JP6137620B2 - 物質混合物のクロマトグラフ分離装置およびその使用方法 - Google Patents

Description

本発明は物質混合物のクロマトグラフ分離を行う装置に関し、この装置は、ハウジングとして設計されておりかつ中央部領域内に分離媒体を収容している。装置の上部領域内には、分離すべき流体の半径方向入口チャネルが配置されかつ上部領域の中央まで延びている。ハウジングは、下部領域に出口チャネルを有している。装置内の分離要素は、分離媒体から上部領域および下部領域を隔絶する機能を有している。本発明による装置の構造的実施形態は、分離媒体の均一な流体分散および本質的に同時的な流通（flow-through）を可能にする。

クロマトグラフ分離方法により優れた分離性能を達成するには、分離媒体上での、分離すべき流体の均一分散並びに分離媒体の同時流通が必要である。例えば技術分野、分析分野、医療分野および製薬分野等の種々の領域で既知の装置が使用されている。

このようなクロマトグラフ装置は、通常、上部領域、下部領域および中央部領域に細分されたハウジングすなわちカラムを有している。通常中央部領域内にある分離媒体は、固定相すなわち吸着剤とも呼ばれる。固定相は、通常、固体、ゲルまたはキャリヤに加えられる物質からなる。

移動相としても知られている、分離すべき媒体すなわち流体は、分離媒体を通って流れる。移動相からなる物質混合物は液体でもよいし、および／または液体に固体または懸濁物質を配合したものでもよい。

或る適用形式では、上部領域および／または下部領域は、分離媒体、いわゆる固定相からこれらの領域を区画する自由空間を有している。分離媒体を中央部領域に固定するため、しばしば、スクリーンまたはメッシュからなる分離要素が設けられる。これらには、しばしば、支持構造体および特殊固定具が設けられるが、これらは、安定性を向上させるため流体特性を改善できなくてはならない。

上部領域および／または下部領域は、端キャップまたは端カバーとして具現される上方および／または下方の閉装置により閉じられる。

かくして、分離すべき媒体の入口および／または出口は軸線方向および半径方向の両方に配置できる。

多くのクロマトグラフ装置または吸着装置が、既に従来技術から知られている。

下記特許文献１にはディストリビュータ装置を備えた吸着器ハウジングが開示されており、ディストリビュータ装置は、ファンネルの形態に具現されかつハウジングの中央に向かって円錐状にテーパしている。したがって、分離媒体の迅速沈殿および／または完全沈殿および分離すべき溶液の優れた分離が達成される。

下記特許文献２にはフィルタハウジングの設計が開示されており、この設計では、フィルタは円筒状チューブの周囲または内部に配置されている。流体は半径方向に導入されかつ排出され、入口チューブおよび出口チューブは同じ高さに位置している。図面には、分離された流体が出口チューブの上流側にガス空間を形成するベル型空間を通って流れ、したがってフィルタシステムの通気を行うことが示されている。

下記特許文献３には、半径方向入口または出口を備えたフィルタ装置の端キャップが開示されている。端キャップには、流体が通って幾つかの方向に流れるガイド要素が設けられている。本質的に円形または部分的に円形のチャネルの領域にガイド要素が配置されている。

下記特許文献４には流体分散システムの最適化に関する技術が開示されており、この技術では、フィルタシステムに使用される流体ディストリビュータ構造体が、分離媒体を保持するメッシュに固定連結されている。この方法では、衛生問題および死体積の形成を回避しなければならずかつ分離すべき流体の改善された流れ特性を達成しなければならない。

下記特許文献５には、吸着ハウジングおよび吸着剤を殺菌する方法および装置が開示されており、殺菌すべきハウジングおよび吸着剤は別々に維持されるが、連結装置を介して閉システムを形成する。

例えばガラスで作られた小体積ハウジングまたは複雑な大ハウジングのいずれかを有するシステムが、治療免疫フェレーシスに使用されている。

これらのシステムの１つの欠点は、これらが非常に高価でかつ多用途に設計されていることである。また、これらの多用途システムは、患者への反復使用によりおよび個々の治療毎に消毒溶液中に保管しなければならないことにより、汚染の危険を伴う。

装填されたカラムが治療中に反復再生されるシステムでは希釈効果が生じかつ血漿が喪失される。これらの欠点は、下記の場合、すなわち、
・治療毎に高い再生サイクルが必要な場合、および
・大きいカラム体積を必要とする場合
に特に危険である。

使い捨てシステムに使用されるカラムは、１つの治療において再生されることはない。したがって、血漿の希釈および／または血漿の損失の危険は殆どないか、全くない。

例えばアミノ酸リガンドを用いて作用する吸着器のような既存の使い捨てシステムは、その結合キャパシティが小さいことおよび選択性が不充分なことのため、或る表示に適しているに過ぎない。

結合キャパシティの小さい分離媒体には大きいカラム体積を使用しなければならない。しかしながら、大きい体積は、同時にハウジングの直径も大きくして実施できるに過ぎない。なぜならば、さもなければ治療長さが不均衡に増大するからである。

ハウジング直径の拡大は血漿体積流量を大きくできるが、分散問題が生じ、このため処理すべき流体が種々の時間で分離媒体に流入する。これらの場合には、血漿が帯同され、したがって望まない希釈効果が生じる。この危険性は、特に、横方向の流れを有するカラム床で増大する。

しかしながら、小さい直径のカラムを使用する場合には、高い血漿流量で運転する必要がある。この場合にはリニア流量（ｃｍ／分）が増大し、結合パートナの分子間相互作用を利用できる時間が非常に短いため、結合キャパシティが低下する。また、これは非常に高い体積流量で行われるため、すすぎフェーズ中に吸着器圧力またはカラム圧力が過度に高くなる危険性が増大する。

欧州特許第０ ５０７ ２４５（Ｂ１）号明細書 米国特許出願公開第２００１／００２５８１（Ａ１）号明細書 欧州特許出願公開第１ ５７４ ２４４（Ａ２）号明細書 国際公開第０３／００５０１８（Ａ１）号パンフレット 独国特許出願公開第１０ ２００８ ０５３ １３１（Ａ１）号明細書

本発明は、物質混合物のクロマトグラフ分離、特にアフィニティクロマトグラフ分離を行う多機能装置であって、分離媒体上での均一な流体分散を可能としかつ固体相を通る同時流れを可能にして、前述のシステムの欠点を無くすことができる装置を利用できるようにすることに基づいている。同時に、本発明の装置は、平らなデザインにすべきである。

本発明の他の目的は、使い捨て装置としても使用できる装置を利用できるようにすることにある。

また、装置は、安価で、製造が容易で、容易かつ信頼性をもって取扱うことができるものとすべきである。

本発明によれば、上記目的は、特許請求の範囲の請求項１に記載の特徴により達成される。分離すべき流体は、装置の上部領域の半径方向入口ラインを通って装置の中央に案内される。上部領域および／または下部領域の中央で、入口ラインはキューポラの形態に拡大している。

特許請求の範囲の請求項２０は、技術分野、好ましくは分析分野、医療分野および製薬分野で使用するのに適した本発明による装置の使用方法に関する。本発明の有利な実施形態は実施態様項に記載されている。
驚くべきことに、流入開口とは反対側の流体分散は、キューポラ状拡大部により緩和されることが判明している。本発明による設計は、分離すべき流体が減速されることなく流入開口とは反対側のハウジング壁に衝突することを防止し、流入側に近い側で減速して分離媒体に流入するようにする。したがって、分離すべき流体が分離媒体の全表面上に殆ど同時に流入することが達成され、これにより、分離媒体を通る本質的に均一な流体の流れが得られる。

半径方向入口がハウジングの中央でキューポラ状に設計されているため、前述の負の効果に遭遇することなく大きい体積の分離装置を使用できる。

以下、添付図面を参照して、本発明の種々の例示実施形態を説明する。

本発明による装置を示す概略図である。 支持構造を備えた分離要素を有する本発明の装置の上部領域および／または下部領域を示す図面である。 本発明による装置の外側上部領域を示す図面である。

図1に示すように、本発明による装置（１）はハウジング（２）を有し、該ハウジング（２）は、分離媒体（４）を収容している中央部領域（３）と、上部領域（５）と、下部領域（６）とを備えている。上部領域（５）はまた半径方向入口チャネル（７）を有し、該入口チャネル（７）は上部領域（５）の中央まで延びかつキューポラ状拡大部（８）に終端している。中央部領域（３）は、分離要素（９、１０）により上部領域（５）および下部領域（６）から隔絶されている。自由空間（１１、１２）が、上部領域（５）および下部領域（６）から分離媒体（４）まで延びている。この自由空間は、分離すべき流体が分離媒体（４）中に分散されかつ既に分離された流体が自由に流出できるようにするために必要である。装置はまた、下部領域（６）に出口チャネル（１３）を有している。出口チャネル（１３）は、当業者に良く知られた方法で具現できる。

半径方向入口チャネル（７）がキューポラ状拡大部（８）に終端するように上部領域（５）を構造設計したことにより、分離すべき流体を分離媒体（４）の入口表面上に均一かつ同時に分散させることが可能になる。半径方向の流入を行う伝統的システムは、しばしば、分離すべき流体が分離媒体の表面上に同時に分散されないという欠点を有している。このため、分離すべき流体が分離媒体の表面上に均一に分散されず、かつ分離媒体を通って均一に流れない。これにより、分離媒体中に傾斜フローフロントが形成され、前述の欠点を引き起こす。

入口チャネル（７）、キューポラ状拡大部（８）の寸法および装置（１）の内径は、装置（１）のそれぞれのサイズに直接関係しておりかつ個々に適合させることができる。

かくして、装置（１）の特定実施形態では、内径は、３-１５ｃｍ、好ましくは４-１２ｃｍ、特に好ましくは５-１０ｃｍである。

本発明による装置（１）では、このサイズは、最適分離性能を確保するため、分離媒体（４）について７-１８０ｃｍ²、好ましくは１３-１１５ｃｍ²、特に好ましくは２０-８０ｃｍ²の範囲の入口面積を与える。

本発明による装置（１）は、ハウジング（２）が、３０-１５００ｍＬ、好ましくは１００-１０００ｍＬの分離媒体容積を保持でき、したがって大容積ハウジングとして使用するのにも適するように設計できる。

分離媒体（４）の充填高さは、上記サイズに基づいて計算できる。しかしながら、充填高さは、主として、分離すべき流体から除去される薬剤によりおよび分離媒体（４）の結合キャパシティにより決定される。

医療分野および製薬分野で使用するには、装置および分離媒体の無菌性が確保されなくてはならない。殺菌は、通常、蒸気殺菌または例えばＵＶ、Ｘ線、α線、γ線または電子ビーム放射等の高エネルギイオン化放射により行われるが、電子ビーム放射が好ましい。

アフィニティクロマトグラフへの適用では、担体結合リガンドとして、例えば抗体、ブドウ球菌プロテインＡ、プロテインＧ等並びにペプチドがしばしば使用されている。このような分離媒体の殺菌には、比較的狭く制限された範囲内の放射線量が使用されるに過ぎない。なぜならば、そうでなければ、分離媒体がその活性を喪失してしまうからである。分離媒体は、照射ユニットの別体隔室のハウジングの内部（終点殺菌）またはハウジングの外部に配置できる。照射すべき完全充填装置の能力は、終点殺菌が行われるシステムにおいて重要な役割を演じる。したがって、充分な照射貫入を達成するためには、終点殺菌は、通常、乾燥分離媒体および／または殺菌時に安定している場合においてのみ考えられるものである。したがって、充分な殺菌が確保される均衡点を見出すと同時に、分離媒体の活性に与えるあらゆる負の効果を回避する必要がある。かくして、放射線量についての制限ファクタは、ハウジング内に収容された殺菌すべき分離媒体または吸収剤である。

充分な殺菌のためには、全装置（１）において２５ｋＧｙの最小放射線量が達成されなくてはならない。このことは、終点殺菌を受ける装置並びに分離媒体が別の容器内に入れられる装置についていえることである。最大放射線量は使用される分離媒体のそれぞれの特性に基づいて定められるが、使用される最大放射線量は、通常、約３４ｋＧｙを超えることはない。

特に好ましい実施形態では、分離すべき流体の半径方向入口ライン（７）および半径方向出口ライン（１３）により、本発明による装置（１）の外表面（２４、２４’、２４’’、２４’’’）に、２．５ｍｍ、好ましくは１．５ｍｍより大きい層厚をもたせることができる。このようなハウジングの薄い幾何学的形状は、分離媒体が殺菌時に変化を生じ易くても、イオン化放射による終点殺菌を可能にする。

図２は、本発明による装置（１）の上部領域（５）を示し、この上部領域（５）には、半径方向入口チャネル（７）が装置（１）の中央のキューポラ状拡大部（８）に終端している。キューポラ状拡大部（８）は、浅い球状セグメントの形態に設計するのが好ましい。ここでは、キューポラ状拡大部（８）が円形とは異なる拡大部も含むことを指摘しておく。

特定実施形態では、キューポラ状拡大部、好ましくは球状セグメントの形態をなす拡大部（８）の球形の内径は、４-２０ｍｍ、好ましくは８-１６ｍｍの範囲内にある。

また、装置の上部領域（５）の中央でキューポラ状、好ましくは球状セグメントに拡大する入口チャネル（７）は、最大５ｍｍ、好ましくは最大４．２ｍｍの管腔直径を有している。

入口チャネルをホース連結具に連結するのに、通常、ルアすなわちルア−ロック連結具が使用される。特に好ましい実施形態では、入口チャネルは、連結具側の標準ルアすなわちルア−ロックの直径からキューポラ状好ましくは球状セグメントの形態をなす拡大部に向かう円錐状のテーパを有するように設計される。

上記装置（１）の他の好ましい実施形態では、入口チャネル（７）は、ハウジングの内部に入った後に、ハウジングの内部に向かって開口しており、分離すべき媒体の均一かつ同時分散を更に最適化する。上記サイズおよび寸法は保持することができる。

特に好ましい実施形態では、装置（１）の付加構造設計として、分離要素《１７》を設けることができる。分離要素（１７）は好ましくは球状セグメントの形態をなし、キューポラ状拡大部（８）の下に取付けられている。一般に、このような分離要素（１７）として、分離媒体（４）をハウジング（２）の中央部領域（３）内に取付ける機能を有するスクリーン、メッシュ等が使用される。分離要素（１７）として使用されるスクリーンまたはメッシュは、しばしば、殺菌用支持構造体（１８）に取付けられる。分離要素（１７）は、一体構造体を形成すべく、支持構造体（１８）に溶接または接合することができる。射出成形法では、支持構造体（１８）は、スクリーンまたはメッシュとして設計された分離要素（１７）に取付けることができる。

支持構造体（１８）は、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン（ＡＢＳ）、ポリアミド（ＰＡ）およびコポリエステルで作ることができる。これにより、支持装置（１８）を含む分離要素（１７）を簡単かつ安価に製造できる。

支持構造体（１８）は、ディストリビュータ要素（１９）（該ディストリビュータ要素は、バッフル板と呼ぶこともできかつ閉表面として設計されている）が、一体コンポーネントとして支持構造体（１８）の中央に配置されていることにも特徴を有する。ディストリビュータ要素（１９）は、好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）に対向している。中央ディストリビュータ要素（１９）は、キューポラ状拡大部（８）を流れる分離すべき流体を透過せず、このため、分離すべき流体を分離媒体（４）の表面上に同時的かつ均一分散させ、分離媒体（４）中にほぼ水平なフローフロントを達成する。

装置（１０）は次の特徴、すなわち
・中央の閉ディストリビュータ要素（１９）の直径は、１０-２５ｍｍ、好ましくは１６-１８ｍｍのサイズであること、および
・好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の開側の内径（２０）は、４-１２ｍｍ、好ましくは６-８ｍｍのサイズであること、
の特徴を有している。
比の値は、好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の開側の内径（２０）に対する中央の閉ディストリビュータ要素（１９）の直径から計算できる。

これにより、
・中央の閉ディストリビュータ要素（１９）の直径、および
・好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の開側の内径（２０）から、２．５／１-２．１／１、特に好ましくは２．６／１-２．３／１の範囲の比が得られる。

好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の開側の内径（２０）は、入口チャネル（７）の管腔直径に対し、０．５／１-４／１、特に好ましくは１．５／１-３．５／１の範囲に定めることができる。
支持装置（１８）の直径およびハウジング（２）の内径は同サイズであり、このため、
・支持装置（１８）の直径および／またはハウジング（２）の内径、および
・中央の閉ディストリビュータ要素（１９）の直径から、６．２／１-２．５／１、好ましくは５．３／１-３．１／１、特に好ましくは４／１-３．５／１の比が得られる。
・少なくとも２つ、好ましくは４つから８つの対向ストラット（２１）を備えた支持構造体（１８）の一体コンポーネントとしての中央ディストリビュータユニット（１９）は、支持構造体（１８）の縁領域に連結される。

ストラット（２１）は、通常フレキシブルなスクリーンを支持する機能を有している。しかしながら、ストラットはまた、ディストリビュータ要素（１９）を固定しかつ位置決めするのにも使用される。

同時に、ストラット（２１）はスペーサ要素としても機能し、分離要素（１７）および／または支持構造体（１８）が直接分離媒体（４）上に載らないようにする。しかしながら、適当な形状をなすスペーサ要素を支持構造体（１８）の外縁領域に取付けることもできる。

装置（１）の上部領域（５）内で流体が妨げられることなく均一に流れることができるようにするためには、分離要素（１７）および／または支持構造体（１８）は、キューポラ状拡大部（８）の下縁部に対して当接すべきではない。これは、好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の下にスペーサ要素（２２）を取付けることにより達成される。例えばスパイクの形態をなすスペーサ要素（２２）を、好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の周囲に配置するのが好ましい。

スペーサ要素（２２）によるスペース形成は、リング状支持構造体（１８）を持上げることによっても達成できる。

図３に示す他の好ましい実施形態では、上部領域（５）は、ハウジング端キャップすなわちハウジングカバー（１６）として設計することもできる。分離すべき媒体は、流入開口（１５）を通って入口チャネル（７）に流入する。入口チャネル（７）は、ハウジングカバー（１６）の中央で、好ましくは球状セグメントの形態をなすキューポラの形態で拡大している。ハウジングカバー（１６）は、ハウジングの中央部セクション（３）に螺着するか、ハウジング（２）に連結することができる。キューポラ状拡大部（８）とは反対側の入口チャネル（７）の端部は、分離すべき媒体を供給するホースラインを連結する機能を有し、図２に示すようにルアまたはルア-ロック連結具（１４）として設計することができる。しかしながら、ホースラインは、直接取付けることもできる。

他の好ましい実施形態では、分離された流体を排出するための出口チャネルすなわち排出チャネル（１３）も、図２に示すように、入口チャネル（７）と同様に半径方向に配置されている。

特に好ましい実施形態では、図１に示すように、出口チャネル（１３）は装置（１）の中央まで延び、好ましくは球状セグメントの形態をなしかつ内径（２０’）を有するキューポラ状拡大部（８’）内に進入させることもできる。

最も好ましい実施形態では、出口チャネル（１３）は、入口チャネル（７）について説明したのと同じ特徴、設計並びにサイズ仕様を有している。

上記実施形態と同じ設計により、使用者は装置の所定の取付け方向に注意を払う必要がなくなるため、使用者の取扱いが容易になりかつ組立てに関する操作誤差が回避される。

装置（１）の定期使用における作業シーケンス（保存、貯蔵、すすぎ、および再使用の準備）を軽減しおよび／または汚染を回避するため、使い捨て物品として装置（１）を設計するのが有利である。

本発明による装置（１）は、技術分野、好ましくは分析分野、医療分野および製薬分野に使用するのに適している。

装置（１）は、特に、物質混合物から物質の濃度を低下させる機能、好ましくはペプチドまたはプロテイン、特に好ましくはサイトカイン、低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）、毒性異物プロテイン例えば動物毒の濃度を低下させる機能を有している。また、装置（１）は、内因性抗体または外因性抗体例えば治療効果を有する抗体の濃度を低下させる機能を有している。濃度を低下させるべき物質として、また、グラム陰性およびグラム陽性の両バクテリア原点、例えばエンドトキシン（リポ多糖）またはエンテロトキシン、例えば有毒ショックシンドロームトキシン-１（ＴＳＳＴ-１）並びに黄色ブドウ球菌（ＳＡ）およびブドウ球菌エンテロトキシン（ＳＥＢ)がある。

濃度の低下は、全血または血漿から出発して行うのが特に好ましい。

実験例に基づいて、本発明を以下により詳細に説明する。
例１
モデル実験では、分離媒体の６２ｍｍの入口直径を有する装置を使用した。これは、約３０ｃｍ²の分離媒体上で分離すべき流体の入口面積に等しい。４７ｍｍの高さで、１４０ｍＬの分離媒体体積が得られる。固定相には、メタクリレートをベースとするアフィニティクロマトグラフ材料を使用した。

移動相が、半径方向入口チャネル上でハウジングの中間点まで通された。半径方向入口チャネルは、４．２ｍｍの管腔直径を有しかつハウジングの内部に導かれた後、ハウジングの中央でキューポラの形態に拡大している。キューポラ状拡大部は、１７ｍｍの球状内径を有する。移動相としてフェノールフタレイン溶液を使用した。移動相は、３０ｍＬ／分の流量で半径方向入口チャネルを通って流された。底部に向かって開口しているキューポラ状拡大部の側部の内径は７ｍｍであった。

装置は、簡単な分散要素を備えた支持構造体からなる分離要素を有するものであった。支持構造体の直径は５９ｍｍ、中央分散板の直径は１７ｍｍであった。

時間は、移動相としてのフェノールフタレインの流入開始後３０秒で停止され、分離媒体の表面上での液体の分散はこの時点で決定された。この時点で、固定相の表面積のほぼ１００％が覆われたことが判明した。流体が分離媒体を通して分離される間の考察において、分離時間中に本質的に水平なフローフロントが見出された。

例２
比較実験として、上記寸法および材料を有する同様な実験的設計を使用したが、この場合にはキューポラ状拡大部を使用しなかった。この実験的設計はまた、分離媒体の表面上により良い分散を確保すると考えられる装置のカバーに分散格子を有するものであった。また、この例でも、時間はフェノールフタレイン溶液の流入の開始後３０秒で停止され、分離媒体の表面上での液体の分散が決定された。ここでは、入口チャネルの側の縁領域に沿う分離媒体上での液体分散が大きく劣っていることが判明した。縁領域の不規則濡れは、分離媒体表面の約１／３に達した。

本発明による装置と比較して、開チャネルガイドおよびディストリビュータ要素を備えているがキューポラ状拡大部は備えていない装置（例２参照）の場合には、分離媒体上での分離すべき流体の不規則分散したがって時間遅延分散が生じた。驚くべきことに、カバーに設けた分散格子は、分離すべき流体の均一分散に関して認められる寄与が全く見られなかった。分離時間中の不均一分散の結果として、分離媒体中での分離すべき流体の傾斜フローフロントが生じた。

本発明による装置では、装置の特別設計により、分離媒体上での分離すべき流体の殆ど均一かつ同時的分散が達成された。この結果、分離媒体中に本質的に水平なフローフロントが得られ、冒頭に述べた欠点を解消できた。

１ 装置
４ 分離媒体
７ 入口チャネル
８ キューポラ状拡大部
９、１０ 分離要素
１３ 出口チャネル
１６ ハウジングカバー
１７ 分離要素
１８ 支持構造体
１９ ディストリビュータ要素
２１ 対向ストラット
２２ スペーサ要素

Claims (21)

1. ハウジング（２）と、
   分離媒体（４）を収容する中央部領域（３）と、
   上部領域（５）と、を有し、該上部領域（５）は、この中央まで延びた半径方向入口チャネル（７）を備え、
   出口チャネルを備えた下部領域（６）と、
   分離媒体（４）から上部領域（５）および下部領域（６）を分離する分離要素（９、１０）と、を更に有する物質混合物のクロマトグラフ分離装置において、
   半径方向入口チャネル（７）は、上部領域（５）および／または下部領域（６）の中央でキューポラ状に拡大し、
   前記入口チャネル（７）および／または出口チャネル（１３）は、ハウジングの内部に入った後にハウジングの内部に開口している、
   ことを特徴とするクロマトグラフ分離装置（１）。
2. 前記入口チャネル（７）および出口チャネル（１３）は、上部領域（５）および／または下部領域（６）の中央でキューポラ状セグメント、浅い球状セグメントの形状に拡大している、
   ことを特徴とする請求項１記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
3. 前記キューポラ状拡大部、球の形態の拡大部は、４-２０ｍｍの球の内径を有している、
   ことを特徴とする請求項１または２記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
4. 前記上部領域（５）および／または下部領域（６）の中央でキューポラ状拡大部（８）または球状セグメントの形態に拡大している入口チャネル（７）および出口チャネル（１３）は、最大５ｍｍの管腔直径を有している、
   ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
5. 前記キューポラ状拡大部（８）または球状セグメントの直径と、
   入口チャネル（７）および／または出口チャネル（１３）の直径との比は、０．５／１-４／１である、
   ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
6. 前記ハウジング（２）は、３-１５ｃｍの内径を有する、
   ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
7. 前記分離媒体（４）は、７-１８０ｃｍ²の入口面積を有している、
   ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
8. 前記分離媒体は３０-１５００ｍＬの体積を有している、
   ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
9. 前記ハウジング（２）の外表面（２４、２４’、２４”、２４’’’）は、少なくとも１．５ｍｍの層厚を有する、
   ことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
10. 半径方向入口チャネル（７）および出口チャネル（１３）および球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）を備えた上部領域（５）下部領域（６）は同じ設計である、
    ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
11. 球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の上方および／または下方に、スクリーンまたはメッシュ要素として設計された分離要素（１７）が設けられていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
12. 中央閉表面として設計されたディストリビュータ要素（１９）を有する支持構造体（１８）が、スクリーンまたはメッシュ要素として設計された分離要素（１７）に取付けられている、
    ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
13. 中央閉表面要素（１９）および分離要素（１７）を備えた支持構造体（１８）が、互いにワンピースに連結されている、
    ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
14. 前記支持構造体（１８）が、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン（ＡＢＳ）、ポリアミド（ＰＡ）、コポリエステル、およびポリカーボネート（ＰＣ）で作られている、
    ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
15. 前記中央閉ディストリビュータ要素（１９）が、１０-２５ｍｍのサイズを有し、
    球状要素の形態をなすキューポラ状拡大部（８）の開口側の内径（２０）は、４-１２ｍｍのサイズを有する、
    ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
16. 中央閉ディストリビュータ要素（１９）の直径と、
    球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の開口側の内径の直径との比は、２．５／１-２．１／１である、
    ことを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
17. 前記支持構造体（１８）の直径は、ハウジング（２）の内径に等しく、かつ
    中央閉ディストリビュータ要素（１９）の直径に対し、６．２／１-２．５／１の比を有する、
    ことを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
18. スペーサ要素（２２）が、球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）の下に配置され、これらのスペーサ要素は、球状セグメントの形態をなすキューポラ状拡大部（８）周囲に配置されている、
    ことを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項記載のクロマトグラフ分離装置（１）。
19. 請求項１に記載のクロマトグラフ分離装置（１）を、技術分野、分析分野、医療分野および製薬分野に使用することを特徴とする方法。
20. 物質混合物から、物質、ペプチドまたはプロテイン、特にサイトカイン、低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）、毒性異物プロテイン、抗体、エンドトキシンおよび／またはエンテロトキシンの濃度を低下させるための請求項１９に記載のクロマトグラフ分離装置（１）の使用方法。
21. 前記濃度の低下は、全血または血漿から遂行されることを特徴とする請求項２０記載のクロマトグラフ分離装置（１）の使用方法。

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