JP6133210B2 - 不整脈のリスクを判定する方法 - Google Patents
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Description
生命を脅かす多形の心室性不整頻脈である薬物誘導性トルサード・ド・ポワント(Torsades de Pointes)(TdP)は、多数の薬物の使用の中止または厳しい制限をもたらしている(Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 52: 46-59, 2005(非特許文献1))。TdPの典型的な原因は、延長したQT間隔を結果として生じる、カリウムチャンネルであるhERG(KCNH2によりコードされるヒトether-a-go-go関連遺伝子)の内向き整流の阻害である。現在、hERGを過剰発現する非心臓細胞株を用いて、hERG阻害についての薬物候補をスクリーニングすることが、標準的なアプローチである。しかしながら、hERGチャンネルを阻害する化合物のすべてが、QT延長を結果として生じるまたはTdPを誘導するわけではないため、hERGスクリーニングは次善である(Cardiovascular Research 58: 32-45, 2003(非特許文献2))。さらに、不整脈は、インビトロhERG阻害を呈さない、または前臨床動物モデルにおいてQT延長を引き起こさない薬物により、ヒトにおいて誘導され得る。例えば、強力なhERG阻害剤であるベラパミルは、患者においてQT延長またはTdPを引き起こさず、安全にかつ有効に使用される。この不一致にもかかわらず、主として洗練された代案が一般的に欠如しているため、ヒトTdPの可能性に代えて、hERG阻害およびQT間隔延長に対する化合物の効果を調査することに、薬物の発見における大規模な時間および努力が費やされている。
a)心筋細胞を用意する段階;
b)該心筋細胞を薬物と接触させる段階;
c)細胞収縮または電場電位のいずれかをモニタリングすることにより、拍動率の不規則性を検出する段階。
d)IBRを計算する段階。
e)結果としてPPSを生じる、Cmaxに対するIB20の比を計算する段階、または結果としてPPSを生じる、Cmaxに対するIB20の比を計算する段階。
[本発明1001]
以下の段階を含む、薬物誘導性不整脈のリスクを判定する方法:
a)心筋細胞を用意する段階;
b)該心筋細胞を薬物と接触させる段階;
c)細胞収縮または電場電位のいずれかをモニタリングすることにより、拍動率の不規則性を検出する段階。
[本発明1002]
心筋細胞が、イヌ、サル、ラット、ウサギ、またはヒト起源のものである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
心筋細胞が、ヒト起源のものである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
心筋細胞が、幹細胞源から産生される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
幹細胞源が、胚性幹細胞源である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
心筋細胞が、多能性幹細胞源から産生される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
幹細胞源が、人工多能性幹細胞源である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
不整脈の発生率が、細胞電場電位における変化をモニタリングすることにより検出される、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
細胞収縮が、インピーダンスを測定することによりモニタリングされる、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
細胞収縮が、収縮中の心筋細胞の動きを同定可能なデータ捕捉率頻度でインピーダンスを測定することによりモニタリングされる、本発明1009の方法。
[本発明1011]
インピーダンスが、約12.9ミリ秒毎のサンプリングレートで測定される、本発明1009または1010の方法。
[本発明1012]
不整脈の検出が、拍動率リズムの増加、減少、または不規則性をモニタリングすることを含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
拍動率リズムの不規則性が、トルサード・ド・ポワント(Torsades de Pointes)を示す、本発明1012の方法。
[本発明1014]
拍動率リズムの不規則性が、QTの延長を示す、本発明1012の方法。
[本発明1015]
拍動率リズムの不規則性が、心臓イオンチャンネルの破壊のためである、本発明1012の方法。
[本発明1016]
心臓イオンチャンネルが、カリウムチャンネルである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
カリウムチャンネルが、hERGチャンネルである、本発明1016の方法。
[本発明1018]
心臓イオンチャンネルが、カルシウムチャンネルである、本発明1015の方法。
[本発明1019]
心臓イオンチャンネルが、ナトリウムチャンネルである、本発明1015の方法。
[本発明1020]
以下の段階をさらに含む、本発明1001〜1019のいずれかの方法:
d)IBRを計算する段階。
[本発明1021]
0.2に等しいまたはそれ未満のIBRが、不整脈の低リスクを表すために使用される、本発明1020の方法。
[本発明1022]
以下の段階をさらに含む、本発明1020または1021の方法:
e)結果としてPPSを生じる、C max に対するIB 20 の比を計算する段階、または結果としてPPSを生じる、C max に対するIB 20 の比を計算する段階。
[本発明1023]
以下の段階をさらに含む、本発明1020または1021の方法:
e)結果としてPPSを生じる、IB 20 に対するC max の比を計算する段階。
[本発明1024]
100に等しいまたはそれ未満のPPSが、不整脈の低リスクを表すために使用される、本発明1020または1021の方法。
[本発明1025]
以下の段階をさらに含む、本発明1020〜1024のいずれかの方法:
f)段階e)の結果を、公知の不整脈誘導薬物の結果と比較する段階。
[本発明1026]
ハイスループットフォーマットで実施される、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
薬物開発状況において分子をスクリーニングするために実施される、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
本出願は、以下の段階を含む、薬物誘導性不整脈のリスクを判定する方法を提供する:
a)心筋細胞を用意する段階;
b)該心筋細胞を薬物と接触させる段階;
c)細胞収縮または電場電位のいずれかをモニタリングすることにより、拍動率の不規則性を検出する段階。
d)IB20を計算する段階。
e)結果としてPPSを生じる、Cmaxに対するIB20の比を計算する段階、または結果としてPPSを生じる、Cmaxに対するIB20の比を計算する段階。
e)結果としてPPSを生じる、IB20に対するCmaxの比を計算する段階。
f)段階e)の結果を、公知の不整脈誘導薬物の結果と比較する段階。
本明細書において使用される「一つの(a)」または「一つの(an)」実体という句は、一つまたは複数のその実体を指し;例えば、一つの化合物とは、一つもしくは複数の化合物、または少なくとも一つの化合物を指す。そのように、「一つの」、「一つまたは複数の」、および「少なくとも一つの」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
化学物質
インビトロの試薬は、Sigma Chemical Co.(St Louis MO)から購入した。
細胞培養
Cellular Dynamics International(CDI)のhiPSC由来心筋細胞(iCell)を、プレーティング培地(CDI)において融解し、単一細胞として、0.1%ゼラチン(Sigma)でコーティングした6ウェル組織培養プレート(Corning)上に、ウェル当たり2.2〜2.7×106細胞の密度でプレーティングした。xCELLigence(登録商標)96ウェルcardio e-plate(ACEA/Roche Applied Sciences)または微小電極アレイ(MEA, Multichannel Systems)上に再プレーティングする前に、細胞を3〜5日間、37℃、7%CO2で培養した。細胞への温度ショックを最小化するために37℃に余熱した維持培地(CDI)を用いて、プレーティング後2日毎に、培地を交換した。
新たなRTCA cardioシステムは、より長い時間枠にわたって細胞実験のモニタリングを可能にし、かつ、並行して細胞の収縮(拍動)を測定する。各測定時点で、細胞インデックスならびに基となる収縮の頻度および振幅が測定される。
xCELLigence(登録商標)RTCA Cardioステーションは、7%CO2に設定されたインキュベーター中に設置される。インキュベーターは、顧客の現場で利用可能である。以下のコンポーネントが試験される。
6ウェルプレートにおいて培養したiCellを、dPBS(GIBCO)中で2回洗浄し、その後、37℃、7%CO2でインキュベーションしながら0.5%トリプシン-EDTA(GIBCO)で剥離させることによって採取した。トリプシンを維持培地で失活させ、細胞を集めて69gで5分間遠心分離し、目標密度を生じるように維持培地中に再懸濁した。cardio e-plateの再播種のために、80%の播種効率と見積もってウェル当たり5×104の目標密度で、細胞をプレーティングした。cardio e-plateは、0.1%ゼラチンで3時間、37℃でコーティングした。細胞を再播種する直前に、cardio e-plateについてのバックグラウンドインピーダンスの測定を、37℃に平衡化されているが細胞を含まない最終容積の培地で行った。実験を開始する前に、細胞を、xCELLigence(登録商標)RTCA cardioシステムによりその最大サンプリングレート(77 Hz)で、1時間毎に20秒の掃引持続時間によりモニタリングした。
化合物ストックを、DMSOまたはdH2Oにおいて最高試験濃度の1000倍で調製した。xCELLigence(登録商標)実験のために、化合物ストックを、維持培地において別々の96ウェル組織培養プレート(Corning)中で目標濃度の2倍に、連続的に希釈した。細胞曝露の前に、希釈プレートをインキュベーションし、37℃に平衡化した。存在する培地容積の半分をcardio e-plateから除去し、それぞれ2倍高い化合物濃度の等容積と置換して、それぞれのウェルにおいて最終目標濃度を生じた。すべての化合物を、複数のcardio e-plate上でn≧3として試験した。xCELLigence(登録商標)は、77 Hzでの周期的な20秒の掃引持続時間について拍動の変化をモニタリングした。
データを最初に、xCELLigence(登録商標)およびMEAシステムの内蔵解析モジュールにより解析し、最初の結果を次に、さらなる半自動解析のために社内で開発されたMicrosoft Excelテンプレートにエクスポートした。xCELLigence(登録商標)およびMEA記録の両方において、大きく減少した振幅を伴い、かつ予想される規則的な収縮/拍動の前に早発に起きるものとして、不整収縮/拍動を定義した。本発明者らは、「予測催不整脈スコア」(PPS)を計算するために、最初に「不規則拍動比」(IBR)を決定した。IBRは、1分間での拍動の総数に対する不整拍動数の比として定義された。各選択された時点での各濃度についてのIBR値を、3〜5枚のe-plateから平均化した。0.2以上のIBR値を生じた薬物の最低濃度を測定し、「IB20」と呼んだ。最後に、治療的最大血漿中濃度(Cmax)をIB20で割り、PPSを得た。PPS>100が、薬物誘導性不整脈について懸念すべきレベルである。
プロトコール:
1. iCellを、プレーティング培地において6ウェルプレート上に付着させる。
2. 最初の培地交換を、付着の48時間後に行い、細胞をiCell維持培地で満たす。
3. 細胞を分離し、フィブロネクチンでコーティングしたe-plate上に50K細胞/ウェルでプレーティングする。細胞を、1測定/時間の測定率で3日間までモニタリングする。その後、細胞を洗浄し、再び、1測定/時間の測定率で2〜3日間モニタリングする。
4. 播種の24時間後またはそれより後に、安定な拍動がすべてのウェルで達して初めて、化合物を三連でウェルに適用する。
5. インピーダンス測定を、実験全体を通して30秒の測定間隔で、細胞播種の完了時に開始する。化合物添加後の測定率は、処置後最初の1時間は60測定/時間であり、処置後2時間および3時間は12測定/時間であり、その後24時間は2測定/時間である。処置後24〜72時間のモニタリングについては、測定率は1/時間である。
6. 化合物適用後、収縮および生存率を、72時間までモニタリングする。選択された例において、化合物をより長い期間にわたって研究してもよい。
ゼラチン上のiCell心筋細胞
1.1:濃度1における化合物1
2.1:濃度2における化合物2
x.y:濃度yにおける化合物x
D:DMSO
S:溶媒
N:陰性対照
RTCA Cardio実験に使用した化合物を、微小電極アレイ(MEA)でスクリーニングし、細胞傷害性について基準としてATPを用いてスクリーニングした。
Claims (22)
- 薬物開発状況において分子をスクリーニングするために実施される、以下の段階を含む、薬物誘導性不整脈のリスクを判定するインビトロ方法:
a)心筋細胞を薬物と接触させる段階;
b)細胞収縮または電場電位のいずれかをモニタリングすることにより、拍動率の不規則性を検出する段階;
c)不規則拍動比(IBR)を計算する段階であって、0.2に等しいまたはそれ未満のIBRが、不整脈の低リスクを表すために使用される段階;および、
d)結果として予測催不整脈スコア(PPS)を生じる、薬物の臨床的有効最大血漿中濃度(C max )に対する20%を上回る不整拍動を結果として生じる薬物の最低濃度(IB 20 )の比を計算する段階、または結果としてPPSを生じる、IB 20 に対するC max の比を計算する段階。 - 心筋細胞が、イヌ、サル、ラット、ウサギ、またはヒト起源のものである、請求項1記載の方法。
- 心筋細胞が、ヒト起源のものである、請求項1または2記載の方法。
- 心筋細胞が、幹細胞源から産生される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 心筋細胞が、多能性幹細胞源から産生される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 幹細胞源が、人工多能性幹細胞源である、請求項5記載の方法。
- 不整脈の発生率が、細胞電場電位における変化をモニタリングすることにより検出される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 拍動率の不規則性が、細胞収縮をモニタリングすることにより測定される、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 細胞収縮が、収縮中の心筋細胞の動きを同定可能なデータ捕捉率頻度でインピーダンスを測定することによりモニタリングされる、請求項8記載の方法。
- インピーダンスが、約12.9ミリ秒毎のサンプリングレートで測定される、請求項8または9記載の方法。
- 不整脈の検出が、拍動率リズムの増加、減少、または不規則性をモニタリングすることを含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 拍動率リズムの不規則性が、トルサード・ド・ポワント(Torsades de Pointes)を示す、請求項11記載の方法。
- 拍動率リズムの不規則性が、QTの延長を示す、請求項11記載の方法。
- 拍動率リズムの不規則性が、心臓イオンチャンネルの破壊のためである、請求項11記載の方法。
- 心臓イオンチャンネルが、カリウムチャンネルである、請求項14記載の方法。
- カリウムチャンネルが、hERGチャンネルである、請求項15記載の方法。
- 心臓イオンチャンネルが、カルシウムチャンネルである、請求項14記載の方法。
- 心臓イオンチャンネルが、ナトリウムチャンネルである、請求項14記載の方法。
- 以下の段階をさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法:
e)結果としてPPSを生じる、IB20に対するCmaxの比を計算する段階。 - 100に等しいまたはそれ未満のPPSが、不整脈の低リスクを表すために使用される、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 以下の段階をさらに含む、請求項19〜20のいずれか一項記載の方法:
f)段階e)の結果を、公知の不整脈誘導薬物の結果と比較する段階。 - ハイスループットフォーマットで実施される、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
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