JP6100620B2 - 質量分析計を用いた生体試料中の蛋白質測定法 - Google Patents
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- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Description
central diabetes insipidus;CDI)が引き起こされ、高ナトリウム血症などの症状を呈する場合がある。
[1]
蛋白質を測定する方法であって、
(i)酢酸およびメタノールを含有する移動相を用いた液体クロマトグラフィーにより生体試料に含まれる蛋白質を分離する工程、
(ii)前記(i)の工程で分離された蛋白質を質量分析計で分析する工程、
を含む方法。
[2]
前記工程(i)が、移動相中でのメタノールの濃度を増大させる工程を含む、前記方法。
[3]
前記工程(i)が、移動相中でのメタノールの濃度を第1のメタノール濃度から第2のメタノール濃度まで増大させる工程を含み、
前記第1のメタノール濃度が0%〜10%であり、
前記第2のメタノール濃度が40〜60%である、
前記方法。
[4]
前記工程(i)が、移動相中での酢酸の濃度を減少させる工程を含む、前記方法。
[5]
前記工程(i)が、移動相中での酢酸の濃度を第1の酢酸濃度から第2の酢酸濃度まで減少させる工程を含み、
前記第1の酢酸濃度が0.0048%〜0.04%であり、
前記第2の酢酸濃度が0.0023%〜0.022%であり、
前記第2の酢酸濃度は前記第1の酢酸濃度より小さい、
前記方法。
[6]
前記生体試料が、前記工程(i)の前に固相抽出により前処理される、前記方法。
[7]
前記質量分析計が、四重極型、四重極タンデム型、イオントラップ型、イオントラップ四重極ハイブリッド型、セクター型、飛行時間型、および四重極飛行時間ハイブリッド型からなる群より選択されるいずれかのタイプである、前記方法。
[8]
検出された蛋白質のピーク面積値を内部標準物質のピーク面積値で除したピーク面積比に基づいて、前記蛋白質を定量する、前記方法。
[9]
前記蛋白質の分子量が6000以下である、前記方法。
[10]
前記蛋白質が、バソプレシン、デスモプレシン、GLP−1(1−37)、GLP−1(7−37)、GLP−1(7−36)、GLP−1(7−36)Amide、オクトレオチド、ゴセレリン、アンジオテンシンI、およびアンジオテンシンIIからなる群より選択される、前記方法。
[11]
2種またはそれ以上の蛋白質が同時に測定される、前記方法。
、及び4%リン酸水溶液と5%アンモニア水溶液で順に洗浄し、次いで1%蟻酸を含む75%アセトニトリルで溶出を行う。溶出された溶液を、そのまま、あるいは適宜濃縮等して、生体試料として分析に供することができる。
分離溶液の組成及びpHを設定することができる。
に接続して用いることができる。すなわち、LC−MSシステムは、例えば、直列に接続された2つまたはそれ以上の質量分析計を備える、LC−MS/MSやLC−MS/MS/MSであってよい。LC−MS/MSとして、具体的には、例えば、QTRAP5500(AB Sciex社製)が挙げられる。
(1)材料
バソプレシン(AVP)、デスモプレシン(dDAVP)は、それぞれ、株式会社ペプチド研究所、SIGMA−ALDRICHから購入したものを使用した。また、NH2−
CY(F)*QNCP−(D−Arg)−G−CONH2(bio SYNTHESIS社製、以下「3H10−AVP」と略す)をAVPの、mercaptopropionyl
−Y(F)*QNCP−(D−Arg)−G−CONH2(bio SYNTHESIS社製、以下「3H10−dDAVP」と略す)をdDAVPの内部標準物質とした。
分離用溶媒の調製には、酢酸(関東化学社製、特級)、ギ酸(関東化学社製、特級)、メタノール(和光純薬工業社製、LC/MS用)、アセトニトリル(和光純薬工業社製、LC/MS用)を使用した。
(i)0.01%酢酸水溶液の調製
1000mLのメスフラスコにMilli−Q水を適当量入れ、これに酢酸を0.1mL加えた後、Milli−Q水で定容した。
(ii)1%酢酸含有5%アセトニトリル水溶液の調製
アセトニトリルの5mLにMilli−Q水を95mL加え、5%アセトニトリル水溶液を100mL調製した。100mLのメスフラスコに1mLの酢酸を量り取り、5%アセトニトリル水溶液で定容した。
(iii)1%ギ酸含有75%アセトニトリル水溶液の調製
アセトニトリルの75mLにMilli−Q水を25mL加え、75%アセトニトリル水溶液を100mL調製した。100mLのメスフラスコに1mLのギ酸を量り取り、75%アセトニトリル水溶液で定容した。
AVP、dDAVP、および内部標準物質は、1%酢酸含有5%アセトニトリル水溶液に溶解した。この溶媒組成は、これらの化合物のポリプロピレンへの吸着を防止するために好ましい。
の最適条件の設定および測定するイオンの選択に使用するチューニング溶液とした。
上記各標準溶液を用いて、高感度にAVP及びdDAVPを測定可能な質量分析条件を、以下の手順で決定した。
LC−MS/MS(MRM)で測定する条件を表5に示した。
実施例1において作製した検量線用混合標準溶液を用いて、AVPとdDAVPを分離できるHPLC条件を検討した。
てメタノールを、ポンプで混合して使用した。
質量分析計による分析を実施する前に、生体試料を固相抽出による前処理に供した。
実施例2〜4に従って決定した生体試料の前処理法、HPLCの条件、質量分析の条件に従って、本願発明の分析法によるAVP及びdDAVPの検出および定量可能な下限値の検討を行った。
実施例1〜4によって決定した生体試料の前処理法、HPLCの条件、質量分析の条件を使用して、実検体25件の血漿中のAVP及びdDAVPの測定を実施した。測定結果を表9に示した。なお、表中、「BLQ」の表記は、定量範囲以下(Below LLOQ;below lower limit of quantitation)であることを示す。
比較例として、従来AVPの測定に使用されている放射免疫測定(RIA)法によるAVPの測定を行った。測定キットとしてアルギニンバソプレッシンキットAVP RIA「ミツビシ」(三菱化学メディエンス社製)を使用した。実施例6において使用した実検体25件を使用し、前記測定キットに同梱されている説明書に従って血漿中のAVPの測定を実施した。測定結果を表10に示す。
本実施例では、インクレチン関連ペプチドであるGLP−1(1−37)、GLP−1(7−37)、GLP−1(7−36)、GLP−1(7−36)Amideについて、質量分析計による測定を試みた。
Claims (9)
- 蛋白質を測定する方法であって、
(i)酢酸およびメタノールを含有する移動相を用いた液体クロマトグラフィーにより生体試料に含まれる蛋白質を分離する工程、
(ii)前記(i)の工程で分離された蛋白質を質量分析計で分析する工程、
を含み、
前記工程(i)が、移動相中での酢酸の濃度を第1の酢酸濃度から第2の酢酸濃度まで減少させる工程を含み、
前記第1の酢酸濃度が0.0048%〜0.04%であり、
前記第2の酢酸濃度が0.0023%〜0.022%であり、
前記第2の酢酸濃度は前記第1の酢酸濃度より小さい、
方法。 - 前記工程(i)が、移動相中でのメタノールの濃度を増大させる工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記工程(i)が、移動相中でのメタノールの濃度を第1のメタノール濃度から第2のメタノール濃度まで増大させる工程を含み、
前記第1のメタノール濃度が0%〜10%であり、
前記第2のメタノール濃度が40%〜60%である、
請求項2に記載の方法。 - 前記生体試料が、前記工程(i)の前に固相抽出により前処理される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記質量分析計が、四重極型、四重極タンデム型、イオントラップ型、イオントラップ四重極ハイブリッド型、セクター型、飛行時間型、および四重極飛行時間ハイブリッド型からなる群より選択されるいずれかのタイプである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 検出された蛋白質のピーク面積値を内部標準物質のピーク面積値で除したピーク面積比
に基づいて、前記蛋白質を定量する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 前記蛋白質の分子量が6000以下である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記蛋白質が、バソプレシン、デスモプレシン、GLP−1(1−37)、GLP−1(7−37)、GLP−1(7−36)、GLP−1(7−36)Amide、オクトレオチド、ゴセレリン、アンジオテンシンI、およびアンジオテンシンIIからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 2種またはそれ以上の蛋白質が同時に測定される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
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