JP6113379B1 - 縮合ピリミジン化合物又はその塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月8日に出願された、日本国特許出願第2015−177073号明細書(その開示全体が参照により本明細書中に援用される)に基づく優先権を主張する。本発明は、RET阻害作用を有する新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物に関するものである。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。)
であり;
nは0〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。)
であり;
nは0〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
さらに好ましくは臭素原子である。
好ましくはC1−C4アルキル基であり、
具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等が含まれる。
さらに好ましくはメチル基、又はエチル基であり、
さらに好ましくはメチル基である。
好ましくはハロゲン原子、又はC1−C4アルコキシ基であり、
具体的にはフッ素原子、又はメトキシ基等が含まれ、
さらに好ましくはハロゲン原子であり、
さらに好ましくはフッ素原子である。
好ましくは、置換基としてハロゲン原子又はC1−C4アルコキシ基を有しても良いC1−C6アルキル基であり、
具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はメトキシメチル基等が含まれ、
さらに好ましくは、置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基であり、
さらに好ましくは、置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基であり、
さらに好ましくは、置換基としてフッ素原子を有しても良いC1−C4アルキル基であり、
さらに好ましくはC1−C4アルキル基であり
さらに好ましくはメチル基である。
好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基であり、
さらに好ましくはシクロプロピル基である。
好ましくはC3−C7シクロアルキル基であり、
具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基等が含まれ、
さらに好ましくは、C3−C5シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、シクロプロピル基である。
好ましくはフェニル基である。
好ましくは酸素原子又は硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくは酸素原子又は硫黄原子を1個含む炭素数4〜5の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくはチエニル基、フラニル基であり、
さらに好ましくは
さらに好ましくは
好ましくは酸素原子又は硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくは酸素原子又は硫黄原子を1個含む炭素数4〜5の単環式の不飽和複素環基であり、
さらに好ましくはチエニル基、フラニル基であり、
フラニル基さらに好ましくは
さらに好ましくは
好ましくは、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基として、ハロゲン原子若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、C1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基
であり、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子又はC1−C4アルキル基
であり、
さらに好ましくは、
メチル基
である。
好ましくは直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基であり、さらに好ましくは直鎖状のC1−C4アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基であり、さらに好ましくは直鎖状のC1−C4アルキル基又は分枝鎖状のC3−C6アルキル基であり、さらに好ましくは分枝鎖状のC3−C6アルキル基である。
好ましくはハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C6アルコキシ基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくはハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくはフッ素原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、メトキシ基、又は酸素原子又は硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
であり、
具体的には、フッ素原子、シクロプロピル基、メチル基で置換されているシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フェニル基、メトキシ基、チエニル基
等が含まれ、
さらに好ましくは、フッ素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、若しくはメトキシ基であるか、又は
さらに好ましくは、フッ素原子、又はシクロプロピル基である。
当該C1−C10アルキル基の置換基が「ハロゲン原子」の場合は好ましくは1〜3個、当該C1−C10アルキル基の置換基が「C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基」の場合は好ましくは1個、
当該C1−C10アルキル基の置換基が「フェニル基」の場合は好ましくは1個、
当該C1−C10アルキル基の置換基が「C1−C6アルコキシ基」の場合は好ましくは1個、
当該C1−C10アルキル基の置換基が「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基」の場合は好ましくは1個
である。
好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C6アルコキシ基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、
C1−C10アルキル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、
直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子、若しくはC1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基
を有する、直鎖状のC1−C4アルキル基;
あるいは
置換基として、フッ素原子、C3−C7シクロアルキル基、酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、フェニル基、又はC1−C4アルコキシ基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C8アルキル基であり、
具体的には、
あるいは
置換基として、ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基
であり、
さらに好ましくは、置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
あるいは
置換基として、フッ素原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基
であり、
具体的には
さらに好ましくは、置換基としてフッ素原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基であり、
さらに好ましくは、置換基としてフッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはtert−ブチル基であり、
具体的には
具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基等が含まれるが、
さらに好ましくはC3−C5シクロアルキル基であり、
さらに好ましくはC3−C4シクロアルキル基であり、
さらに好ましくはシクロプロピル基である。
具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基等が含まれるが、
好ましくはシクロプロピル基である。
好ましくは、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基であり、
具体的には、フッ素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、又はシクロプロピル基等が含まれる。
さらに好ましくは、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基であり、
具体的には、フッ素原子、メチル基、シクロプロピル基が含まれ、
さらに好ましくは、メチル基である。
当該C3−C7シクロアルキル基の置換基が「C1−C4アルキル基」の場合は好ましくは1又は2個、
当該C3−C7シクロアルキル基の置換基が「ハロゲノC1−C4アルキル基」の場合は好ましくは1個、
当該C3−C7シクロアルキル基の置換基が「C3−C5シクロアルキル基」の場合は好ましくは1個
である。
好ましくは、置換基として、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基であり、
具体的には
置換基として、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基であり、
具体的には
さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いC3−C5シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基であり、
さらに好ましくは
好ましくは、置換基として、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基であり、
具体的には
置換基として、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは
置換基として、フッ素原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基であり、
具体的には
さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基であり、
さらに好ましくは置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基であり、
さらに好ましくは
好ましくはC2−C4アルケニル基であり、
さらに好ましくはイソプロペニル基である。
好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
好ましくは
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基であり、
さらに好ましくは
置換基としてフッ素原子を有しても良いC2−C6アルケニル基であり、
さらに好ましくは
好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
好ましくは置換基としてハロゲン原子を有しても良いC3−C7シクロアルケニル基であり、
さらに好ましくは置換基としてハロゲン原子を有しても良いC3−C4シクロアルケニル基である。
好ましくは置換基としてハロゲン原子を有しても良いC3−C4シクロアルケニル基である。
好ましくは、
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
アダマンタン−2−イル基、
ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル基
であり、
さらに好ましくは、
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
アダマンタン−2−イル基であり、
さらに好ましくは
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
であり、
さらに好ましくは
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
である。
好ましくは、置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、
置換基としてメチル基を有しても良い、
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
アダマンタン−2−イル基、
及び
ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル基
から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
具体的には、
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基、
アダマンタン−2−イル基、
2,6, 6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル基
等が含まれる。
さらに好ましくはC4−C12橋かけシクロアルキル基であり、
さらに好ましくは、
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
であり、
さらに好ましくは
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
である。
好ましくは、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、ハロゲン原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC3−C5シクロアルキル基;又は
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはtert−ブチル基、又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
である。
好ましくは、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、ハロゲン原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基;又は
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
であり、
さらに好ましくは、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはtert−ブチル基、又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
である。
Xは、N、又はCR3であり、CR3が好ましい。
好ましくは臭素原子、塩素原子である。
好ましくはC1−C4アルキル基であり、
さらに好ましくはメチル基である。
好ましくはC1−C6アルキル基であり、
さらに好ましくはC1−C4アルキル基であり、
さらに好ましくはメチル基である。
好ましくはビニル基、イソプロペニル基である。
好ましくは、C2−C4アルキニル基であり、
さらに好ましくはエチニル基又はプロピニル基である。
好ましくは、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式の飽和複素環基、又は
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
であり、
具体的には
ヒドロキシイソプロピル基、
ヒドロキシシクロペンチル基、
ヒドロキシシクロブチル基、
モルホリノ基、
テトラヒドロピラニル基、
メチル基で置換されていても良いピラゾリル基、
イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル基、
メチル基で置換されていても良いイミダゾリル基、
ピリジニル基
が含まれる。
さらに好ましくは、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、又は
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、又は
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
であり、
さらに好ましくは
ヒドロキシ基で置換されていても良いイソプロピル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数4〜5の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
である。
好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式の飽和複素環基、又は
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基であり、
具体的には
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、又は
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、又は
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基であり、
さらに好ましくは、
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いイソプロピル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数4〜5の単環式の飽和複素環基、又は
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基である。
好ましくはC1−C4アルコキシ基であり、
さらに好ましくはメトキシ基である。
好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式の飽和複素環基であり、
さらに好ましくは「酸素原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基」である。
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
であり、
置換基として酸素原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基を有しても良い
C1−C4アルコキシ基
であり、
さらに好ましくはC1−C4アルコキシ基であり、
さらに好ましくはメトキシ基である。
好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、又は
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C6アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;又は
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C4アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;又は
C1−C4アルコキシ基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
であり、
さらに好ましくは、
水素原子
である。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。)
であり;
nは0〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
Aは置換基としてR1をn個有するピラゾリル基であり;
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、が好ましい。
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基として、ハロゲン原子若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、C1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;
又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C6アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、がより好ましい。
[4] 下記一般式(II)
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]
で表される化合物又はその塩が好ましい。
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基として、ハロゲン原子若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、C1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;
又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C6アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C4アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
であり;
nは1の整数を示す、
がより好ましい。
[8] 下記一般式(IX)
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C4アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
C1−C4アルコキシ基
を示す。)
である。]
で表される化合物又はその塩が好ましい。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
がより好ましい。
R1は、
臭素原子、
シアノ基、
又は
置換基としてフッ素原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
フッ素原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
フッ素原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてフッ素原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;
又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
がより好ましい。
[11] 一般式(IX)中、
R1は、
ハロゲン原子又はC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基として、ハロゲン原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC3−C5シクロアルキル基;
又は
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
を示す。)
がより好ましい。
R1は、
臭素原子又はメチル基
を示し;
R2は、
置換基として、フッ素原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いC3−C5シクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子
を示す。)
がより好ましい。
R1は、
メチル基
を示し;
R2は、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはtert−ブチル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子
を示す。)
がより好ましい。
[14] 本発明の一般式(I)、(II)、(IX)において、XがNである場合、
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり、
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
であることが好ましい。
[15] 本発明の一般式(I)、(II)、(IX)において、XがCR3(R3は前述の通り)である場合、
R1は、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
であること
が好ましい。
[16]
(1)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物1)
(2)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物2)
(3)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−(フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物3)
(4)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物4)
(5)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物5)
(6)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物6)
(7)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物7)
(8)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(3−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物8)
(9)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(1,3―ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物9)
(10)4−アミノ−1−シクロペンチル−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物10)
(11)4−アミノ−1−シクロブチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物11)
(12)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)―1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物12)
(13)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物13)
(14)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物14)
(15)4−アミノ−1−(sec−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物15)
(16)4−アミノ−1−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物16)
(17)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物17)
(18)4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物18)
(19)4−アミノ−1−(シクロペンチルメチル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物19)
(20)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物20)
(21)4−アミノ−1−イソプロピル−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物21)
(22)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物22)
(23)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((1R,2R)−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物23)
(24)4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物24)
(25)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物25)
(26)4−アミノ−1−(3,3−ジメチルシクロブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物26)
(27)4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物27)
(28)4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物28)
(29)1−(アダマンタン−2−イル)−4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物29)
(30)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―1−((2S,3R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)―1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物30)
(31)4−アミノ−1−(3−フルオロプロプ−1−エン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物31)
(32)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物32)
(33)4−アミノ−1−シクロヘキシル−N−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物33)
(34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物34)
(35)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物35)
(36)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物36)
(37)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物37)
(38)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−シアノ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物38)
(39)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物39)
(40)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物40)
(41)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物41)
(42)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物42)
(43)4−アミノ−1―(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物43)
(44)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1―(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物44)
(45)4−アミノ−7−イソプロピル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物45)
(46)4−アミノ−7−(1−フルオロプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物46)
(47)4−アミノ−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物47)
(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物48)
(49)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物49)
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物50)
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物51)
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物52)
(53)4−アミノ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物53)
(54)4−アミノ−7−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物54)
(55)4−アミノ−7−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物55)
(56)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物56)
(57)4−アミノ−7−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物57)
(58)4−アミノ−7−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物58)
(59)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロペンチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物59)
(60)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物60)
(61)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2,3,3−トリメチルブタン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物61)
(62)4−アミノ−7−(2,3−ジメチルブタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物62)
(63)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物63)
(64)4−アミノ−7−(tert−ブチル)―N−(5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物64)
(65)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物65)
(66)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物66)
(67)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物67)
(68)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−メチルシクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物68)
(69)4−アミノ−7−シクロブチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物69)
(70)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(tert−ペンチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物70)
(71)4−アミノ−7−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物71)
(72)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物72)
(73)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−6−メチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物73)
(74)7−([1,1’−ビ(シクロプロパン)]−1−イル)−4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物74)
(75)4−アミノ−6−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物75)
(76)4−アミノ−6−ブロモ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物76)
(77)4−アミノ−6−メトキシ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物77)
(78)4−アミノ−6−クロロ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物78)
(79)4−アミノ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物79)
(80)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(ピリジン−3−イルエチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物80)
(81)4−アミノ−6−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物81)
(82)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物82)
(83)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−イミダゾロ−5−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物83)
(84)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(3−モルホリノ−1−プロピン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物84)
(85)4−アミノ−6−(3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−1−プロピン)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物85)
(86)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物86)
(87)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H―ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物87)
(88)4−アミノ−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H―ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物88)
(89)4−アミノ−6−エトキシ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物89)
(90)(R)−4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物90)。
[17]
(27)4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物27)
(34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物34)
(45)4−アミノ−7−イソプロピル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物45)
(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物48)
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物50)
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物51)
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物52)
(65)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物65)
(68)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−メチルシクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物68)
(71)4−アミノ−7−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物71)
(72)4−アミノ−7−シクロペンチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物72)
(79)4−アミノ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物79)
(80)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(ピリジン−3−イルエチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物80)
(81)4−アミノ−6−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物81)
(82)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物82)
(83)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−イミダゾロ−5−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物83)
(84)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(3−モルホリノ−1−プロピン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物84)
(85)4−アミノ−6−(3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−1−プロピン)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物85)
であり、
さらに好ましくは、
[18]
(34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物34)
(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物48)
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物50)
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物51)
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物52)
である。
[19] 下記一般式(I’)
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。)
であり;
nは0〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
Aは置換基としてR1をn個有するピラゾリル基であり;
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、が好ましい。
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基として、ハロゲン原子若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、C1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;
又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C6アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、がより好ましい。
[22] 下記一般式(II’)
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
又は、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]
で表される化合物又はその塩が好ましい。
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基として、ハロゲン原子若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、C1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;
又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C6アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C4アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、
がより好ましい。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
であり;
nは1の整数を示す、
がより好ましい。
[26] 下記一般式(IX’)
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C4アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
C1−C4アルコキシ基
を示す。)
である。]
で表される化合物又はその塩が好ましい。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
がより好ましい。
R1は、
臭素原子、
シアノ基、
又は
置換基としてフッ素原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
フッ素原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
フッ素原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてフッ素原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;
又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
がより好ましい。
[29] 一般式(IX’)中、
R1は、
ハロゲン原子又はC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基として、ハロゲン原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基;
又は
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
を示す。)
がより好ましい。
R1は、
臭素原子又はメチル基
を示し;
R2は、
置換基として、フッ素原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子
を示す。)
がより好ましい。
R1は、
メチル基
を示し;
R2は、
置換基として、フッ素原子若しくはシクロプロピル基を有しても良い、イソプロピル基若しくはtert−ブチル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いシクロプロピル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子
を示す。)
がより好ましい。
[32] 本発明の一般式(I’)、(II’)、(IX’)において、XがNである場合、
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり、
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
であることが好ましい。
[33] 本発明の一般式(I’)、(II’)、(IX’)において、において、XがCR3(R3は前述の通り)である場合、
R1は、
ハロゲン原子、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
であり
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、又は
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
であること
が好ましい。
[34]
(11)4−アミノ−1−シクロブチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物11)
(12)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−((1−メチルシクロプロピル)メチル)―1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物12)
(13)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物13)
(14)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物14)
(15)4−アミノ−1−(sec−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物15)
(16)4−アミノ−1−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物16)
(17)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物17)
(18)4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物18)
(19)4−アミノ−1−(シクロペンチルメチル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物19)
(20)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物20)
(21)4−アミノ−1−イソプロピル−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物21)
(22)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物22)
(26)4−アミノ−1−(3,3−ジメチルシクロブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物26)
(27)4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物27)
(28)4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物28)
(29)1−(アダマンタン−2−イル)−4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物29)
(30)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―1−((2S,3R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)―1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物30)
(31)4−アミノ−1−(3−フルオロプロプ−1−エン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物31)
(34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物34)
(35)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物35)
(36)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物36)
(37)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物37)
(38)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−シアノ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物38)
(39)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物39)
(40)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物40)
(41)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物41)
(42)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物42)
(45)4−アミノ−7−イソプロピル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物45)
(46)4−アミノ−7−(1−フルオロプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物46)
(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物48)
(49)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物49)
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物50)
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物51)
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物52)
(53)4−アミノ−7−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物53)
(54)4−アミノ−7−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物54)
(55)4−アミノ−7−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物55)
(56)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物56)
(58)4−アミノ−7−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物58)
(60)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2−フェニルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物60)
(61)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(2,3,3−トリメチルブタン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物61)
(62)4−アミノ−7−(2,3−ジメチルブタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物62)
(63)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物63)
(64)4−アミノ−7−(tert−ブチル)―N−(5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物64)
(65)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物65)
(66)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物66)
(67)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物67)
(68)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−メチルシクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物68)
(69)4−アミノ−7−シクロブチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物69)
(70)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(tert−ペンチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物70)
(71)4−アミノ−7−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物71)
(73)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−6−メチル−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物73)
(74)7−([1,1’−ビ(シクロプロパン)]−1−イル)−4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物74)
(75)4−アミノ−6−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物75)
(76)4−アミノ−6−ブロモ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物76)
(77)4−アミノ−6−メトキシ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物77)
(78)4−アミノ−6−クロロ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物78)
(79)4−アミノ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物79)
(80)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(ピリジン−3−イルエチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物80)
(81)4−アミノ−6−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物81)
(82)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物82)
(83)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−イミダゾロ−5−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物83)
(84)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(3−モルホリノ−1−プロピン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物84)
(85)4−アミノ−6−(3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−1−プロピン)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物85)
(86)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物86)
(87)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)エチニル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H―ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物87)
(88)4−アミノ−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H―ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物88)
(89)4−アミノ−6−エトキシ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物89)
(90)(R)−4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物90)。
[35]
(27)4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物27)
(34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物34)
(45)4−アミノ−7−イソプロピル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物45)
(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物48)
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物50)
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物51)
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物52)
(65)4−アミノ−N−(5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)―7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物65)
(68)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1−メチルシクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物68)
(71)4−アミノ−7−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物71)
(79)4−アミノ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物79)
(80)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(ピリジン−3−イルエチニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物80)
(81)4−アミノ−6−((1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物81)
(82)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物82)
(83)4−アミノ−6−((1−メチル−1H−イミダゾロ−5−イル)エチニル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物83)
(84)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(3−モルホリノ−1−プロピン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物84)
(85)4−アミノ−6−(3−(1−ヒドロキシシクロブチル)−1−プロピン)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物85)
であり、
さらに好ましくは、
[36]
(34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(実施例化合物34)
(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物48)
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物50)
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物51)
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例化合物52)
である。
本工程は一般式(AA)で表される化合物から一般式(BB)で表される化合物を合成する工程である。
本工程は一般式(BB)で表される化合物から一般式(CC)で表される化合物を合成する工程である。
本工程は、一般式(CC)で表される化合物と、アンモニア又はその塩と反応させて、一般式(DD)で表される化合物を製造する方法である。 本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式(CC)で表される化合物1モルに対して、通常、等モル〜過剰モルである。
本工程は、一般式(EE)と一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物を用いて、一般式(FF)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(FF)で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式(GG)で表される化合物を製造する方法である。 本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式(FF)で表される化合物1モルに対して、通常、等モル〜過剰モルである。
本工程は、一般式(QQ)と一般式(III)又は一般式(IV)で表される化合物を用いて、一般式(WW)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(HH)で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式(JJ)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(GG)で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、またはシアン化銅、シアン化亜鉛等のシアノ化合物を用いて、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式(KK)で表されるエステル誘導体、シアノ誘導体を製造する工程である。
本工程は一般式(KK)で表される化合物にハロゲン化剤を処理してハロゲン化合物(LL)を製造する工程である。
本工程は一般式(LL)で表される化合物にR3のホウ酸エステル誘導体、ホウ酸誘導体、スズ誘導体、アセチレン誘導体、アルコキシド誘導体を、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でカップリング反応させることにより、一般式(MM)で表される化合物を製造する工程である。
また一般式(LL)で表される化合物に、適時Boc(tert−ブトキシカルボニル基)で例示される保護基で保護をかけて反応を行うことが出来、その後脱保護することもできる。
本工程は一般式(MM)で表される化合物を加水分解処理することにより一般式(NN)で表されるカルボン酸化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(JJ)と一般式(VII)で表される化合物を用いてアミド化反応を行い、一般式(I)で表される化合物を製造する工程である。アミド化試薬として、適当な縮合剤、又は活性化剤の存在下、一般式(JJ)で表される化合物1モルに対して、一般式(VII)を0.5〜10モル、好ましくは1〜3モル用いて行われる。
本工程は、一般式(HH)で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、化合物(VII)存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することにより、一般式(I)で表される化合物を製造する工程である。
本工程は一般式(RR)で表される化合物にR3のホウ酸エステル誘導体、ホウ酸誘導体、スズ誘導体、アセチレン誘導体を、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でカップリング反応させることにより、一般式(SS)で表される化合物を製造する工程である。
Time(min)Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
また、逆相分取HPLC精製はGILSON製分取システムを用いて下記条件にて実施した。カラム:YMC製CombiPrep Pro C18,50X30mmI.D.,S−5μmを使用した。UV検出:254nmカラム流速:40mL/min移動相:水/アセトニトリル(0.1%ギ酸)インジェクション量:0.1−1mL
略号の意味を以下に示す。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
m:マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
CDI:カルボニルジイミダゾール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスフェート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン。
(工程1)1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの合成
国際公開WO2007/126841号パンフレットに記載されている方法にて合成した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン3.0g、ヨードシクロペンタン3.4g、炭酸カリウム4.8gをDMF30mLの懸濁溶液を80℃に加熱し、18時間撹拌した。室温に冷却後、水200mLを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として3.7g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 330.1。
上記工程1で得られた1−シクロペンチル−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン21g、2−ジエチルアミノエタノ一ル42ml、Pd(PPh3)2Cl2 2.24gを,ΝΜΡ120mlに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、120℃に加熱した。2時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを50ml加えた後、5規定の水酸化ナトリウム水溶液を19ml加え30分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でpH3に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し、表題化合物を淡黄色固体として9.8g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 248.3。
(工程1) 1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ [3,4−d]ピリミジン−4−アミンの合成
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン4g、4,4−ジメチルシクロヘキサノール5.89g及びトリフェニルホスフィン8.0gのTHF 30mL溶液に、室温下にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート6.08mLを添加し、終夜攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=1/1)白色固体として表題化合物を3.9g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 373.1。
上記工程1で得られた1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン3.14g、2−ジエチルアミノエタノ一ル5.61mL、Pd(PPh3)2Cl2297mg をΝΜΡ15mLに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、120℃に加熱した。2時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを15mL加えた後、5規定の水酸化ナトリウム水溶液を6.9mL加え30分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でpH3に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として2.2g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 290.3。
(工程1) メチル 4−アミノ−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシレートの合成
3−ブロモ−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン4.45gのメタノール45mL懸濁溶液にトリエチルアミン3.33g及び1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体1.35gを加えた後、耐圧容器中にて一酸化炭素雰囲気下、0.5MPa、100℃にて3時間攪拌した。放冷後、クロロホルムに溶解し、水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン−酢酸エチル)し、得られた固体をヘキサン−酢酸エチルにて懸濁洗浄し、ろ過後、減圧下、70℃にて乾燥することにより、表題化合物2.37gを薄橙色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 250.1。
参考例3工程1で得られたメチル 4−アミノ−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシレート2.23gをメタノール33mLに懸濁し、5M水酸化ナトリウム水溶液3.58mL加えた後、30分間加熱環流下、撹拌した。放冷し、反応溶液を5M塩酸水溶液にて中和後、水で希釈することにより析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下、60℃にて乾燥することにより、表題化合物2.05gを無色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 236.3。
(工程1) 1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの合成
3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン1.6g、4,4−ジフルオロシクロヘキサノール1.0g及びトリフェニルホスフィン2.1gのTHF50mL溶液に、室温下にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.6mLを添加し、終夜攪拌した。濃縮後、メタノールにて、懸濁洗浄し、ろ取した。得られた固体を減圧下、60℃にて乾燥することにより、表題化合物1.5gを無色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 380.2。
参考例4工程1で得られた1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン1.5g、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体330mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン3mLのメタノール30mLの混合溶液を耐圧容器中にて一酸化炭素雰囲気下、0.45MPa、100℃にて2時間攪拌した。放冷後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、濃縮後得られた粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーにより再度精製し(ヘキサン−酢酸エチル)、得られた固体をヘキサン−酢酸エチルにて懸濁洗浄し、ろ取、減圧下にて乾燥することにより表題化合物650mgを無色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 312.1。
参考例3の工程2で使用したメチル 4−アミノ−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシレートの代わりに上記工程2で得られたメチル−4−アミノ−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキシレート 653mgを用い、参考例3の工程2の手法に準じて合成し、表題化合物605mgを無色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 298.1。
5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン75gをジクロロメタン800mLに溶解し、5Ν ΝaOH水溶液750mLを加えた。その溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル184.5gを加え室温で3日間撹拌した。溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶液を減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗い、表題化合物68gを白色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 198.1
NMR(DMSO−d6) δppm 1.51(s,9H),1.98(s,3H),5.13(s,1H),6.23(s,2H)。
(工程1) 4−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン4.0g、プロパン−2−オール2.58g、卜リフェニルホスフィン7.51gのテ卜ラヒドロフラン溶液30mL溶液に、DIAD5.79mLを加え、反応液を18時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=1/1)淡黄色固体として表題化合物を4.0g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 322.0。
上記工程1で得られていた、4−クロロ−5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン3gに1,2−ジメトキシエタン30mLおよび28%アンモニア水30mLを加え、ステンレス製耐圧管内にて115℃で18時間撹拌した。反応液に水300mLを加え、得られた固体を水で洗い、白色固体の表題化合物2.0gを得た。
物性値:m/z[M+H]+ 303.1。
上記工程2で得られた5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン3.8g、2−ジエチルアミノエタノ一ル8.3mL、Pd(PPh3)2Cl20.44gを,ΝΜΡ10mLに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、120℃に加熱した。2時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを7mL加えた後、5規定の水酸化ナトリウム水溶液を3.5mL加え30分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でpH3に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し、表題化合物を淡黄色固体として0.670g得た。
物性値:m/z[M+H]+ 221.2。
(工程1) 7−(tert−ブチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アセトアルデヒド29.3g、tert−ブチルアミン13.4g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン29.7gを混合したエタノール溶液200mLを加熱環流下にて、2時間攪拌した。放冷後、濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水、引き続き飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物21.5gを無色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 210.0。
工程1で得られた7−(tert−ブチル)−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン36gのDMF360mL溶液にN−ヨードスクシンイミド46.7gを加え、室温にて3日間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗を三回繰り返した後、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮した。得られた固体を、ヘキサン−酢酸エチルにて懸濁洗浄し、ろ取後、減圧下にて乾燥することにより表題化合物45.5gを薄橙色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 335.9。
工程2で得られた7−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン52gのTHF180mL及び28%アンモニア水180mL懸濁溶液を、耐圧容器を用いて120℃、14時間攪拌した。放冷後、水で希釈することにより析出した固体をろ取し、減圧下、60℃にて乾燥することにより、表題化合物52gを無色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 317.3。
工程3で得られた7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン15g、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体1.94g及びトリエチルアミン13.2mLのメタノール150mL懸濁溶液を耐圧容器を用いて一酸化炭素雰囲気下、100℃、0.45MPaにて1.5時間攪拌した。放冷後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製した、得られた固体をヘキサン−酢酸エチルにて懸濁洗浄した後、ろ取、減圧下にて乾燥し、表題化合物9.70gを暗赤色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 249.3。
工程4で得られたメチル 4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート9.70gのメタノール97mL懸濁溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液23.4mLを加えた後、加熱環流下にて2時間攪拌した。放冷後、5M塩酸水溶液を用いて、中和することにより、茶色固体が析出した。水で希釈後、ろ取し、減圧下、60℃にて乾燥することにより、表題化合物8.0gを茶色固体として得た。
物性値:m/z[M+H]+ 235.2。
(工程1) 1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オールの合成
2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アセトアルデヒド1gをTHF20mLに溶解し、反応容器を−78℃に冷却した。そこにメチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液(3mol/L)4.36mLをゆっくり滴下した。同温度で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えて反応を停止した。反応混合物を室温で10分間撹拌後、分液漏斗に移して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、除媒した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン/酢酸エチル=1/0→3/1)、表題化合物を無色油状物として446mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 207.0。
工程1で得られた1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オール246mgをジクロロメタン2.5mLに溶解し、デス・マーチン試薬1.0gを加え室温で1時間撹拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加え、さらに30分撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加え乾燥した。除媒後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0→3/1)で精製して、表題化合物を黄色固体として198mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 205.0。
工程2で得られた1−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オン198mg、tert−ブチルアミン122μL、ジイソプロピルエチルアミン252μLをエタノール2mLに溶解し、90℃で終夜撹拌した。
反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0→3/1)で精製して、表題化合物を無色油状物として64mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 242.1。
工程3で得られた1−(4−(tert−ブチルアミノ)−6−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−2−オン64mgと酢酸42μLをエタノール5.5mLに溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で1時間反応させた。除媒後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0→4/1)で精製して、表題化合物を無色油状物として54mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 224.1。
工程4で得られた7−(tert−ブチル)−4−クロロ−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンをDMF1.5mLに溶解し、N−ヨードスクシンイミド64mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/0→4/1)で精製して,表題化合物を白色固体として69mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 349.9。
工程5で得られた7−(tert−ブチル)−4−クロロ−5−ヨード−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン60mgを耐圧管中でDME600μL及びアンモニア水600μLと115℃で12時間反応させた。空冷後、反応混合物に水を加えた。得られた白色固体を濾取、乾燥して表題化合物を45mg得た。
物性値:m/z[M+H]+ 331.0。
参考例1の工程2で得られた4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸30mg、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミン16mg、HATU55mgをDMF1mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン62μLを加えた。室温で18時間攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム→クロロホルム/メタノール=10/1)、白色固体として表題化合物を29mg得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(55%)を褐色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−(フラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(76%)を褐色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(60%)を褐色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−フェニル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(77%)を褐色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(63%)を褐色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(68%)を褐色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−プロピル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(70%)を褐色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに1,3―ジメチル−1H−ピラゾール−5−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(28%)を白色固体として得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(89%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H―ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(50%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに(1−メチルシクロプロピル)メチルメタンスルホネートを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−7−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−5−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−((1−メチルシクロプロピル)メチル)−7H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(38%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルメタンスルホネートを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(51%)を白色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(84%)を白色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに2−ブロモブタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−7−(sec−ブチル)−7H−ピラゾロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を白色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−(sec−ブチル)−7H−ピラゾロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(62%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに(ブロモメチル)シクロブタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物を褐色固体(63%)として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに(ブロモメチル)シクロブタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。実施例1に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−ブロモ−1H−ピラゾロ−3−アミンを、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることにより、表題化合物を褐色固体(42%)として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物を褐色固体(71%)として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに(ブロモメチル)シクロペンタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ [3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(53%)を白色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに(ブロモメチル)シクロペンタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることにより、表題化合物(61%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに2−ブロモプロパンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることにより、表題化合物(22%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに2−ブロモプロパンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−ブロモ−1H−ピラゾロ−3−アミンを用いて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることにより、表題化合物(50%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりに[(1S、2R)−2−メチルシクロヘキシル]メタンスルホネートを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−((1R、2R)−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−((1R、2R)−2−メチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(35%)を白色固体として得た。
参考例2の工程2で得られた4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸35mg、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン14mg、HATU55mgをDMF1mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン63μLを加えた。室温で18時間攪拌後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(クロロホルム→クロロホルム/メタノール=10/1)白色固体として表題化合物を27mg得た。
実施例24の手法に準じて、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−ブロモ−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることにより、表題化合物(53%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりに3,3−ジメチルシクロブタノールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(3,3−ジメチルシクロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を白色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに、4−アミノ−1−(3,3−ジメチルシクロブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることで表題化合物(47%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりにビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに、4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることで表題化合物(57%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりにビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンを用いることで表題化合物(61%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりにアダマンタン−2−オールを用いて合成を行うことにより、1−(アダマンタン−2−イル)―4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに、1−(アダマンタン−2−イル)―4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることで表題化合物(69%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりに(2S、3S)−2、6、6−トリメチルノルピナン−3−オールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−((2S、3R)-2、6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)―1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに、4−アミノ−1−((2S、3R)-2、6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)―1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることで表題化合物(61%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりに1,3−ジフルオロプロパン−2−オールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−(3−フルオロプロプ−1−エン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに、4−アミノ−1−(3−フルオロプロプ−1−エン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用いることで表題化合物(65%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンを用いることで表題化合物(23%)を褐色固体として得た。
参考例2の工程1、工程2の手法に準じて、4,4−ジメチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例24に準じて、4−アミノ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(41%)を褐色固体として得た。
参考例3の工程2で得られた4−アミノ−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸177mg、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン109mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.393mLのDMF4mLの懸濁溶液に、HATU429mgを加えて、室温下にて終夜攪拌した。反応溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液を100μL加えて、1時間攪拌した。その後、5M塩酸水溶液にて中和した。クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をメタノールで懸濁洗浄し、ろ取した後、減圧下、60℃にて乾燥することにより、表題化合物97mgを無色固体として得た。
実施例34に準じて、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンを用いることで表題化合物を淡褐色固体(25%)として得た。
実施例34に準じて、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(72%)を淡褐色固体として得た。
実施例34に準じて、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンを用い、表題化合物(32%)を淡褐色固体として得た。
実施例34に準じ、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボニトリルを用いて、表題化合物(22%)を褐色固体として得た。
実施例34に準じ、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−エチル−1H−ピラゾール−5−アミンを用いて同様な方法で合成し、逆相分取HPLCにて精製することにより、表題化合物(55%)を褐色固体として得た。
実施例34に準じ、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンを用い、同様な方法で合成し、逆相分取HPLCにて精製することにより、表題化合物(81%)を褐色固体として得た。
実施例34に準じ、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンを用い、同様な方法で合成し、逆相分取HPLCにて精製することにより、表題化合物(69%)を褐色固体として得た。
実施例34に準じ、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−アミンを用い、逆相分取HPLCにて精製することにより、表題化合物(33%)を褐色固体として得た。
実施例34の4−アミノ−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに参考例4の工程3で得られた4−アミノ−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を用い、実施例34の手法に準じて合成することにより、表題化合物(21%)を無色固体として得た。
実施例34の4−アミノ−1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに参考例4の工程3で得られた4−アミノ−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンを用い、実施例34の手法に準じて合成することにより、表題化合物(33%)を無色固体として得た。
参考例6の工程2で得られた5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン121mg、参考例5で得られたtert−ブチル 5−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−1−カルボキシレート197mg、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン120μLをDMA2mLに溶解させ、さらに1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン33mgを加え、一酸化炭素雰囲気下110℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィーで精製し(ヘキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチル/メタノール=10/1)淡茶色固体として表題化合物を 52mg得た。
参考例6の工程1、工程2の手法に準じて、プロパン−2−オールの代わりに1−フルオロプロパン−2−オールを用いて合成を行うことにより、7−(1−フルオロプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例45に準じて、5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(1−フルオロプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物を褐色固体(90%)として得た。
参考例6の工程1、工程2の手法に準じて、プロパン−2−オールの代わりに4,4−ジメチルシクロヘキサノールを用いて合成を行うことにより、7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを黄色固体として得た。実施例45に準じて、5−ヨード−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(31%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程3で得られた7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン6.0g、参考例5で得られたtert−ブチル 5−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−カルボキシレート7.48g,1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン5.67mL及び1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体1.55gのDMA 200mL溶液を100℃、一酸化炭素雰囲気下にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン−酢酸エチル−メタノール)、引き続き、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することにより表題化合物3.24gを褐色固体として得た。
実施例48で用いたtert−ブチル 5−アミノ−3−メチル−ピラゾール−1−カルボキシレートの代わりに5−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用い、実施例48と同様な方法で表題化合物(42%)を淡褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(70%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに1−メチルシクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、5−ヨード−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに5−ヨード−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(37%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに2−シクロプロピルプロパン−2−アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(60%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに2−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミンを用いて合成を行うことにより、5−ヨード−7−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに5−ヨード−7−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(50%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに1−(フルオロメチル)シクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(60%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに1−(ジフルオロメチル)シクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを黄色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(40%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに2−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−アミンを用いて合成を行うことにより、5−ヨード−7−(2−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを黄色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに5−ヨード−7−(2−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(70%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに3,3−ジフルオロシクロペンタンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを黄色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(50%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりにビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを用いることで表題化合物(36%)を無色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに1−メチルシクロペンタンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、5−ヨード−7−(1−メチルシクロペンチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに5−ヨード−7−(1−メチルシクロペンチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(20%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに2−フェニルプロパン−2−アミンを用いて合成を行うことにより、5−ヨード−7−(2−フェニルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを黄色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに5−ヨード−7−(2−フェニルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(41%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに2,3,3−トリメチルブタン−2−アミンを用いて合成を行うことにより、5−ヨード−7−(2,3,3−トリメチルブタン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに5−ヨード−7−(2,3,3−トリメチルブタン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(60%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに2,3−ジメチルブタン−2−アミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−(2,3−ジメチルブタン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを白色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−(2,3−ジメチルブタン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(50%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程5で得た4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸40mgをDMF2mLに懸濁させ、そこに3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミン33mg、ジイソプロピルエチルアミン89μLとHATU78mgを加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2mL加え室温で1時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=1/0→10/1)で精製して表題化合物を白色固体として6.5mg得た。
実施例63に準じて、3−ブロモ−1H−ピラゾロ−5−アミンの代わりに5−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンを用いて表題化合物(24%)を白色固体として得た。
実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに参考例6の工程3で得られた4−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5カルボン酸を用いることで表題化合物 (20%)を褐色固体として得た。
7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに、実施例50で使用した7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いて、参考例6の工程3に準じ、4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5カルボン酸を得た。実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5カルボン酸を用いることで表題化合物(29%)を白色固体として得た。
7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに、実施例51で使用した5−ヨード−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いて、参考例6の工程3に準じ、4−アミノ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を得た。実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を用いることで表題化合物(19%)を白色固体として得た。
参考例7の工程1〜工程5の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに1−メチルシクロブタンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、4−アミノ−7−(メチルシクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を白色固体として得た。実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−(メチルシクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(15%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1〜工程5の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりにシクロブタンアミンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−7−シクロブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を得た。実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−シクロブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(8%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1〜工程5の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに2−メチルブタンー2−アミンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−7−(tert−ペンチル)―7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を白色固体として得た。実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−(tert−ペンチル)―7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(16%)を褐色固体として得た。
参考例7の工程1〜工程5の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりにビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−アミンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−7−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)―7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を白色固体として得た。実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに4−アミノ−7−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)―7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、3−ブロモ−1H―ピラゾール−5−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(8%)を褐色固体として得た。
参考例6の工程1〜工程3の手法に準じて、プロパン−2−オールの代わりにシクロペンタノールを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−7−シクロペンチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を白色固体として得た。実施例63に準じて、4−アミノ−7−(tert−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の代わりに、4−アミノ−7−シクロペンチル―7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸を、3−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いることで表題化合物(15%)を白色固体として得た。
実施例48に準じ,7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに参考例8の工程6で得られた7−(tert−ブチル)−5−ヨード−6−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いて反応を行い、表題化合物(6.7%)を白色固体として得た。
参考例7の工程1、工程2、工程3の手法に準じて、tert−ブチルアミンの代わりに1−シクロプロピルシクロプロパンアミンの塩酸塩を用いて合成を行うことにより、7−([1,1’−ビ(シクロプロパン)]−1−イル)−5−ヨード−7H―ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを褐色固体として得た。実施例48に準じて、7−(tert−ブチル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの代わりに7−([1,1’−ビ(シクロプロパン)]−1−イル)−5−ヨード−7H―ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを用いることで表題化合物(59%)を褐色固体として得た。
(工程1) メチル 4−アミノ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレートの合成
実施例51の中間体として得られた5−ヨード−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン 18.85gのメタノール 180mL懸濁液にトリエチルアミン12.1g及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体2.25gを加えた後、耐圧容器中にて一酸化炭素雰囲気下、0.5MPa、100℃にて1.5時間攪拌した。放冷後、除媒し残渣をクロロホルム300mLに溶解しセライト20gを加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、ろ液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(クロロホルム/メタノール=100/1→20/1)し、除媒後、得られた固体を酢酸エチルにて懸濁洗浄し、表題化合物11.6gを得た。
工程1で得られたメチル 4−アミノ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート1.71gをDMF17mLに溶解し、N−クロロスクシンイミド1.39gを加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液80mL、さらに水120mLを加えて氷冷下3時間撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し水で洗浄して表題化合物を1.13g得た。
工程2で得られたメチル 4−アミノ−6−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート 272mgをTHF 2.7mL、メタノール2.7mLに溶解し、4mol/L 水酸化リチウム水溶液1.45mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水20mL、2N塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下1時間撹拌して濾取し、表題化合物を248mg得た。
工程3で得られた4−アミノ−6−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸48mgにDMF2.5mLを加え、さらに1−ヒドロキシベンズトリアゾール33mgと1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩38mgを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に参考例5で合成したtert−ブチル 5−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−1−カルボキシレート 106mgを加え、0℃に冷却した後、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液(1M THF) 0.45mLを加えた。0℃で30分撹拌後、反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液5mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/メタノール=1/0→8/1)で精製して、表題化合物を15mg得た。
(工程1) メチル 4−アミノ−6−ブロモ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレートの合成
実施例75の工程1で得られたメチル 4−アミノ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート 2.3gをクロロホルム47mLに溶解し、N−ブロモスクシンイミド 3.3gを加え、室温で3日間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと10% チオ硫酸ナトリウム水溶液と分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残渣にメタノールと水を加え、懸濁後、メタノールを除媒した。残留物を0℃で1時間撹拌し、固体を濾取し、表題化合物を2.50g得た。
実施例75工程3の方法に準じ、工程1で得られた メチル 4−アミノ−6−ブロモ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート1.10gを用いて表題化合物(97%)を得た。
実施例75工程4の方法に準じ、工程2で得られた4−アミノ−6−ブロモ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸 238mgを用いて表題化合物(26%)を得た。
(工程1)4−アミノ−6−メトキシ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の合成
実施例75工程2で得られたメチル 4−アミノ−6−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート 560mgをTHF10mLに懸濁させ、撹拌しながら4−ジメチルアミノピリジン121mg、二炭酸ジ−tert−ブチル1.52gを加え、溶液を50℃で1時間撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にメタノール10mLを加え、撹拌しながらナトリウムメトキシド(約5mol/Lメタノール溶液)1mLを加えて50℃で1時間撹拌した。冷却後濃縮し、残渣をクロロホルムと飽和塩化アンモニウムに分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にジクロロメタン1mLとトリフルオロ酢酸2mLを加え室温で1時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣をメタノール20mLに溶解し、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.3mLを加え、50℃で1時間、さらに80℃で1時間撹拌した。冷却後、反応溶液に水20mL、2N塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下1時間撹拌して濾取し、表題化合物を417mg得た。
実施例75工程4の方法に準じ、工程1で得られた4−アミノ−6−メトキシ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸 30mgを用いて表題化合物(36%)を得た。
実施例50の中間体として得られた、7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンから、実施例75の工程1〜3の方法に準じて合成した4−アミノ−6−クロロ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸30mgを用いて、実施例75工程4の方法に準じて表題化合物(16%)を合成した。
実施例76で得られた4−アミノ−6−ブロモ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド35mgをDMF1mLに溶解し、ヨウ化銅1.7mg、2−メチル−3−ブチン−1−オール 87μL、トリエチルアミン31μL、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム10mgを加え、脱気後100℃で2時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/メタノール=1/0→4/1)で精製して、表題化合物を14mg得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに3−エチニルピリジンを用い、表題化合物(72%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに1−エチニルシクロペンタン−1−オールを用い、表題化合物(18%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに4−エチニル−1−メチル−1H−ピラゾ−ルを用い、表題化合物(43%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに5−エチニル−1−メチル−1H−イミダゾールを用い、表題化合物(57%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに4−(2−プロピン−1−イル)モルホリンを用い、表題化合物(39%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに1−(2−プロピン−1−イル)シクロブタン−1−オールを用い、表題化合物(58%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピランを用い、表題化合物(56%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに3−エチニル−1−メチル−ピラゾールを用い、表題化合物(28%)を得た。
実施例79の方法に準じ、2−メチル−3−ブチン−1−オールの代わりに1−エチニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを用い、表題化合物(19%)を得た。
(工程1)4−アミノ−6−エトキシ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸の合成
実施例76工程1で得られたメチル 4−アミノ−6−ブロモ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート 630mgをTHF10mLに懸濁させ、撹拌しながら4−ジメチルアミノピリジン119mg、二炭酸ジ−tert−ブチル 1.27gを加え、溶液を50℃で1時間撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にエタノール15mLを加え、撹拌しながらナトリウムエトキシド(28%エタノール溶液)2.28mLを加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に2N塩酸水溶液を加えて中和してから濃縮し、残渣をクロロホルムと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣にジクロロメタン3mLとトリフルオロ酢酸6mLを加え室温で1.5時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残渣をメタノール20mLに溶解し、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.88mLを加え、60℃で3時間撹拌した。冷却後、反応溶液に水50mL、2N塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下1時間撹拌して濾取し、表題化合物を432mg得た。
工程1で得られた4−アミノ−6−エトキシ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸 67mgにDMF1.2mLを加え、さらに1−ヒドロキシベンズトリアゾール 41mgと1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 51mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に参考例5で合成したtert−ブチル 5−アミノ−3−メチル−1H−ピラゾ−ル−1−カルボキシレート143mgを加え、室温でナトリウムtert−ブトキシド溶液(2M THF)0.60mLを加えた。30分撹拌後、反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液5mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で3回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/メタノール=1/0→5/1)で精製して、表題化合物を33mg得た。
(工程1)メチル 4−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレートの合成
実施例75工程2で得られたメチル 4−アミノ−6−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート 351mgをTHF6.3mLに懸濁させ、撹拌しながら4−ジメチルアミノピリジン76mg、二炭酸ジ−tert−ブチル 818mgを加え、溶液を60℃で1時間撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=4/1→2/3)で精製して、表題化合物を523mg得た。
水素化ナトリウム(60%) 35mgをDMF 1mLに懸濁させた撹拌溶液に(R)−(−)−テトラヒドロフルフリル アルコール86μLを氷冷下加え、その後室温で30分撹拌した。この溶液に工程1で得られたメチル 4−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−クロロ−7−(1−メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート212mgをDMF1mLに溶解した溶液を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=4/1→2/3)で精製して、表題化合物を141mg得た。
工程2で得られた(R)−メチル 4−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート 141mgをクロロホルム1.5mLとトリフルオロ酢酸2mLを加え室温で1.5時間撹拌した。濃縮後、残渣にメタノール2mL、テトラヒドロフラン2mLを加え、さらに4mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.29mLを加え、60℃で3時間撹拌した。冷却後、反応溶液に水10mL、2N 塩酸水溶液を加え酸性にし、析出物を得た。有機溶媒を除媒後、氷冷下1時間撹拌して濾取し、表題化合物を52mg得た。
実施例89工程2の方法に準じ、工程1で得られた(R)−4−アミノ−7−(1−メチルシクロプロピル)−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸52mgを用いて表題化合物(39%)を得た。
実施例1の手法に準じて、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに4−フルオロ−1H−インダゾール−3−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(48%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに4−メチルチアゾール−2−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(83%)を褐色固体として得た。
参考例1の工程1、工程2の手法に準じて、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用いて合成を行うことにより、4−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾロ[2,3−d]ピリミジン−3−カルボン酸を褐色固体として得た。実施例1に準じて、4−アミノ−1−シクロペンチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸の代わりに4−アミノ−1−シクロブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボン酸を、5−エチル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに4−メチル−1H−イミダゾール−2−アミンを用いて合成を行うことにより、表題化合物(58%)を褐色固体として得た。
Tetrahedron Letters, 52(44), 5761−5763; 2011の方法に準じて合成し、表題化合物(30%)を白色固体として得た。
RETキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、AnaSpec社のウェブサイトにSrctide(GEEPLYWSFPAKKK)がRETキナーゼ活性測定反応の基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を一部改変し、さらにビオチン修飾を付加したビオチン化ペプチド(biotin−EEPLYWSFPAKKK)を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトRET蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
1)RET阻害活性測定
試験例1と同様にして、RET阻害活性測定を測定した。
SRCキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のLabChipシリーズ試薬消耗品価格表にFL−Peptide 4がSRCキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、FL−Peptide 4を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトSRC蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
LCKキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、AnaSpec社のウェブサイトにSrctide(GEEPLYWSFPAKKK)がLCKキナーゼ活性測定反応の基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を一部改変し、さらにビオチン修飾を付加したビオチン化ペプチド(biotin−EEPLYWSFPAKKK)を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトLCK蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
上記1)及び3)で得られた値をもとに、「SRC阻害活性 IC50値(nM)/RET阻害活性 IC50値(nM)」、「LCK阻害活性 IC50値(nM)/RET阻害活性 IC50値(nM)」を算出することにより、被検化合物のRET阻害選択性を確認した。
TT細胞(RET活性化型変異(C634W)を有するヒト甲状腺癌株)に対するin vitro殺細胞試験を行った。
増殖率(%)=(Tday 8−Cday 1)/(Cday 8-Cday 1)×100
T:被験化合物を添加したウェルの吸光度
C:被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
day 1:被験化合物を添加する日
day 8:評価日
2)Tday 8<Cday 1の場合
増殖率(%)=(Tday 8−Cday 1)/(Cday 1)×100
T:被験化合物を添加したウェルの吸光度
C:被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
day 1:被験化合物を添加する日
day 8:評価日
LC−2/ad細胞(CCDC6−RET融合遺伝子を有すヒト肺線癌株)に対するin vitro殺細胞試験を行った。
増殖率(%)=(Tday 8−Cday 1)/(Cday 8-Cday 1)×100
T:被験化合物を添加したウェルの吸光度
C:被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
day 1:被験化合物を添加する日
day 8:評価日
2)Tday 8<Cday 1の場合
増殖率(%)=(Tday 8−Cday 1)/(Cday 1)×100
T:被験化合物を添加したウェルの吸光度
C:被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
day 1:被験化合物を添加する日
day 8:評価日
ヒト甲状腺癌株(TT)を生後6〜7週齢の雄性BALB/cA Jcl−nu/nuマウスの右側胸部皮下に移植した。細胞移植日から約3週間後に腫瘍形成が認められた個体の腫瘍の長径(mm)及び短径(mm)を測定し、腫瘍体積(tumor volume:TV)を算出後、各群の平均TVが均等になるように各群(n=5〜6)でマウスを割り付けた。このマウス割り付け日を「群分け日」(day 0若しくは1)とした。
TV(mm3)=(長径×短径2)/2
RTV=(day 15におけるTV)/(day 0若しくはday 1におけるTV)
T/C(%)=(被検液投与群の平均RTV値)/(対照群の平均RTV値)×100
BWC(%)=[(day nにおけるBW)−(day 0若しくはday 1におけるBW)]/(day 0若しくはday 1におけるBW)×100
肝ミクロソーム混合液(マウス肝ミクロソーム(終濃度は0.25mg/mL)、potassium phosphate buffer(終濃度は100mM)、塩化マグネシウム(終濃度は3mM))中に被験化合物DMSO/アセトニトリル溶液(被験化合物の終濃度は1μM、DMSOの終濃度は0.01%、アセトニトリルの終濃度は1%)を加えて37℃で5分間プレインキュベーションした。この混合液の一部にNADPH−generating system(グルコース−6−リン酸(終濃度は10mM)、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(終濃度は1mM)、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(終濃度は1Unit/mL))を加えて代謝反応を開始し、37℃で30分間インキュベーション後2倍量のエタノールを加えることで反応を停止させ,反応後サンプルとした。残りの混合液は2倍量のエタノールを加えた後にNADPH−generating systemを加えて反応前サンプルとした。反応前及び反応後サンプルを2000×gで遠心後、上清をガラスフィルターにて濾過したものをLC−MS/MSに導入し、被験化合物由来のMS/MSピークを検出した。反応前と反応後の被験化合物由来のMS/MSピークの比から、被験化合物の残存率(remaining%)を算出した。
本発明化合物を0.5%HPMC、0.1N塩酸に懸濁又は溶解し、BALB/cAマウスに経口投与した。経口投与後、0.5、1、2、4及び6時間後に眼底若しくは顔面静脈より採血し、血液を遠心分離することにより血漿を得た。得られた血漿中の化合物濃度をLC-MS/MSにより測定し、経口吸収性の評価を行った。
Claims (30)
- 下記一般式(I)で表される化合物又はその塩を有効成分とするRET阻害剤。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。)
であり;
nは0〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]。 - 一般式(I)中、Aは置換基としてR 1 をn個有するピラゾリル基であり;
R 1 は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基として、ハロゲン原子若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、C1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R 2 は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR 3
(R 3 は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C6アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示し、
nが2の場合、R 1 は同一でも相異なっていても良い、請求項1に記載のRET阻害剤。 - 一般式(I)で表される化合物又はその塩が、下記一般式(II)で表される化合物又はその塩である、請求項1又は2に記載のRET阻害剤
R 1 は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R 2 は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR 3
(R 3 は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C4アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;又は、
C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R 1 は同一でも相異なっていても良い] - 一般式(II)中、
R 1 は、
ハロゲン原子、
シアノ基、又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R 2 は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C7シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR 3
(R 3 は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
であり;
nは1の整数を示す、
請求項3に記載のRET阻害剤。 - 一般式(I)で表される化合物又はその塩が下記一般式(IX)で表される化合物又はその塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のRET阻害剤
R 2 は、
置換基として、ハロゲン原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC3−C5シクロアルキル基;又は
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR 3
(R 3 は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
を示す。)
である。] - 一般式(IX)中、
R 1 は、
臭素原子又はメチル基
を示し;
R 2 は、
置換基として、フッ素原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基、又は
置換基としてメチル基を有しても良いC3−C5シクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR 3
(R 3 は、
水素原子
を示す。)
である、請求項5に記載のRET阻害剤。 - 一般式(I)で表される化合物又はその塩が、下記より選択される少なくとも1種又はその塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のRET阻害剤:
(34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド。 - 請求項1〜7のいずれかに記載のRET阻害剤の有効成分である一般式(I)で表される化合物又はその塩を含有する、RET阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のRET阻害剤の有効成分である一般式(I)で表される化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
- RETの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための、請求項9に記載の抗腫瘍剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のRET阻害剤の有効成分である一般式(I)で表される化合物又はその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
- 抗腫瘍剤がRETの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である、請求項11に記載の使用。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のRET阻害剤の有効成分である一般式(I)で表される化合物又はその塩の、RET阻害剤製造のための使用。
- 下記一般式(I’)で表される化合物又はその塩。
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C7シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基を有しても良いC1−C10アルキル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC3−C4シクロアルケニル基、
置換基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、又は
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の飽和若しくは不飽和複素環基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基を有しても良いC1−C6アルキル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルケニル基、
置換基を有しても良いC2−C6アルキニル基、
置換基を有しても良いC1−C6アルコキシ基、
置換基を有しても良いアミノ基、
置換基を有しても良いC6−C14芳香族炭化水素基、
又は、
置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基を示す。)
であり;
nは0〜3の整数を示す。
nが2又は3の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]。 - 一般式(I’)中、Aは置換基としてR1をn個有するピラゾリル基であり;
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基として、ハロゲン原子若しくはC1−C4アルコキシ基を有しても良い、C1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;
又は、
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C6アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
置換基として、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基
を有しても良い、C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示し;
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い、
請求項14記載の化合物又はその塩。 - 下記一般式(II’)で表される、請求項14又は15に記載の化合物又はその塩。
R1は、
ハロゲン原子;
シアノ基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C6アルキル基;
C3−C7シクロアルキル基;
フェニル基、又は
酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を示し;
R2は、
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、フェニル基、C1−C4アルコキシ基、又は酸素原子若しくは硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有しても良い、直鎖状のC1−C6アルキル基又は分枝鎖状のC3−C8アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基;あるいは
C4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
ハロゲン原子;
C1−C4アルキル基;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C6アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜10の単環式若しくは多環式の不飽和複素環基
を有しても良い、C2−C4アルキニル基;
又は、
C1−C4アルコキシ基
を示す。)
であり;
nは1又は2を示す。
nが2の場合、R1は同一でも相異なっていても良い。]。 - 一般式(II’)中、
R1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
又は
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基としてC3−C7シクロアルキル基を有する直鎖状のC1−C4アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C3−C7シクロアルキル基、硫黄原子を1個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基、若しくはC1−C4アルコキシ基
を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基として、
ハロゲン原子、C1−C4アルキル基、又はC3−C5シクロアルキル基
を有しても良い、C3−C4シクロアルキル基;
置換基としてハロゲン原子を有しても良いC2−C6アルケニル基、
又は
ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル基若しくはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基から選択されるC4−C12橋かけシクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C6アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C7シクロアルキル基、
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
C1−C4アルキル基で置換されていても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、C2−C4アルキニル基
を示す。)
であり;
nは1の整数を示す、
請求項16に記載の化合物又はその塩。 - 下記一般式(IX’)で表される、請求項14〜17のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
R1は、
ハロゲン原子又はC1−C4アルキル基
を示し;
R2は、
置換基として、ハロゲン原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基;
置換基としてC1−C4アルキル基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基;
又は
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子;
置換基として、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC1−C4アルキル基、
ヒドロキシ基で置換されていても良いC3−C5シクロアルキル基、
窒素原子及び酸素原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の飽和複素環基、
若しくは、
メチル基で置換されていても良く、窒素原子を1〜3個含む炭素数3〜6の単環式の不飽和複素環基
を有する、エチニル基又はプロピニル基
を示す。)
である。]。 - 一般式(IX’)中、
R1は、
臭素原子又はメチル基
を示し;
R2は、
置換基として、フッ素原子若しくはC3−C5シクロアルキル基を有しても良い、分枝鎖状のC3−C6アルキル基、
又は
置換基としてメチル基を有しても良いC3−C4シクロアルキル基
を示し;
Xは、
N、又は
CR3
(R3は、
水素原子
を示す。)
である、
請求項18に記載の化合物又はその塩。 - (34)4−アミノ−1−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
(48)4−アミノ−7−(tert−ブチル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
(50)4−アミノ−7−(1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)―N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
(51)4−アミノ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)―7−(1―メチルシクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
及び
(52)4−アミノ−7−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボキサミド
並びにこれらの化合物の塩からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項14〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 請求項14〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分とするRET阻害剤。
- 請求項14〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
- RET阻害により治療され得る疾患を予防又は治療するためのものである、請求項22に記載の医薬組成物。
- 請求項14〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
- RETの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための、請求項24に記載の抗腫瘍剤。
- 悪性腫瘍の予防又は治療に使用するための、請求項14〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 悪性腫瘍がRETの活性化状態が亢進している悪性腫瘍である、請求項26に記載の化合物又はその塩。
- 抗腫瘍剤製造のための、請求項14〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。
- 抗腫瘍剤がRETの活性化状態が亢進している悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤である、請求項28に記載の使用。
- RET阻害剤製造のための請求項14〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。
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