様細胞に、S.ティフィムリウムLPSと比べて、より少量の腫瘍壊死因子α(TNFα)を産生させる
野生型msbBを有するS.ティフィムリウム菌株(WT)、及びmsbB欠失突然変異を内包するS.ティフィムリウム菌株から、LPSを精製した。J774.A1マウスマクロファージ様細胞(106個の細胞)を、0.1ngの各タイプの精製LPSと共に12時間インキュベートした。TNFαの濃度を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)により決定した。図8は、培養マウスマクロファージによるTNF−αの産生により測定したところ、ミニ細胞生産サルモネラ菌株のmsbB欠失が、毒性の低減されたミニ細胞を生じさせたことを示す。
Claims (15)
- ミニ細胞生産細菌に由来する真正細菌ミニ細胞であって、
前記真正細菌ミニ細胞は、1つ又は複数の外来性生物学的活性化合物を含み、
前記ミニ細胞生産細菌は、
隔壁形成、二分裂、及び染色体分配の1つ又は複数を調節するミニ細胞生産遺伝子産物をコードする発現可能な遺伝子;および、
エンドヌクレアーゼをコードする発現可能な遺伝子を含み、
前記エンドヌクレアーゼをコードする遺伝子が導入遺伝子であり、
前記ミニ細胞生産細菌の染色体が、前記エンドヌクレアーゼの1つ又は複数の認識部位を含む、真正細菌ミニ細胞。 - 前記生物学的活性化合物の少なくとも1つが、放射性同位元素、ポリペプチド、核酸、及び低分子からなる群から選択される、請求項1に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記生物学的活性化合物の少なくとも1つが、低分子薬物、低分子造影剤、化学療法剤、及びプロドラッグ転換酵素からなる群から選択される、請求項1に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記ミニ細胞生産遺伝子が導入遺伝子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記ミニ細胞生産遺伝子が、ftsZ、sulA、ccdB、またはsfiCである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記ミニ細胞生産遺伝子産物および前記エンドヌクレアーゼの一方又は両方が、誘導可能なプロモーターの制御下で発現される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記エンドヌクレアーゼが、ホーミングエンドヌクレアーゼである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記ホーミングエンドヌクレアーゼが、I−CeuI、PI−SceI、I−ChuI、I−CpaI、I−SceIII、I−CreI、I−MsoI、I−SceII、I−SceIV、I−CsmI、I−DmoI、I−PorI、PI−TliI、PI−TliII、及びPI−ScpIからなる群から選択される、請求項7に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記ミニ細胞生産細菌がグラム陰性菌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記グラム陰性菌が、カンピロバクター・ジェジュニ、ラクトバチルス種、ナイセリア・ゴノレア、レジュネラ・ニューモフィラ、サルモネラ種、シゲラ種、シュードモナス・エルギノーサ、及び大腸菌からなる群から選択される、請求項9に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記グラム陰性菌が、リポ多糖合成に関与する遺伝子産物をコードする遺伝子を含み、前記遺伝子が対応する野生型遺伝子と比較して遺伝子組換えされている、請求項9または10に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記遺伝子が、対応する野生型細菌のリピドA分子と比較して変更されたリピドA分子を前記細菌に産生させる遺伝子産物をコードするmsbBである、請求項11に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記変更されたリピドA分子が、対応する野生型細菌のリピドA分子と比較して、前記リポ多糖分子の前記リピドA部分へのミリスチン酸の付加に関して欠損している、請求項12に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記ミニ細胞生産細菌がグラム陽性菌である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の真正細菌ミニ細胞。
- 前記ミニ細胞が、対応する野生型細菌に由来する真正細菌ミニ細胞の外膜と比較して、哺乳動物宿主において炎症促進性免疫応答の低減をその結果としてもたらす組成物を有する外膜を有する、請求項13に記載の真正細菌ミニ細胞。
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