JP6134268B2 - 創傷治癒を促進するためのグランザイムb阻害剤組成物、方法および使用 - Google Patents
創傷治癒を促進するためのグランザイムb阻害剤組成物、方法および使用 Download PDFInfo
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(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−(2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロプロピルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
Bio−x−IEPDP−(OPh)2;アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
ZINC05723764;
ZINC05723787;
ZINC05316154;
ZINC05723499;
ZINC05723646;
ZINC05398428;
ZINC05723503;
ZINC05723446;
ZINC05317216;
ZINC05315460;
ZINC05316859;
ZINC05605947;
イソクマリン;
ペプチドクロロメチルケトン;
ホスホン酸ペプチド;
グランザイムB阻害性核酸分子;
抗グランザイムB抗体;
阻害性グランザイムBペプチド;
SerpB9ポリペプチド、またはその断片;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
Ac−IEPD−CHO;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
Ac−IETD−CHO;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
(2S,5S)−4−オキソ−5−{[N−(フェニルアセチル)−L−イソロイシル]アミノ}−N−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸、
Serp2ポリペプチド、またはその断片;
CrmAポリペプチドまたはその断片;および
SerpinA3ポリペプチドまたはその断片
の1種以上から選択される。
2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリダジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−((3a,7a−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((S)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(R)−N−((2S,5S)−2−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルカルバモイル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−5−イル)−3−アセチル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−(2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロプロピルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
Bio−x−IEPDP−(OPh)2;アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
ZINC05723764;
ZINC05723787;
ZINC05316154;
ZINC05723499;
ZINC05723646;
ZINC05398428;
ZINC05723503;
ZINC05723446;
ZINC05317216;
ZINC05315460;
ZINC05316859;
ZINC05605947;
イソクマリン;
ペプチドクロロメチルケトン;
ホスホン酸ペプチド;
グランザイムB阻害性核酸分子;
抗グランザイムB抗体;
阻害性グランザイムBペプチド;
SerpB9ポリペプチド、またはその断片;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
Ac−IEPD−CHO;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
Ac−IETD−CHO;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
(2S,5S)−4−オキソ−5−{[N−(フェニルアセチル)−L−イソロイシル]アミノ}−N−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸、
Serp2ポリペプチド、またはその断片;
CrmAポリペプチドまたはその断片;および
SerpinA3ポリペプチドまたはその断片
からなる群から選択される。
一部の態様において、本発明は、少なくともある程度、グランザイムBが、細胞外マトリックスタンパク質、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2をインビトロで切断し、グランザイムBによるデコリン、ビグリカン、ベータグリカンの切断が濃度依存的であるという発見に基づいている。グランザイムBによるデコリン、ビグリカン、およびベータグリカンの切断により、活性TGF−βが放出される。TGF−βは、グランザイムBの非存在下またはグランザイムBがDCIにより阻害される場合は放出されないので、TGF−βの放出は、グランザイムBによるデコリン、ビグリカン、およびベータグリカンの切断に特異的である。
本発明の組成物、方法および使用のいずれかにおいて使用するためのグランザイムB阻害剤は、核酸分子、ペプチド、抗体、例えば、ヒト化抗体もしくはラクダ抗体など、または小分子であってもよい。
2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリダジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−((3a,7a−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((S)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(R)−N−((2S,5S)−2−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルカルバモイル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−5−イル)−3−アセチル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−(2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロプロピルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
Bio−x−IEPDP−(OPh)2;アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
ZINC05723764;
ZINC05723787;
ZINC05316154;
ZINC05723499;
ZINC05723646;
ZINC05398428;
ZINC05723503;
ZINC05723446;
ZINC05317216;
ZINC05315460;
ZINC05316859;
ZINC05605947;
イソクマリン;
ペプチドクロロメチルケトン;
ホスホン酸ペプチド;
グランザイムB阻害性核酸分子;
抗グランザイムB抗体;
阻害性グランザイムBペプチド;
SerpB9ポリペプチド、またはその断片;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
Ac−IEPD−CHO;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
Ac−IETD−CHO;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
(2S,5S)−4−オキソ−5−{[N−(フェニルアセチル)−L−イソロイシル]アミノ}−N−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸、
Serp2ポリペプチド、またはその断片;
CrmAポリペプチドまたはその断片;および
SerpinA3ポリペプチドまたはその断片
からなる群から選択される。
本明細書において(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミドとも呼ぶ
本明細書においてBio−x−IEPDP−(OPh)2とも呼ぶ
多くのグランザイムB阻害剤は、水溶性であり、塩として形成することができる。そのような場合、グランザイムB阻害剤の組成物は、当業者に知られている生理学的に許容される塩を含んでいてもよい。調製物は、一般に、調製物の投与のモードに許容される1種以上のキャリアを含み、投与のモードは、局所投与、洗浄、表皮投与、表皮下投与、真皮投与、真皮下投与、皮下投与、全身性投与、注入、吸入、経口、または選択した処置に適した他のモードでもよい。適切なキャリアは、そのような投与のモードにおいて使用することが当技術分野において知られているものである。
別の側面において、老化に関連した創傷修復を研究するためのモデルを開示している。該モデルは、高脂肪食餌で飼育したアポリポタンパク質E−ノックアウトマウスを含み、高脂肪食餌は、該マウスに黄色腫症の皮膚病変を生じるのに十分であり、皮膚の非黄色腫性領域の早老をもたらすのに十分である。黄色腫を含有していない皮膚領域において、これらのマウスは、高脂肪食餌を供給された場合、低減した皮膚厚さ、低減したコラーゲン、および低減した弾性の形態の皮膚の老化の証拠も発生させる。
グランザイムBは、細胞外マトリックスタンパク質を切断する。
グランザイムBは、プロテオグリカンを切断し、細胞外マトリックスから封鎖されたTGF−βを放出する。
グランザイムBは、デコリン、ビグリカンおよび可溶性ベータグリカンを切断し、活性トランスフォーミング成長因子−βを放出する
方法:プロテオグリカン切断アッセイ。組換えヒトPG、デコリン(0.5μg、Abnova、Walnut、CA)、ビグリカンおよびベータグリカン(1.5〜5ug、R&D Systems、Minneapolis、MN)を、室温で24h、25〜500nMの精製したヒトグランザイムB(Axxora、San Diego、CA)と共に、50mMのトリス緩衝剤、pH7.4においてインキュベートした。阻害剤研究のために、グランザイムBを、200μMのセリンプロテアーゼ阻害剤3,4−ジクロロイソクマリン(DCI;Santa Cruz Biotechnology Inc、Santa Cruz、CA)または阻害剤溶媒対照、ジメチルスルホキシド(DMSO;Sigma−Aldrich、St Louis、MO)の存在または非存在下で4hまたは24hインキュベートした。インキュベーション後、タンパク質は変性し、10%のSDS−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロース膜に転写された。ポンソー染色(Fisher Scientific、Waltham、MA)を使用して、切断断片を検出した。
アポリポタンパク質Eノックアウトマウスにおける皮膚のマトリックス再構築および老化におけるグランザイムBの役割。
図12Aにおいて、正常なマウスにおけるデコリン染色を示す。染色は、表皮真皮接合部に向かって強くなっている。図12Bは、apoE−KOマウスにおけるデコリン染色を示す。染色は、より拡散している。図12Cおよび12Dは、apoE−KOマウス組織からの皮膚の病的な部分にデコリン染色がほぼ存在していないことを示す。図12Eおよび12Fは、グランザイムB−/−apoE−/−マウス組織からの普通の皮膚を示す。強いデコリン染色が存在している。図12Gおよび12Hは、グランザイムB−/−apoE−/−マウス組織からの病的な皮膚を示す。図12Hにおいて、デコリンは表皮に存在している。図12I、12J、および12Kは、コラーゲン、デコリン、およびグランザイムBをそれぞれモニタリングしている連続切片であり、全て、apoE−KOマウス組織からのものである。図12Lは、図12Kからのズームイン写真である。図12Kにおいて、グランザイムB染色が増大している。
特定の小分子阻害剤(Willoughby20)を使用したグランザイムB(グランザイムB)の阻害によりベータグリカン切断が阻害される。
特定の小分子阻害剤(Willoughby20)を使用したグランザイムB(グランザイムB)の阻害によりプロテオグリカン封鎖TGF−βの放出が阻害される。
特定の小分子阻害剤(Willoughby20)を使用したグランザイムB(グランザイムB)の阻害によりデコリン切断が阻害される。
グランザイムB(グランザイムB)の小分子阻害剤の同定。
小分子阻害剤は、デコリンのグランザイムB切断を阻害する。
小分子阻害剤を使用したグランザイムB(グランザイムB)の阻害によりECM切断が阻害される。
NCI644777を使用したグランザイムB(グランザイムB)の阻害によりベータグリカン切断が阻害される。
Willoughby20を使用したグランザイムB(グランザイムB)の阻害によりフィブロネクチン切断が阻害される。
グランザイムBの阻害によりインビボで慢性創傷におけるデコリン分解が予防される。
[付記]以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[項1] 創傷治癒を促進するのに十分な時間および十分な量でグランザイムB(Granzyme B)阻害剤を対象に投与し、それにより前記対象における創傷治癒を促進することを含む、対象における創傷治癒を促進する方法。
[項2] 創傷治癒を促進するのに十分な時間および十分な量でグランザイムB(Granzyme B)阻害剤を創傷に適用し、それにより対象における創傷治癒を促進することを含む、対象における創傷治癒を促進する方法。
[項3] 前記創傷が慢性創傷である、項1または2に記載の方法。
[項4] 前記慢性創傷が慢性皮膚創傷である、項3に記載の方法。
[項5] 前記慢性皮膚創傷が褥創である、項4に記載の方法。
[項6] 細胞外マトリックスタンパク質の切断が阻害される、項1または2に記載の方法。
[項7] 前記細胞外マトリックスタンパク質が、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブロモジュリン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2からなる群から選択される、項6に記載の方法。
[項8] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項7に記載の方法。
[項9] 細胞外マトリックスタンパク質に結合したTGFβの放出が阻害される、項1または2に記載の方法。
[項10] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項9に記載の方法。
[項11] 皮膚裂傷を予防するのに十分な時間および十分な量でグランザイムB阻害剤を対象の皮膚に適用し、それにより前記対象における皮膚裂傷を予防することを含む、対象の皮膚裂傷を予防する方法。
[項12] 前記皮膚裂傷が慢性創傷に付随する、項11に記載の方法。
[項13] 前記皮膚裂傷が老化に付随する、項11に記載の方法。
[項14] 細胞外マトリックスタンパク質の切断が阻害される、項11に記載の方法。
[項15] 前記細胞外マトリックスタンパク質が、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブロモジュリン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2からなる群から選択される、項14に記載の方法。
[項16] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項14に記載の方法。
[項17] 細胞外マトリックスタンパク質に結合したTGFβの放出が阻害される、項11に記載の方法。
[項18] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項17に記載の方法。
[項19] 創傷の皮膚肥厚性瘢痕化を予防するのに十分な時間および十分な量でグランザイムB阻害剤を対象の皮膚に適用し、それにより創傷の肥厚性瘢痕化を阻害することを含む、創傷の肥厚性瘢痕化を阻害するための方法。
[項20] 細胞外マトリックスタンパク質の切断が阻害される、項19に記載の方法。
[項21] 前記細胞外マトリックスタンパク質が、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブロモジュリン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2からなる群から選択される、項20に記載の方法。
[項22] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項20に記載の方法。
[項23] 細胞外マトリックスタンパク質に結合したTGFβの放出が阻害される、項19に記載の方法。
[項24] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項23に記載の方法。
[項25] 対象におけるコラーゲン組織を増大させるのに十分な量および十分な時間でグランザイムB阻害剤を前記対象の皮膚に適用し、それにより前記対象の皮膚中のコラーゲン組織を増大させることを含む、対象の皮膚中のコラーゲン組織を増大させるための方法。
[項26] 細胞外マトリックスタンパク質の切断が阻害される、項25に記載の方法。
[項27] 前記細胞外マトリックスタンパク質が、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブロモジュリン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2からなる群から選択される、項26に記載の方法。
[項28] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項26に記載の方法。
[項29] 細胞外マトリックスタンパク質に結合したTGFβの放出が阻害される、項25に記載の方法。
[項30] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項29に記載の方法。
[項31] 対象の治癒しつつあるまたは治癒した皮膚創傷の引張強さを増大させるのに十分な量および十分な時間でグランザイムB阻害剤を前記対象の皮膚に適用し、それにより対象の治癒しつつあるまたは治癒した皮膚創傷の引張強さを増大させることを含む、対象の治癒しつつあるまたは治癒した皮膚創傷の引張強さを増大させるための方法。
[項32] 細胞外マトリックスタンパク質の切断が阻害される、項31に記載の方法。
[項33] 前記細胞外マトリックスタンパク質が、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブロモジュリン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2からなる群から選択される、項32に記載の方法。
[項34] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項32に記載の方法。
[項35] 細胞外マトリックスタンパク質に結合したTGFβの放出が阻害される、項31に記載の方法。
[項36] 前記細胞外マトリックスタンパク質がデコリンである、項35に記載の方法。
[項37] 細胞外プロテオグリカンとグランザイムB阻害剤とを接触させ、それにより細胞外タンパク質に結合したTGFβの放出を阻害することを含む、細胞外タンパク質に結合したTGFβの放出を阻害するための方法。
[項38] 前記タンパク質が、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブロモジュリン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2からなる群から選択される、項38に記載の方法。
[項39] 前記タンパク質がデコリンである、項38に記載の方法。
[項40] デコリンとグランザイムB阻害剤とを接触させ、それにより細胞外デコリン切断を阻害することを含む、細胞外デコリン切断の阻害方法。
[項41] 前記グランザイムB阻害剤が、核酸分子、ペプチド、抗体、および小分子からなる群から選択される、項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
[項42] 前記抗体がモノクローナル抗体である、項41に記載の方法。
[項43] 前記グランザイムB阻害剤が、以下のもの:
2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリダジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−((3a,7a−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((S)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(R)−N−((2S,5S)−2−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルカルバモイル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−5−イル)−3−アセチル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−(2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロプロピルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
Bio−x−IEPD P −(OPh) 2 ;アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
ZINC05723764;
ZINC05723787;
ZINC05316154;
ZINC05723499;
ZINC05723646;
ZINC05398428;
ZINC05723503;
ZINC05723446;
ZINC05317216;
ZINC05315460;
ZINC05316859;
ZINC05605947;
イソクマリン;
ペプチドクロロメチルケトン;
ホスホン酸ペプチド;
グランザイムB阻害性核酸分子;
抗グランザイムB抗体;
阻害性グランザイムBペプチド;
SerpB9ポリペプチド、またはその断片;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
Ac−IEPD−CHO;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
Ac−IETD−CHO;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
(2S,5S)−4−オキソ−5−{[N−(フェニルアセチル)−L−イソロイシル]アミノ}−N−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸、
Serp2ポリペプチド、またはその断片;
CrmAポリペプチドまたはその断片;および
SerpinA3ポリペプチドまたはその断片
の1種以上から選択される、項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
[項44] 前記グランザイムB阻害剤が局所投与用に製剤化される、項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
[項45] 前記グランザイムB阻害剤が他の創傷治療と共に投与するために製剤化される、項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
[項46] 他の創傷治療が、局所抗菌剤;清浄剤;創傷ゲル;コラーゲン;エラスチン;組織成長促進剤;酵素的壊死組織除去用調製物;抗真菌剤;抗炎症剤;バリア;保湿剤;およびシーラントの1種以上から選択される、項45に記載の方法。
[項47] 前記他の創傷治療が、創傷被覆剤、創傷フィラー、およびインプラントの1種以上から選択される、項45に記載の方法。
[項48] 他の創傷治療が、吸収性ドレッシング;アルギン酸塩ドレッシング;フォームドレッシング;ハイドロコロイドドレッシング;ハイドロファイバードレッシング;圧迫ドレッシングおよびラップ;複合ドレッシング;接触層;創傷ゲル含浸ガーゼ;創傷ゲルシート;透明フィルム;創傷フィラー;皮膚マトリックス生成物または組織スキャフォールド;ならびに閉鎖デバイスの1種以上から選択される、項45に記載の方法。
[項49] 前記対象が哺乳動物である、項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
[項50] 前記対象がヒトである、項1〜49のいずれか一項に記載の方法。
[項51] 対象における創傷治癒を促進するためのグランザイムB阻害剤の使用。
[項52] 対象における創傷治癒を促進するための薬剤の調製におけるグランザイムB阻害剤の使用。
[項53] 前記創傷が皮膚創傷である、項51または52に記載の使用。
[項54] 前記皮膚創傷が慢性皮膚創傷である、項53に記載の使用。
[項55] 前記グランザイムB阻害剤が、核酸分子、ペプチド、抗体、および小分子からなる群から選択される、項51〜54のいずれか一項に記載の使用。
[項56] 前記グランザイムB阻害剤が、以下のもの、
2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリダジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−((3a,7a−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((S)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(R)−N−((2S,5S)−2−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルカルバモイル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−5−イル)−3−アセチル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−(2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロプロピルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
Bio−x−IEPD P −(OPh) 2 ;アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
ZINC05723764;
ZINC05723787;
ZINC05316154;
ZINC05723499;
ZINC05723646;
ZINC05398428;
ZINC05723503;
ZINC05723446;
ZINC05317216;
ZINC05315460;
ZINC05316859;
ZINC05605947;
イソクマリン;
ペプチドクロロメチルケトン;
ホスホン酸ペプチド;
グランザイムB阻害性核酸分子;
抗グランザイムB抗体;
阻害性グランザイムBペプチド;
SerpB9ポリペプチド、またはその断片;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
Ac−IEPD−CHO;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
Ac−IETD−CHO;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
(2S,5S)−4−オキソ−5−{[N−(フェニルアセチル)−L−イソロイシル]アミノ}−N−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸、
Serp2ポリペプチド、またはその断片;
CrmAポリペプチドまたはその断片;
SerpinA3ポリペプチドまたはその断片
の1種以上から選択される、項51〜54のいずれか一項に記載の使用。
[項57] 前記グランザイムB阻害剤が局所投与用に製剤化される、項51〜56のいずれか一項に記載の使用。
[項58] 前記グランザイムB阻害剤が他の創傷治療と共に投与するために製剤化される、項51〜57のいずれか一項に記載の使用。
[項59] 前記他の創傷治療が、局所抗菌剤;清浄剤;創傷ゲル;コラーゲン;エラスチン;組織成長促進剤;酵素的壊死組織除去用調製物;抗真菌剤;抗炎症剤;バリア;保湿剤;およびシーラントの1種以上から選択される、項58に記載の使用。
[項60] 前記対象が哺乳動物である、項51〜59のいずれか一項に記載の使用。
[項61] 前記対象がヒトである、項51〜59のいずれか一項に記載の使用。
[項62] 対象における創傷治癒の促進において使用するためのグランザイムB阻害剤。
[項63] 前記創傷が皮膚創傷である、項62に記載のグランザイムB阻害剤。
[項64] 前記グランザイムB阻害剤が、核酸分子、ペプチド、および抗体、および小分子からなる群から選択される、項62または63に記載のグランザイムB阻害剤。
[項65] 局所投与用に製剤化される、項62〜64のいずれか一項に記載のグランザイムB阻害剤。
[項66] 他の創傷治療と共に投与するために製剤化される、項62〜65のいずれか一項に記載のグランザイムB阻害剤。
[項67] 以下のもの:
2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリダジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−((3a,7a−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((S)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(R)−N−((2S,5S)−2−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルカルバモイル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−5−イル)−3−アセチル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−(2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロプロピルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
Bio−x−IEPD P −(OPh) 2 ;アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
ZINC05723764;
ZINC05723787;
ZINC05316154;
ZINC05723499;
ZINC05723646;
ZINC05398428;
ZINC05723503;
ZINC05723446;
ZINC05317216;
ZINC05315460;
ZINC05316859;
ZINC05605947;
イソクマリン;
ペプチドクロロメチルケトン;
ホスホン酸ペプチド;
グランザイムB阻害性核酸分子;
抗グランザイムB抗体;
阻害性グランザイムBペプチド;
SerpB9ポリペプチド、またはその断片;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
Ac−IEPD−CHO;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
Ac−IETD−CHO;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;
(2S,5S)−4−オキソ−5−{[N−(フェニルアセチル)−L−イソロイシル]アミノ}−N−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸、
Serp2ポリペプチド、またはその断片;
CrmAポリペプチドまたはその断片;および
SerpinA3ポリペプチドまたはその断片
の1種以上から選択される項62〜66のいずれか一項に記載のグランザイムB阻害剤。
[項68] 前記他の創傷治療が、局所抗菌剤;清浄剤;創傷ゲル;コラーゲン;エラスチン;組織成長促進剤;酵素的壊死組織除去用調製物;抗真菌剤;抗炎症剤;バリア;保湿剤;およびシーラントの1種以上から選択される、項66に記載のグランザイムB阻害剤。
[項69] デコリンおよびグランザイムBを含むインジケーター組成物を用意することと、
前記インジケーター組成物と複数の試験化合物の各々とを接触させることと、
デコリンの切断に対する前記複数の試験化合物の各々の効果を判定し、前記インジケーター組成物中のデコリンの切断を阻害する化合物を選択し、それにより慢性創傷治癒の促進に有用な化合物を同定することと
を含む、慢性創傷治癒の促進に有用な化合物を同定するための方法。
Asp558Ala−Ser−Leu−Phe−Thr<ベータグリカン切断配列>(配列番号2)
Asp31Glu−Ala−Ser−Gly<デコリン切断配列>(配列番号3)
Asp69Leu−Gly−Asp−lys<デコリン切断配列>(配列番号4)
Asp82Thr−Thr−Leu−Leu−Asp<デコリン切断配列>(配列番号5)
Asp261Asn−Gly−Ser−Leu−Ala<デコリン切断配列>(配列番号6)
ヒトグランザイムBアミノ酸配列:
MQPILLLLAFLLLPRADAGEIIGGHEAKPHSRPYMAYLMIWDQKSLKRCGGFLIRDDFVLTAAHCWGSSINVTLGAHNIKEQEPTQQFIPVKRPIPHPAYNPKNFSNDIMLLQLERKAKRTRAVQPLRLPSNKAQVKPGQTCSVAGWGQTAPLGKHSHTLQEVKMTVQEDRKCESDLRHYYDSTIELCVGDPEIKKTSFKGDSGGPLVCNKVAQGIVSYGRNNGMPPRACTKVSSFVHWIKKTMKRY(配列番号7)
ヒトグランザイムBヌクレオチド配列:
CCAAGAGCTAAAAGAGAGCAAGGAGGAAACAACAGCAGCTCCAACCAGGGCAGCCTTCCTGAGAAGATGCAACCAATCCTGCTTCTGCTGGCCTTCCTCCTGCTGCCCAGGGCAGATGCAGGGGAGATCATCGGGGGACATGAGGCCAAGCCCCACTCCCGCCCCTACATGGCTTATCTTATGATCTGGGATCAGAAGTCTCTGAAGAGGTGCGGTGGCTTCCTGATACGAGACGACTTCGTGCTGACAGCTGCTCACTGTTGGGGAAGCTCCATAAATGTCACCTTGGGGGCCCACAATATCAAAGAACAGGAGCCGACCCAGCAGTTTATCCCTGTGAAAAGACCCATCCCCCATCCAGCCTATAATCCTAAGAACTTCTCCAACGACATCATGCTACTGCAGCTGGAGAGAAAGGCCAAGCGGACCAGAGCTGTGCAGCCCCTCAGGCTACCTAGCAACAAGGCCCAGGTGAAGCCAGGGCAGACATGCAGTGTGGCCGGCTGGGGGCAGACGGCCCCCCTGGGAAAACACTCACACACACTACAAGAGGTGAAGATGACAGTGCAGGAAGATCGAAAGTGCGAATCTGACTTACGCCATTATTACGACAGTACCATTGAGTTGTGCGTGGGGGACCCAGAGATTAAAAAGACTTCCTTTAAGGGGGACTCTGGAGGCCCTCTTGTGTGTAACAAGGTGGCCCAGGGCATTGTCTCCTATGGACGAAACAATGGCATGCCTCCACGAGCCTGCACCAAAGTCTCAAGCTTTGTACACTGGATAAAGAAAACCATGAAACGCTACTAACTACAGGAAGCAAACTAAGCCCCCGCTGTAATGAAACACCTTCTCTGGAGCCAAGTCCAGATTTACACTGGGAGAGGTGCCAGCAACTGAATAAATACCTCTTAGCTGAGTGGAAAAAAAAAAAAAAAAAA(配列番号8)
ヒト(Huamn)SerpinB9
METLSNASGTFAIRLLKILCQDNPSHNVFCSPVSISSALAMVLLGAKGNTATQMAQALSLNTEEDIHRAFQSLLTEVNKAGTQYLLRTANRLFGEKTCQFLSTFKESCLQFYHAELKELSFIRAAEESRKHINTWVSKKTEGKIEELLPGSSIDAETRLVLVNAIYFKGKWNEPFDETYTREMPFKINQEEQRPVQMMYQEATFKLAHVGEVRAQLLELPYARKELSLLVLLPDDGVELSTVEKSLTFEKLTAWTKPDCMKSTEVEVLLPKFKLQEDYDMESVLRHLGIVDAFQQGKADLSAMSAERDLCLSKFVHKSFVEVNEEGTEAAAASSCFVVAECCMESGPRFCADHPFLFFIRHNRANSILFCGRFSSP(配列番号9)
ヒト(Huamn)SerpinB9
GCGGGAGTCCGCGGCGAGCGCAGCAGCAGGGCCGGGTCCTGCGCCTCGGGGGTCGGCGTCCAGGCTCGGA
GCGCGGCACGGAGACGGCGGCAGCGCTGGACTAGGTGGCAGGCCCTGCATCATGGAAACTCTTTCTAATG
CAAGTGGTACTTTTGCCATACGCCTTTTAAAGATACTGTGTCAAGATAACCCTTCGCACAACGTGTTCTG
TTCTCCTGTGAGCATCTCCTCTGCCCTGGCCATGGTTCTCCTAGGGGCAAAGGGAAACACCGCAACCCAG
ATGGCCCAGGCACTGTCTTTAAACACAGAGGAAGACATTCATCGGGCTTTCCAGTCGCTTCTCACTGAAG
TGAACAAGGCTGGCACACAGTACCTGCTGAGAACGGCCAACAGGCTCTTTGGAGAGAAAACTTGTCAGTT
CCTCTCAACGTTTAAGGAATCCTGTCTTCAATTCTACCATGCTGAGCTGAAGGAGCTTTCCTTTATCAGA
GCTGCAGAAGAGTCCAGGAAACACATCAACACCTGGGTCTCAAAAAAGACCGAAGGTAAAATTGAAGAGT
TGTTGCCGGGTAGCTCAATTGATGCAGAAACCAGGCTGGTTCTTGTCAATGCCATCTACTTCAAAGGAAA
GTGGAATGAACCGTTTGACGAAACATACACAAGGGAAATGCCCTTTAAAATAAACCAGGAGGAGCAAAGG
CCAGTGCAGATGATGTATCAGGAGGCCACGTTTAAGCTCGCCCACGTGGGCGAGGTGCGCGCGCAGCTGC
TGGAGCTGCCCTACGCCAGGAAGGAGCTGAGCCTGCTGGTGCTGCTGCCTGACGACGGCGTGGAGCTCAG
CACGGTGGAAAAAAGTCTCACTTTTGAGAAACTCACAGCCTGGACCAAGCCAGACTGTATGAAGAGTACT
GAGGTTGAAGTTCTCCTTCCAAAATTTAAACTACAAGAGGATTATGACATGGAATCTGTGCTTCGGCATT
TGGGAATTGTTGATGCCTTCCAACAGGGCAAGGCTGACTTGTCGGCAATGTCAGCGGAGAGAGACCTGTG
TCTGTCCAAGTTCGTGCACAAGAGTTTTGTGGAGGTGAATGAAGAAGGCACCGAGGCAGCGGCAGCGTCG
AGCTGCTTTGTAGTTGCAGAGTGCTGCATGGAATCTGGCCCCAGGTTCTGTGCTGACCACCCTTTCCTTT
TCTTCATCAGGCACAACAGAGCCAACAGCATTCTGTTCTGTGGCAGGTTCTCATCGCCATAAAGGGTGCA
CTTACCGTGCACTCGGCCATTTCCCTCTTCCTGTGTCCCCAGATCCCCACTACAGCTCCAAGAGGATGGG
CCTAGAAAGCCAAGTGCAAAGATGAGGGCAGATTCTTTACCTGTCTGCCCTCATGATTTGCCAGCATGAA
TTCATGATGCTCCACACTCGCTTATGCTACTTAATCAGAATCTTGAGAAAATAGACCATAATGATTCCCT
GTTGTATTAAAATTGCAGTCCAAATCCCATAGGATGGCAAGCAAAGTTCTTCTAGAATTCCACATGCAAT
TCACTCTGGCGACCCTGTGCTTTCCTGACACTGCGAATACATTCCTTAACCCGCTGCCTCAGTGGTAATA
AATGGTGCTAGATATTGCTACTATTTTATAGATTTCCTGGTGCTTAGCCTTATAAAAAAGGTTGTAAAAT
GTACATTTATATTTTATCTTTTTTTTTTTTTTTTTTCTGAGACGCAGTCTGGCTCTCTGTCGCCCAGGCT
GGAGTGCAGTGGCTCGATCTCGGCTCACTGCAAGCTCCGCCTCCCGGGTTCACGCCATTCTCCTGCCTCA
GCCTCCCGAGTAGCTGGGACTACAGGCGCCCGCCACCACGCCCGGCTAATTTTTTGTATTTTTAGTAGAG
ACGGGGTTTCACCGTGTTAGCCAGGATGGTGTCGATCTCCTGACCTCGTGATCCACCCGCCTCGGCCTCC
CAAAGTGCTGGGATTACAGGCTTGAGCCACCGCGCCCGGCTATATTTTATCTTTTATCTTTTTCTTTGAC
ATTTACCAATCACCAAGCATGCACCAAACACTGCTTTAGGCACTGGGGACACAAAGGGGACAGAGCCATC
CTCCTTTGACACCTGGTCTTCAGTTCTGTGCCCAACGTATATAGTTTTGACAATGACCAGGTTGGACTGT
TTAATGTCTTTCAACTTACCACGTAATCCTCTTGTAGGGATCACATCTTTCTTTATGATATTGTATTTCT
CTACCTCTAACAGTAAAAATTCCATTCAACCCTTAAAGCTCACTTCAAATTCTTCTTTGAGAAGTTTTTC
CTTTCTCCGCAACCAGATGTACATATTTGAACTCTCTTTGTACTTGGAGGGCACTTCTTTCGTGGTAGTT
CTTTTATTTTTATTAATCTCTGTATCCTTAGATAGTCCTCCAACAACCAAAGGTTGGGACTCTGTCTTAC
ATATCTGGGTGCCCCTCATAGTGCAGTAATAAGTAAGTTGATTATATACGAGCTATGTAACTTATATTTT
TTAATGGTTGGATATCACTGAGTTTTTTTTTTTAAGAATTTTTTTATTGAGGTAAACTTCACATAACATA
AAATTAACTATTTTAAAGTGAGAAGTTCAGTGCCACTTAGTATTGTTAACAATGTTGCATAACCACCACC
TTTATTTAAAGTTCCAAAAAAAATGTTCTCCTCTAAAAGGAAACCCCATCCCATTAAGCAGATACTCTCC
ATTCCTTCCTTCCTCCAGCCCCCAGCAACCACCAATCTGCTTTCTGTCTCTATGGATTTATCTATTCTTG
CTATTTTATATAAATTGAATTGTATGAGACCTTTTGTGTCTGGCTTCTTTCACTTAGTACAAGTTTTTGA
GATTTATTTACATAGTAGCATGTATCAACACTTCATTTTTATGGCCAAATAAAATTGTATTATGTGTTTA
TAGCACAATTTATTTATCCACTCATTCATTGATGGACTTTGGGTTGTTTCTGACTTTTGGCTATTGGGAA
TAGTGCTGCTATGAATGTTTGTGTACCTGTATTTGTTTGAATGCCTATTTTGCATTCTCTTGGGTATATA
TCTAGGAGTGGAACTGCTGGGTCATATGTTAATTCTATGTTTAGCTTTTTGAGGAACAGACAAACTGTTT
TCCACAGCAGTTGAACCATTCCACATTCCCACCAGCAATGTATGAGAATTCCAATTTCTGTCCACTTCCT
CACCAACACTTATTATTTTCCTTTTCCTTTTTTTAAAAAAAATAAGTTATGGCCATCTTAGTGGGTGTGA
AGTGGTATCTCATTGTGTTTTTTATTTGCATTTCCTATGTAATGAGCTAGAAACTAAAGTACAAACTAGA
TGGGACATCCAGTCCCTTTGATAGATAATGCTGAGTAAAAAATGAGATGAAAGACATTTGTTTGTTTTTA
GAACACGAGTGACAGTTTGTTAAAAAGCTTTAGAGGAGGAATGAAAACAAAGTGAAGTACACTTAGAAAA
GGGCCAAGTGGACATCTTGGATGTCAAGTGCCTAGTTCAGTATCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGA
GACAGTGCCTCACTCTGTCACCCAGGCTGGAGTGTAGTGGCATGATCTGGGCTCACTGCAACCTCCTCCT
CCTGGATTCAAGCAATTCTCTTGCTTCAGCCTCCCAAGTAGCTGAGACTACAAGCACCCACCATCACACC
CAGCTAATTTTGTATTTTTCAGTAGAGACGGGGTTTCGCCACATTGGCCGTGTTGGTCTTGAACTCCTGG
CCTCAAGCGATCCGCCTACCTCAGCCTCCCAAAGTGCTAGGATTACAGGCATAAGCCACTGAGCCCAGCC
CTAGTTCAGTATCTTTTATGTAAATTACAAACATCTGCAACATTATGTATCATATGCAGATACTTATTGC
ATTTCTTTTATTAGTGGTGAAAGTGTTCTATGCATTTATTGGCTCTTGAATTTCCTCATCTATGAATTGT
CATTCATACACCTACTTTTCTGCTTCGTTTTTACATATGTCTTTGCCTATTAAAGATATTATCCCTCTGT
TTTATATTTTCTCTCATTCTTGTATTGCCTTTTAAATTTTGTTATGATGTTTCATTAATAAACAGTGTTT
TGTTTTCCTCTATAAAAAAAAAAAAAAAA(配列番号10)
ヒト(Huamn)SerpinB9からの断片
GTEAAASSCFVAECCMESG(配列番号11)
ヒトSerpinA3
MERMLPLLALGLLAAGFCPAVLCHPNSPLDEENLTQENQDRGTHVDLGLASANVDFAFSLYKQLVLKAPDKNVIFSPLSISTALAFLSLGAHNTTLTEILKGLKFNLTETSEAEIHQSFQHLLRTLNQSSDELQLSMGNAMFVKEQLSLLDRFTEDAKRLYGSEAFATDFQDSAAAKKLINDYVKNGTRGKITDLIKDLDSQTMMVLVNYIFFKAKWEMPFDPQDTHQSRFYLSKKKWVMVPMMSLHHLTIPYFRDEELSCTVVELKYTGNASALFILPDQDKMEEVEAMLLPETLKRWRDSLEFREIGELYLPKFSISRDYNLNDILLQLGIEEAFTSKADLSGITGARNLAVSQVVHKAVLDVFEEGTEASAATAVKITLLSALVETRTIVRFNRPFLMIIVPTDTQNIFFMSKVTNPKQA(配列番号12)
ヒトSerpinA3
ATTCATGAAAATCCACTACTCCAGACAGACGGCTTTGGAATCCACCAGCTACATCCAGCTCCCTGAGGCA
GAGTTGAGAATGGAGAGAATGTTACCTCTCCTGGCTCTGGGGCTCTTGGCGGCTGGGTTCTGCCCTGCTG
TCCTCTGCCACCCTAACAGCCCACTTGACGAGGAGAATCTGACCCAGGAGAACCAAGACCGAGGGACACA
CGTGGACCTCGGATTAGCCTCCGCCAACGTGGACTTCGCTTTCAGCCTGTACAAGCAGTTAGTCCTGAAG
GCCCCTGATAAGAATGTCATCTTCTCCCCACTGAGCATCTCCACCGCCTTGGCCTTCCTGTCTCTGGGGG
CCCATAATACCACCCTGACAGAGATTCTCAAAGGCCTCAAGTTCAACCTCACGGAGACTTCTGAGGCAGA
AATTCACCAGAGCTTCCAGCACCTCCTGCGCACCCTCAATCAGTCCAGCGATGAGCTGCAGCTGAGTATG
GGAAATGCCATGTTTGTCAAAGAGCAACTCAGTCTGCTGGACAGGTTCACGGAGGATGCCAAGAGGCTGT
ATGGCTCCGAGGCCTTTGCCACTGACTTTCAGGACTCAGCTGCAGCTAAGAAGCTCATCAACGACTACGT
GAAGAATGGAACTAGGGGGAAAATCACAGATCTGATCAAGGACCTTGACTCGCAGACAATGATGGTCCTG
GTGAATTACATCTTCTTTAAAGCCAAATGGGAGATGCCCTTTGACCCCCAAGATACTCATCAGTCAAGGT
TCTACTTGAGCAAGAAAAAGTGGGTAATGGTGCCCATGATGAGTTTGCATCACCTGACTATACCTTACTT
CCGGGACGAGGAGCTGTCCTGCACCGTGGTGGAGCTGAAGTACACAGGCAATGCCAGCGCACTCTTCATC
CTCCCTGATCAAGACAAGATGGAGGAAGTGGAAGCCATGCTGCTCCCAGAGACCCTGAAGCGGTGGAGAG
ACTCTCTGGAGTTCAGAGAGATAGGTGAGCTCTACCTGCCAAAGTTTTCCATCTCGAGGGACTATAACCT
GAACGACATACTTCTCCAGCTGGGCATTGAGGAAGCCTTCACCAGCAAGGCTGACCTGTCAGGGATCACA
GGGGCCAGGAACCTAGCAGTCTCCCAGGTGGTCCATAAGGCTGTGCTTGATGTATTTGAGGAGGGCACAG
AAGCATCTGCTGCCACAGCAGTCAAAATCACCCTCCTTTCTGCATTAGTGGAGACAAGGACCATTGTGCG
TTTCAACAGGCCCTTCCTGATGATCATTGTCCCTACAGACACCCAGAACATCTTCTTCATGAGCAAAGTC
ACCAATCCCAAGCAAGCCTAGAGCTTGCCATCAAGCAGTGGGGCTCTCAGTAAGGAACTTGGAATGCAAG
CTGGATGCCTGGGTCTCTGGGCACAGCCTGGCCCCTGTGCACCGAGTGGCCATGGCATGTGTGGCCCTGT
CTGCTTATCCTTGGAAGGTGACAGCGATTCCCTGTGTAGCTCTCACATGCACAGGGGCCCATGGACTCTT
CAGTCTGGAGGGTCCTGGGCCTCCTGACAGCAATAAATAATTTCGTTGGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAA(配列番号13)
牛痘CrmA
MDIFREIASSMKGENVFISPPSISSVLTILYYGANGSTAEQLSKYVEKEADKNKDDISFKSMNKVYGRYSAVFKDSFLRKIGDNFQTVDFTDCRTVDAINKCVDIFTEGKINPLLDEPLSPDTCLLAISAVYFKAKWLMPFEKEFTSDYPFYVSPTEMVDVSMMSMYGEAFNHASVKESFGNFSIIELPYVGDTSMVVILPDNIDGLESIEQNLTDTNFKKWCDSMDAMFIDVHIPKFKVTGSYNLVDALVKLGLTEVFGSTGDYSNMCNSDVSVDAMIHKTYIDVNEEYTEAAAATCALVADCASTVTNEFCADHPFIYVIRHVDGKILFVGRYCSPTTN(配列番号14)
牛痘CrmA
TCCATGGAAGAACGAAAGTAGTATAAAAGTAATAAAACAAAAAAAAGAATATAAAAAATTTATAGCCACT
TTCTTTGAGGACTGTTTTCCTGAAGGAAATGAACCTCTGGAATTAGTTAGATATATAGAATTAGTATACA
CGCTAGATTATTCTCAAACTCCTAATTATGACAGACTACGTAGACTGTTTATACAAGATTGAAAATATAT
TTCTTTTTATTGAGTGGTGGTAGTTACGGATATCTAATATTAATATTAGACTATCTCTATCGTCACACAA
CAAAATCGATTGCCATGGATATCTTCAGGGAAATCGCATCTTCTATGAAAGGAGAGAATGTATTCATTTC
TCCACCGTCAATCTCGTCAGTATTGACAATACTGTATTATGGAGCTAATGGATCCACTGCTGAACAGCTA
TCAAAATATGTAGAAAAGGAGGCGGACAAGAATAAGGATGATATCTCATTCAAGTCCATGAATAAAGTAT
ATGGGCGATATTCTGCAGTGTTTAAAGATTCCTTTTTGAGAAAAATTGGAGATAATTTCCAAACTGTTGA
CTTCACTGATTGTCGCACTGTAGATGCGATCAACAAGTGTGTTGATATCTTCACTGAGGGGAAAATTAAT
CCACTATTGGATGAACCATTGTCTCCAGATACCTGTCTCCTAGCAATTAGTGCCGTATACTTTAAAGCAA
AATGGTTGATGCCATTTGAAAAGGAATTTACCAGTGATTATCCCTTTTACGTATCTCCAACGGAAATGGT
AGATGTAAGTATGATGTCTATGTACGGCGAGGCATTTAATCACGCATCTGTAAAAGAATCATTCGGCAAC
TTTTCAATCATAGAACTGCCATATGTTGGAGATACTAGTATGGTGGTAATTCTTCCAGACAATATTGATG
GACTAGAATCCATAGAACAAAATCTAACAGATACAAATTTTAAGAAATGGTGTGACTCTATGGATGCTAT
GTTTATCGATGTGCACATTCCCAAGTTTAAGGTAACAGGCTCGTATAATCTGGTGGATGCGCTAGTAAAG
TTGGGACTGACAGAGGTGTTCGGTTCAACTGGAGATTATAGCAATATGTGTAATTCAGATGTGAGTGTCG
ACGCTATGATCCACAAAACGTATATAGATGTCAATGAAGAGTATACAGAAGCAGCTGCAGCAACTTGTGC
GCTGGTGGCAGACTGTGCATCAACAGTTACAAATGAGTTCTGTGCAGATCATCCGTTCATCTATGTGATT
AGGCATGTCGATGGCAAAATTCTTTTCGTTGGTAGATATTGCTCTCCAACAACTAATTAAATCACATTCT
TAATATTAGAATATTAGAATATTATATAGTTAAGATTTTTACTAATTGGTTAACCATTTTTTTAAAAAAA
TAGAAAAAAAACATGTTATATTAGCGAGGGTCGTTATTCTTCCAATTGCAATTGGTAAGATGACGGCC(配列番号15)
ヒトSerp2
MVAKQRIRMANEKHSKNITQRGNVAKTLRPQEEKYPVGPWLLALFVFVVCGSAIFQIIQSIRMGM(配列番号16)
ヒトSerp2
GCCTCTCTCTGGAGTCGGCTAGCCGGGGCTCGGGGAGCGGGGTGCGCAGGGCTCGGGGCCACGCCTTGCC
ACCTGCAGCGCCCGGGTGGGCCGCGGGGGCCTCGGCGGGACGCGCTCGGCCCTGTCGCAGGAGCTAACGC
AGGGGGAATCCTTGCAGGTGGGAGCATTTCAGAGCGCACAAGCCATGGTGGCCAAACAGCGGATCCGGAT
GGCTAACGAGAAGCACAGCAAAAACATCACCCAGAGGGGGAACGTAGCCAAAACCCTGAGGCCGCAAGAG
GAGAAATATCCTGTGGGACCATGGCTGTTGGCACTGTTTGTTTTTGTTGTCTGTGGCTCAGCTATCTTTC
AGATCATTCAGAGCATAAGGATGGGCATGTGAGAAAGCCAGGGATTTGACACCACCTCCCTCCCACTGGA
GGCGGGAGGACAACGGAAGCGGTCAGCCAGTTTCTGCGGGAAACAAGCAGGCCACACGGAATAGAAAAAA
ACGCTCCCCCACTTGTTCCCTGATCACTTCATCGTGGATGTCAGACCAAATTGCCTTCTCACAGGACATC
TTGGTGCATCCGCGTTCTCAAGCGGAAAGGACATTTTGCTTTTCTGTTGGCAGGATTAGTAGCCACGCGG
GTCGTCCGCAGCAGTGCTGTCTTTTTGGTTTTTCCCTTGGTTTCACTAATGCGTGCATGTGGCCCTCTGA
ACGATCACTGGTTTACTTTCTATGGATACAATCTCTCCTCCATTGAGAATTGATTTTACAAATAAATGTC
TTCGTTCAACCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AA(配列番号17)
PI9ペプチド
VEVNEEGTEAAAASSCFVVAECCMESGPRFCADHPFL(配列番号18)
VEVNEEGTEAAAASSCFVVADCCMESGPRFCADHPFL(配列番号19)
VEVNEEGTEAAAASSCFVVAACCMESGPRFCADHPFL(配列番号20)
VEVNEEGREAAAASSCFVVAECCMESGPRFCADHPFL(配列番号21)
CrmAペプチド
IDVNEEYTEAAAATCALVADCASTVTNEFCADHPFI P(配列番号22)
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Claims (18)
- 対象における創傷治癒を促進するため、又は、対象における創傷の肥厚性瘢痕化を阻害するため、又は、対象の皮膚裂傷を予防するための、グランザイムB(GrB)阻害剤を含む医薬組成物。
- 前記創傷が慢性創傷である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記慢性創傷が慢性皮膚創傷である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記慢性皮膚創傷が褥創である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 細胞外マトリックスタンパク質の切断が阻害される、請求項1〜4の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記細胞外マトリックスタンパク質が、デコリン、ビグリカン、ベータグリカン、シンデカン、ブレビカン、フィブロモジュリン、フィブリリン−1、フィブリリン−2、およびフィビュリン−2からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 細胞外マトリックスタンパク質に結合したTGFβの放出が阻害される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記皮膚裂傷が慢性創傷に付随するか、又は、前記皮膚裂傷が老化に付随する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 投与が、対象の皮膚中のコラーゲン組織を増大させる、又は、対象の治療中又は治療された皮膚創傷の引張強さを増大させる、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 創傷又は皮膚に前記GrB阻害剤を適用するために製剤化されている、請求項1〜11の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記グランザイムB阻害剤が、核酸分子、ペプチド、抗体、および小分子からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記GrB阻害剤が、以下のもの:
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−3−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(チアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリミジン−5−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリダジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−N−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−5−((2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタンアミド)−N−((3a,7a−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((R)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((S)−3−メチル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−フェニルアセトアミド)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−2−(2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(R)−N−((2S,5S)−2−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルカルバモイル)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−5−イル)−3−アセチル−5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((2S,3S)−3−メチル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ペンタンアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−(2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロプロピルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(2S,5S)−N−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−5−((S)−2−アセトアミド−2−シクロペンチルアセトアミド)−4−オキソ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
アゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
(4S)−4−[[(2S)−2−アセトアミド−4−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[2−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−5−オキソペンタン酸;(Ac−IEPD−CHO);
(4S)−4−[[(2S,3S)−2−アセトアミド−3−メチルペンタノイル]アミノ]−5−[[(2S,3S)−3−ヒドロキシ−1−[[(2S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジオキソブタン−2−イル]アミノ]−1−オキソブタン−2−イル]アミノ]−5−オキソペンタン酸;Ac−IETD−CHO;
5−クロロ−4−オキソ−3−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
5−クロロ−4−オキソ−2−[2−[2−(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイルアミノ]プロパノイルアミノ]ペンタン酸;
N−(4−アセチルフェニル)−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−6−フェニル−ヘキサ−5−エナミド,ZINC05723764 (NCI 644752);
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−6−フェニル−ヘキサ−5−エナミド ZINC05723787 (NCI 644777);
N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−2−オキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−プロパンアミド ZINC05316154 (NCI 641248);
N−(4−エトキシフェニル)−4−(2−ナフチル)−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−ブタンアミド ZINC05723499 (NCI 641235);
N−(2−アセチルフェニル)−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−4−(2−フェニルフェニル)−ブタンアミド ZINC05723646 (NCI 642017);
4−(2−フルオロフェニル)−N−(3−ニトロフェニル)−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−ブタンアミド ZINC05398428 (NCI 641230);
N−(3,4−ジメチルフェニル)−4−(2−ナフチル)−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−ブタンアミド ZINC05723503 (NCI 641236);
N−(2,5−ジメチルフェニル)−4−(2−ナフチル)−2,4−ジオキソ−3−(3−オキソ−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−ブタンアミド ZINC05723446 (NCI 640985);
N,1−ビス(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジオキソ−4−ウレイドイミノ−ピロリジン−3−カルボキサミド ZINC05317216 (NCI 618792);
N−(1−アダマンチル)−2−シアノアミノ−5−メチル−6−プロピル−ピリミジン−4−カルボキサミド ZINC05315460 (NCI 630295);3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−ニトリド−2−オキソ−N−フェニル−ブタンアミド ZINC05316859 (NCI 618802);
N−(2,4−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−4−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−ブタンアミド ZINC05605947 (NCI 623744);
グランザイムB阻害性核酸分子;
抗グランザイムB抗体;
阻害性グランザイムBペプチド;
SerpB9ポリペプチド、またはその断片;
(2S,5S)−4−オキソ−5−{[N−(フェニルアセチル)−L−イソロイシル]アミノ}−N−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピノ[3,2,1−hi]インドール−2−カルボキサミド;
Serp2ポリペプチド、またはその断片;
CrmAポリペプチドまたはその断片;および
SerpinA3ポリペプチドまたはその断片
の1種以上から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記GrB阻害剤が局所投与用に処方されるか、又は、前記GrB阻害剤が他の創傷治療と共に投与するために処方される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 他の創傷治療が、局所抗菌剤;清浄剤;創傷ゲル;コラーゲン;エラスチン;組織成長促進剤;酵素的壊死組織除去用調製物;抗真菌剤;抗炎症剤;バリア;保湿剤;シーラント;創傷被覆剤、創傷フィラー、インプラント;吸着性ドレッシング;アルギン酸塩ドレッシング;フォームドレッシング;ハイドロコロイドドレッシング;ハイドロファイバードレッシング;圧迫ドレッシングおよびラップ;複合ドレッシング;接触層;創傷ゲル含浸ガーゼ;創傷ゲルシート;透明フィルム;創傷フィラー;皮膚マトリックス生成物または組織スキャフォールド;ならびに閉鎖デバイスの1種以上から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- デコリンおよびグランザイムBを含むインジケーター組成物を用意することと、
前記インジケーター組成物と複数の試験化合物の各々とを接触させることと、
デコリンの切断に対する前記複数の試験化合物の各々の効果を判定し、前記インジケーター組成物中のデコリンの切断を阻害する化合物を選択し、それにより慢性創傷治癒の促進に有用な化合物を同定することと
を含む、慢性創傷治癒の促進に有用な化合物を同定するための方法。
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