JP6088499B2 - Ｍｅｍｓマイクロポンプの機能不全検出のための方法及びシステム - Google Patents

Description

本発明は、インスリンを投与するために有利に使用され得るＭＥＭＳ（微小−電気−機械システム）マイクロポンプに関する。かかるポンプは、ポンピング膜及び２つの逆止弁の間に含まれる一体型センサを含む。より具体的には、本発明はＭＥＭＳマイクロポンプの状態を監視するための方法に関わる。

特に医療デバイスにおいて、機能不全（malfunction）の検出は、患者の生命が該デバイスの適正な機能次第かもしれないため重要である。例えば、輸注ポンプの場合、故障（failure）の潜在的に危険な結果は、通常は患者への薬物の過剰注入又は過小注入である。

機能不全の例は、ポンピング・ライン内の漏出、閉塞、又は気泡の存在である。

医療デバイスの機能不全検出のための最新技術のデバイス及び方法は、例えば、以下の特許文献に開示されている：特許文献１、特許文献２、並びに特許文献３。

ＭＥＭＳマイクロポンプの１つの例は、特許文献４に開示されている。図１に図示されているようなこのＭＥＭＳマイクロポンプ１は、非常に小型化されており、そして往復動の膜ポンピング機構である。それはシリコン、又はシリコン及びガラスで作られている。それは入口制御部材、本明細書では入口弁２、ポンピング膜３、システム内の種々の故障の検出を可能にする機能的な内部検出器４、及び出口弁５を含む。かかるマイクロポンプの原理は従来技術、例えば、特許文献５から公知である。

ＵＳ２００８／２１４９７９ ＥＰ１７６２２６３ ＵＳ７１０４７６３ ＷＯ２０１０／０４６７２８ ＵＳ５，７５９，０１４

図１ａはベースプレート８としてのガラス層、ベースプレート８に固定された第２のプレートとしてのシリコン層、及びシリコンプレート９に固定された、トッププレートとしての第２のガラス層１０が堆積したマイクロポンプを図示しており、それによって容積を有するポンピング・チャンバ１１を画成している。

メサ（mesa）６に連接されたアクチュエータ（ここには示されていない）は、ポンピング膜３の制御された変位を可能にする。チャンネル７はまた、出口制御部材、出口弁５を、本明細書に示されていない外部の検出器、そして最後にポンプの反対側に置かれた出口ポートに接続するために存在する。

図１ｂはチャンネル７上へのカバー１２、外部検出器１３、外部検出器１３と出口ポート１８の間の流体チャンネル１７を含むＭＥＭＳマイクロポンプの別の断面を図示する。

ポンプ１では、ポンピング・チャンバ内の圧力は、ポンピング・サイクルの間、作動速度、入口及び出口圧力、泡体積の潜在的な存在、弁の特性及びそれらの漏出量（leak rate）などの多くの要因次第で変わる。

機能不全は、作動サイクル中、圧力特性を解析することにより検出される。

マイクロポンプ１内の内部圧力センサ４及び外部圧力センサ１３は、それぞれ、ポンピング・チャンバ１１とポンプ出口弁５の間、及びポンプ出口弁５とポンプ出口ポート１８の間に置かれたシリコン膜で作られている。センサは、マイクロポンプのシリコン層９と、その上部層１０間に形成されたチャンネルの中に位置している。また、センサは、シリコンの巨大なピエゾ抵抗効果を利用した、膜上のホイートストン・ブリッジ構成の中の一組の歪み感知抵抗体を含む。圧力変化は、膜の歪を誘起し、従って、ブリッジはもはや平衡を保てない。センサは、ポンプの通常の圧力範囲内で圧力に直線性がある信号を生成するように設計されている。流体は、内部接続リード線及びピアゾ抵抗体表面と接触している。ブリッジの良好な電気絶縁性は、リード線及びピエゾ抵抗体の極性とそれと反対側の極性の更なる表面ドーピングを使用することにより保証される。

解析方法は、作動中（行程内検出）に行われるので、インスリン・リザーバの加圧、又は２つの行程の間のいかなる他の自由流れ状態のような事象の発生は検出されない。従って、低流量において、患者の重篤な危害になる危険な状態があまりに遅く検知され得る。

従って、ＭＥＭＳマイクロポンプの機能不全検出のための現状の方法とシステムを改善する必要がある。

本発明は、最新技術の方法及びシステムに関していくつかの改善を提供する。

本発明は、特許出願ＥＰ１１１７１５５．２に記述されているようなデバイスの内部にあるＷＯ２０１０／０４６７２８に記述されているマイクロポンプを有利に使用し得る。ＷＯ２０１０／０４６７２８は、少なくとも１つの一体型圧力センサの解析に基づく行程外の検出を記述している。ＥＰ１１１７１５５．２は、ポンピング要素が第１のキャビティ内に局在している３つの別個のキャビティを含む医療デバイスを記述しており、第２のキャビティ（それはリザーバである）は、患者に流体を送達するための流体を含むように設計されている。第２及び第３のキャビティは、移動可能な膜により、該膜が流体の容積が変化するとき、第２及び第３のキャビティ間を移動してよいように、気密を保って分離されている一方、第１及び第２のキャビティは、剛性壁により分離されている。前記デバイスは、２つの別個のガス抜き手段を含み、第１の手段は第１のキャビティ用で、そして第２の手段は第３のキャビティ用である。もし、ガス抜き手段の１つが閉塞すると、デバイスは、リザーバ（第２のキャビティ）内に含まれる流体を過剰又は過小送達し得る。

本発明による方法を使用することにより、自由流れを誘起するいかなる状態も数秒で検出できる。過剰又は過小送達の量は推定できる。発明による方法はまた、リザーバの過剰充填の検出を可能にする。

好ましい実施態様において、発明による方法は、入口及び出口弁双方の等価流体抵抗の概念に基づく。

好ましくは、弁の残留流体抵抗は、最後の作動サイクル中に決定され、そしてポンピング・チャンバ内の圧力のリアルタイム監視は、行程外の間、最大の潜在的な過剰又は過小送達の決定を可能にする。

行程内及び行程外の検出方法は共に、患者に、過剰又は過小送達のリスクの発生の警報を出来るだけ早くするために使用される。

本発明のＭＥＭＳマイクロポンプの実施例を示す図であり、図１Ａはその一実施例の断面透視図、図１Ｂは別の実施例の断面図である。 本発明のマイクロポンプの通常のポンピング・サイクルを示す図である。 本発明のポンピング・デバイスの概略的な流体モデルを示す図である。 ポンピング膜が停止リミッタと接触し、弁が閉じ、そして気泡がないときの全ポンプの弾性を示す図である。 図２で与えられた作動特性を使用して、流体密なポンプと１５％の逆流を有するポンプの検出器信号を示す図である。 近似を使用した場合の３７℃の典型的な最大流量を示す図である。 行程内及び行程外検出を使用して検出できる最大漏出量を検出圧力閾値の関数として示した図である。 異なるポートを備えた本発明ポンピング・デバイスの別の実施例を示す断面透視図である。

発明は以下の説明例でよりよく理解されよう。

ポンプ漏れ
ポンピング・デバイスは、粒子及び空気のフィルタを含むリザーバ、入口（２）及び出口（５）の逆止弁、ポンピング膜（３）、並びに一体型検出器（４及び１３）を有するＭＥＭＳマイクロポンプ１、及びマイクロポンプの出口（１８）を患者の身体に接続するための、例えばカテーテルを含む手段から作られている。

インスリンと接触するポンピング・デバイスの全ての部材は、流体経路を画成する。

漏れを過剰又は過小送達になることがある、いかなるタイトネス（tightness）の欠陥として定義する。

本明細書では、漏れの２つの種類を区別する。
１．通常は下記に起因する流体経路から外側への漏出
・リザーバ故障
・ポンプチップ（pumpchip）の亀裂
・セプタムの問題
・針の問題
２．通常は下記に起因する流体経路内の漏出
・弁シート下部の粒子
・弁シート内の亀裂

外部方向への漏出は通例は、過小送達を誘起する。これらの種類の漏れは、製造中の流体経路タイトネスのテストにより対処できる。クラックガード・リング(Crackguard ring)がまた、ポンピング膜、入口及び出口弁に埋め込まれている。シリコン内のいかなる亀裂もクラックガード・リングを電気的に開にする。従って、マイクロポンプの可動又は敏感な部分の機械的健全性は、デバイスの機能テスト中に電気的にテストされるが、また、デバイスの機能中にもテストされる。

流体経路内の漏れは、過剰及び過小送達の双方を誘起することがある。

弁のタイトネスは、作動中でさえ流体経路内に少なくとも１つの正常に閉の弁があるので、インスリン・リザーバと患者の間の直接の連通を阻止する。

１つの弁シートの下の粒子の存在は、ポンプ精度に影響する逆流を誘起する。

入口と出口の間の圧力勾配と関係がある双方の弁の下の粒子の存在は、自由流れを誘起する。

弁シートの下の粒子を潜在的に輸送できる流れがあるので、製造時のタイトネスのテストは、亀裂がプロセス上の問題だけに起因するので、弁シートの亀裂を検出するには十分である一方、弁のタイトネスのテストは、継続的に行われなければならない。

本発明は、製造内及び機能内双方の漏出検出方法を記述する。

弁タイトネス及び等価流体抵抗
本明細書で、完全に動作する、即ち全ての製造テストを首尾よく通過したポンプユニットを考える。従って、流体経路は弁と同様に流体密（tight）である。

有限の粗さを有し、適合性がない固い弁シートを通して、毎時わずか数ナノリットルの流量を話しているので、タイトネスの概念を議論することは、ここで重要である。

正常に閉になる弁を、入口及び出口それぞれに対し、その有限の残留流体抵抗Ｒ_in 及びＲ_outにより特性化する。

２つの流体抵抗は、シリーズに置かれているので、それらの流体抵抗の合計Ｒ_in＋Ｒ_outが、これはＲ_in、Ｒ_outの個々の値とは無関係に、閾値に到達したとき自由流れの潜在的リスクがある。

ドライ(dry)の機能テストの後、加圧されたポンピング・チャンバから、本明細書で並列に置かれた正常に閉になる弁を通した圧力減衰を特性化する。従って、下記によりのみ定義されたＲ_eqにアクセスできる：

この式は、よりコンパクトな方法で書くことができる：
１／Ｒ_eq＝１／Ｒ_in＋１／Ｒ_out
Ｒ_eqは、Ｒ_inとＲ_outの間の最も低い値によって支配される。機能テスト中にＲ_{eq min}を最小許容値として定義する。この値は、設計入力と圧力センサで検出できる入口と出口の間の最小圧力差ΔＰ_thにより許容される最大漏出量Ｑ_maxと相関している。

最大漏出量は次式で定義される：

与えられたＲ_eqとΔＰ_thの値に対し、合計Ｒ_tot＝Ｒ_in＋Ｒ_outの最小値は下記に実証されるようにＲ_in＝Ｒ_out＝２Ｒ_eqに対して得られる：

関数Ｒ_totは微分を０にするＲ_outの値に対し最小である：

次式を得る

そして最後にＲ_totは、下記に対して最小化される

最悪のケースで、ポンプユニットの入口と出口の間の最大漏出量は圧力勾配ΔＰ_thに対し、最後に：

要約すると、漏出の等価流体抵抗に対し、最小の値Ｒ_eqminを使用してドライテストを成功して通過したポンプユニットを、タイトネスがあるポンプユニットとして定義する。このポンプユニットは、最悪のケースで、一体型センサにより検出できる最小圧力差に相当する圧力勾配ΔＰ_thのもとで、Ｑ_maxの最大の漏出を示すだろう。

弁のタイトネスと患者の安全
ここで、検出方法への導入として、弁のタイトネスまわりの基本的な概念を簡単に再確認する。

漏出を生じさせるために（ここではリザーバから患者への流れとして定義される）２つの要素が必要である：
・漏出しやすい流体経路
・圧力勾配。

弁の有限な流体抵抗の由来
ポンプが作動されていないとき、システムは、圧力Ｐ_inの加圧されたリザーバとして考えられ、それは有限の残留流体抵抗を有する２つの逆止弁、デッドボリューム(dead volume)、及び間の小さい弾性を通して圧力Ｐ_outの患者に連結される。

弁シートは硬い粒子に適合しないので、永久の開口のリスクが考えられなければならない。従って、フィルタの使用は粒子汚染の発生を制限するが、デバイス自体のフィルタからの粒子の放出、又はポンプ内や作動中の弁シートの下にすでに存在するであろう粒子の単なる変位を排除することはできない。弁シート欠陥又は接合の欠陥に起因する漏出は、機能テスト中に検出され、ここでは考えられていない。

圧力勾配
正常状態では、Ｐ_inは設計により０又はわずかに負である：リザーバは、固いシェルの上にはんだ付けされた熱成形したプラスチックの柔らかいパウチ(pouch)で作られており；従って、わずかな負圧が、柔らかいパウチをその専用の形状のために固いシェルの方向に締める（buckle）のに必要とされる。範囲は通常は０／−１０ｍｂａｒである。

患者の圧力は、E.StrandenとH.O.Myhre,Microvascular Reserch 24,241-248(1982)によると、ゼロ又は僅かに負の−０．９＋／−１．７ｍｂａｒ、Guyton及びHall,Textbook of Medical Physiology,Saunders Elsevier,twelfth edition(2011)によると、−２．６ｍｂａｒであると考えることができる。

水柱高さによる追加の圧力は考えられなければならない。パッチデバイスに対しては、最大ヘッド高さはリザーバと患者の間にほんの数ｍｂａｒを誘起する数ｃｍである。

正常状態では、過剰輸注はリザーバと患者の間の小さな、そして圧力の負勾配により阻止されるので、ポンプユニットは、安全である。

ここで、正常状態からの逸脱を考える：過剰充填に起因又はリザーバを加圧するであろうポンピング・ユニット外部シェルの圧縮に起因し、リザーバ内に過度の圧力を有することがある。これは異常状況なので、ポンプユニットは、たとえ漏れが観察されなくても、患者に対して潜在的な漏れを危険にするいかなるリザーバの圧力状態も検出できるべきである。リザーバの固いシェル設計は、リザーバの柔らかいパウチへの圧力の伝達を阻止するようになされている。ポンプユニットは、ポンプ内の圧力センサがΔＰ_thｍｂａｒより大きなリザーバ圧力を「見る」とき、警報を発動(triggers)する。この圧力は、異常状態を患者に出来るだけ早く警告するようにリアルタイムで監視されるべきである。

漏出検出、逆流及び自由流れ
弁漏れは下記を誘起することがある：
Ｉ．逆流
II．自由流れ

逆流は、正常状態での作動中に過小輸注（infusion）を誘起した漏出である。入口（出口）での漏出は、排出（吸い込み）段階中に逆流を誘起する。これらの逆流は、全てのケースにおいて過小輸注に相当する。警報は、ポンピングの精度が基準に満たされないとき、理想的にトリガさせられるべきである。送達の精度に対して、入口又は出口、若しくは双方が漏出していることを知ることはもはや重要でないということに留意することは重要である。漏出の等価流体抵抗をベースとした基準は、漏れに起因する輸注エラーを評価するのに十分である。

自由流れは、ポンピング・ユニットにより制御できない送達経路内の流れである。従って、自由流れは、仕様外の弁漏れに起因するリザーバから患者への過小又は過剰輸注である。弁がシリーズに置かれているので、双方の弁は顕著な漏出を示すはずである。前述したように異常な圧力状態はまた、流れを誘起するために存在するはずである。

例えば、０．５μｍの弁開口を得るためには、弁シート上に０．５μｍのいくつかの球形の固い粒子を有することが必要である。以下に示すように、ただ１つの粒子の存在は、流体抵抗を著しく減少する弁の傾きを誘起する。弁シート上のただ１つの０．８μｍの粒子は、弁隙間０．５μｍと等価である。

弁はまた、柔らかい粒子を圧縮する能力を有する。本発明では、最悪ケースが解析計算のために考えられることになる：Ｘμｍの粒子はＸμｍの開口を生じさせる。柔らかい又は非球形粒子は考えられていない。

行程内の漏出検出原理
行程内の漏出検出原理は、作動後のポンピング・チャンバ内の圧力減衰の解析に基づく。方法の感度は、その非常に少ないデッドボリュームに接続されたポンピング・チャンバの非常に小さい弾性に起因する。

通常のポンピング・サイクルは、図２によると３段階を有する：
１）「Ａ」は、上限リミッタ（輸注）に向かう、２つの停止リミッタの間に位置する静止位置に対しポンピング膜の開始の半押し（1/2 push）である。
２）「Ｂ」は、ポンピング膜の上限から下限停止リミッタ（充填）への全引き込み（full pull）である。
３）「Ｃ」は、ポンピング膜の下限リミッタから静止位置（「Ｒ」）（輸注）への半押しである。
第１又は第３の半押し段階の後、ポンピング・チャンバ内の圧力は、正で、流体密な弁にたいする出口弁プレテンション（＋Ｐ_{val out}）に等しい。第２のポンピング段階（充填）の後、ポンピング・グチャンバ内の圧力は負で、流体密な弁にたいする入口弁プリテンション（−Ｐ_{val in}）に等しい。

残留弁漏れは、それらの等価流体抵抗Ｒ_eqを決定するために解析できる圧力減衰を誘起する。非常に大きな漏れに対しては、逆流は大きすぎてポンピング・チャンバ内にいかなる圧力も生じさせず、圧力は一定のままである。

ポンピング膜が停止リミッタに反している（against）とき（サイクル１と２の後）、ポンピング・チャンバの弾性は、圧力に起因する検出器膜弾性及び、ポンピング及び出口膜の２次の変形だけに限られる。

ポンピング膜が、ピエゾ・アクチュエータにかかるいかなる電圧もなく、その静止位置にあるとき、それに堅く連接されている短絡されたアクチュエータにより誘起される補剛を考えても、ポンピング・チャンバは、その静止位置にあるポンピング膜に起因するはるかに大きな弾性を示す。

全てのケースにおいて、気泡の存在は、弾性の推定のために考えられなければならない。

従って、段階３の後は遅い減衰を予想する一方、段階１及び２の後の圧力減衰は、非常に速いことが予想される。

段階１又は２の後の圧力減衰の解析に着目することにする。

解析モデル
漏出検出のために２つの異なった方法を区別する：機能テスト中の空気圧力減衰の解析に基づくドライテスト(dry test)方法、及び、ポンプの機能中に使用されるウエット(wet)方法である。双方のケースにおいて、システムの弾性を推定しなければならない。ドライテストに対しては、空気の圧縮性に着目するべきであり、方法は最初に記述されている。ウエットテストに対しては、水の非常に小さい圧縮性のため、ポンプの弾性は関連性がある。従って、潜在的気泡を含んだポンピング・チャンバの弾性の推定を提供し、最後に機能内の漏出検出モデルを記述する。

図３にポンピング・デバイスの概略的な流体モデルを示す。

ドライテスト中の漏出検出
方法は、圧縮及びその通気口上に大きな圧力を印可することによって得られる出口弁の遮断後のポンピング・チャンバ内の圧力減衰解析に基づく。

従って、ポンピング・チャンバの容積をＶｓ＋Ｖ_DからＶ_Dに減少させる等温圧縮を考える、ここでＶ は工程容積でＶ_Dはデッドボリュームである。

時間ｔにおけるポンプのガスのモル数をｎ(ｔ)、そして容積をＶと表示する。

圧力の全微分は：

理想ガスの式を使うと次式が得られる：

この式で、ｄｎは等温流れに起因するガスモル数の変化、ｄＶはポンプ弾性に起因する容積変化である。

圧力によるポンプ容積の変化は、主として異なる膜（検出器、作動、出口弁）の変形に起因する。この変化を直線性と仮定すると：

ｄＰの変化は容積の変化を誘起する：

量ｄｎはｄｔの時間中に真の流量Ｑに関して：

次の式を得る：

流量Ｑ_inとＱ_outは、それぞれポンプ内の流入量、流出量である。

ドライテストに対しては、ポンプが停止リミッタと接触しているときは、ポンプの弾性は無視できると仮定する。従って、容積Ｖは一定でＶ_Dである。

先の式は次のように書くことができる：

この式は簡単に解けて次の式を得る：

ここで、Ｐ_maxはポンピング・チャンバの圧縮の終わりに得られる最大圧力である。

相対圧力を１／２に減らすのに必要な時間をτ_1/2と表示する：

通常の値は：
Ｒ_eqmin＝４Ｅ１６Ｐａ．ｓ／ｍ^-3

窒素に対しては、Ｒ_eqminはその粘度により５７で除される。

基準が検証された場合、３７℃で水の最大流量は、最悪ケースで、１００ｍｂａｒの圧力勾配で０．０３２μｌ／ｈとなるであろう。

システムの弾性
ウエットの漏出テストを考えると、ポンプの弾性αは、モデルに含まれていなければならない。

ポンプの容積Ｖ（Ｐ）は次の形式をとる：

ここで、Ｖ₀は、Ｐ＝Ｐ₀でのポンプ容積である。

水の非常に小さい圧縮性のために、圧力による液体の容積変化は無視する。

ポンプの異なる部材の弾性は、本明細書では気泡を含んで推定される。

ポンピング膜
膜が停止リミッタに対して接触していると、膜は圧力を印可することにより２次の歪だけを受ける。

通常の値
ΔＶ_membrane＝０．１３５ｎｌ／１００ｍｂａｒ
α_membrane＝１．３５Ｅ−１７ｍ³／Ｐａ
もし、ポンピング膜が静止位置にあれば、弾性は、今度は膜及びピエゾベンダ（piezo bender）によって支配される。

その構成で、ポンピング膜の弾性は、通常は：
ΔＶ_membrane＝８．２８ｎｌ／１００ｍｂａｒ
α_membrane＝８．２８Ｅ−１６ｍ³／Ｐａ

検出器
通常の値
ΔＶ_detector＝０．２５ｎｌ／１００ｍｂａｒ
α_detector＝２．５Ｅ−１７ｍ³／Ｐａ

出口
出口弁は、閉じた場合、下記の通常の弾性を示す円形の膜である：
ΔＶ_outlet＝０．０９６ｎｌ／１００ｍｂａｒ
α_outlet＝９．６Ｅ−１８ｍ³／Ｐａ

ポンプ弾性
ポンピング膜が停止リミッタと接触し、弁が閉じ、そして、気泡がないとき、全ポンプの弾性は図４に示されるように、ポンピング膜、検出器、並びに出口膜の弾性の合計である：
ΔＶ_pump＝０．４８ｎｌ／１００ｍｂａｒ
α＝４．８Ｅ−１７ｍ³／Ｐａ
ピエゾに電力が供給されていないとき、ポンプの弾性は、主にポンピング膜の弾性により支配される：
ΔＶ_pump＝８．６２５ｎｌ／１００ｍｂａｒ
α＝８．６２５Ｅ−１６ｍ³／Ｐａ

気泡
理想ガスの式により、次式を得る：

ここで、Ｐは絶対圧、Ｖ_boはＰ＝Ｐ₀での気泡容積である。

Ｐ＝Ｐ₀＋Ｐ'と表示し、Ｐ'は相対圧力である。

もし、Ｐ'＜＜Ｐ₀ならば、モデルを簡略化する次の近似をすることができる：

次式を得る：

である。

機能内の漏出検出／ウエット漏出検出
圧力減衰のテストに対して、システムは、図３のように、並列にそれぞれＰ_inとＰ_outの圧力リザーバに連結された２つの流体抵抗を有する圧力Ｐのポンピング・チャンバとみることができる。

ポンピング・チャンバ内の液容積Ｖ_liq
ポンピング膜が停止リミッタと接触し、そして２つの弁が閉じているケースにおいてシステム弾性への全ての寄与を考える。

従って：

圧力減衰の式
行程の終了、即ちポンピング・チャンバ内の相対圧力が入口プレテンション（充填後）、又は出口プレテンション（輸注後）に等しいとき、直後の圧力の漸進的変化の推定のために、質量保存の式を簡単に書く：

流れが層流であるので次のように書くことができる：

ここで、Ｐ_in’とＰ_out’は相対圧力である。
Ｐ_in＝Ｐ₀＋Ｐ_in’
Ｐ_out＝Ｐ₀＋Ｐ_out’
次のように表示する

そして

こうして

次式を得る：

こうして

ここで、νは積分定数である。

輸注中、膜の押し移動の直後（即ち、出口弁が閉じている）、ポンピング・チャンバ内の圧力は：

最終的には、ポンピング・チャンバ内の相対圧力の式Ｐ−Ｐ₀は次の式となる：

ｔ₀後の時間τ中、ポンピング・チャンバ外を流れる液体の全容積ΔＶ_liqは：

最後に次式を得る

圧力漏出閾値
漏出警報閾値を相対圧力Ｐ_leakに設定し、環境状態及びデバイス特性により、ポンピング・チャンバ圧力を相対圧力Ｐ_{val out}からＰ_leakへ向けて減少させるために必要な持続時間τ_leakを推定することができる：

従って、それらのそれぞれの範囲によって前述の式の全てのパラメータを変化させることにより、持続時間τ_leakを推定することが可能である。

下記の詳細な式でτ_leakに影響する全ての項を見ることが可能である：

漏出量にたいする機能内の基準を考え、測定された持続時間τ_leakmesを仕様のτ_specと比較する：デバイスは、もし、
τ_leakmes≧τ_spec
ならば漏出量の点で受け入れられる。

自由流れの最悪ケース状態に基づく漏出基準：行程内検出
機能内の漏出テストは、弁漏出の等価流体抵抗Ｒ_eqの目安を与える。

τ_leakmesを測定し、最悪ケースにおいて、その測定に関連付けられる最大の漏出量がどのくらいか知りたい。

１．最初に、τ_leakmesに対応する最低のＲ_eqを得るために必要な状態を決定し、そしてＲ_eqを導き出す。
２．Ｒ_eqによってＲ_inとＲ_outにたいする最悪の構成を決定する。
３．最悪のケースにおいて、リザーバから患者に向けての最大漏出量Ｑ_maxを決定する。

与えられたＲ_eqに対し、リザーバから患者への最大漏出は、次の式で満たされる：

Ｒ_eqの測定は、ポンピング・チャンバ内部の空気の量と同様に、入口及び出口の圧力状態次第である。検出器は、リザーバ内の圧力がＰ_{in th}を超え、ポンプ内の気泡がＶ_{b th}（対応する値のα'_thで）を超えたとき、警報を開始する。出口圧力は０と仮定する。

こうして、

前述のように、最悪ケースにおいて、与えられたＲ_eqに対し得られるリザーバから患者への最大漏出量は、次のようになる：

ここで、ΔＰ_thは警報を開始することなしに存在できる入口と出口の間の最大の圧力勾配である。

従って、最大漏出量を最悪の外部状態によってτ_leakmesの測定値と結びつけた。

そこで、設計入力の漏出量の観点から仕様をτ_leakmaxDIと関連付けることが可能である：

その構成に置いて、もし、τ_leakmes≧τ_leakmaxDIならば、デバイスが１００％安全であると保証できる。もし、この基準があまりに保守的であるならば、モンテカルロ・シミュレーションが安全と誤報警報率との間の良いトレードオフを決定するのに望ましい。

この点を説明するために下記の数値応用を提案する。
Ｐ_leak＝５０ｍｂａｒ
Ｐ_inth’＝５０ｍｂａｒ
Ｐ_valout＝１１０ｍｂａｒ
α＝４．８Ｅ−１７ｍ³／Ｐａ
気泡サイズ閾値＝１０ｎｌ
⇒α’＝−１Ｅ−１６ｍ³／Ｐａ
Ｑ_maxDI＝０．１７９Ｕ／ｈ
⇒τ_leakmaxDI＝０．４５５ｓ

従って、相対圧力を１／２倍（即ち１００から５０ｍｂａｒ）に減少するために必要な時間は、これらの最悪状態により０．４５５ｓである。

気泡がないとこの時間定数は僅か０．１４８ｓである。

圧力の正常状態では、最大圧力勾配は１８．６ｍｂａｒである。

次の値を得る：
１０ｎｌの気泡でτ_leakmaxDI＝０．１２５４ｓ
気泡なしで τ_leakmaxDI＝０．０４１ｓ

解析的モデルは、患者に対してリスクの観点から受け入れられるτ_spec値を決定するのに使用でき、それはあまりに多くの誤報を開始するだろう：τ_specの高い値は、患者の安全の観点から保守的であるが、あまり多い回数の誤報は使い勝手の観点から受け入れられない。

小さいτ_specの逆の状況は、真の警報が見逃されることになるため、もはや受け入れられない。

ポンピング精度に基づく漏出基準
いかなる上流又は下流の圧力がなくても、漏出は、真の吐出される容積を減少する逆流を誘起することがある。

ボーラスモードでは、第１次近似で、圧力の正又は負のピーク中の平均圧力は、Ｔｍｓの最大持続時間中、＋／−Ｐｍａｘ ｍｂａｒであると仮定する。

入口で逆流を仮定する。逆流は、圧力特性を積分し、これを逆流の流体抵抗Ｒｆ_backflowで除することで決定できる。

通常の値：
Ｒｆ_backflow＝４Ｅ１４Ｐａ．ｓ／ｍ³。

これは約１から１．５μｍの通常の開口に相当する。

なので、次の式を得る：

下記の値を使用し
Ｐ_leak＝５０ｍｂａｒ
Ｐ_valout＝１００ｍｂａｒ
α＝４．８Ｅ−１７ｍ³／Ｐａ
気泡サイズ閾値＝１０ｎｌ
⇒α’＝−１Ｅ−１６ｍ³／Ｐａ
下記を得る
τ_leak＝０．０４１ｓ

輸注中、圧力は圧力のピークを示し、約１００ｍｓ後に圧力は、出口弁プレテンションに多かれ少なかれ、等しくならなければならない。もし、圧力減衰がこの圧力を１／２倍の４１ｍｓ以内で減少するほど十分速いならば、そのとき、この最悪のケースで、５％より大きな精度の誤差を予想する。

気泡なしでは、この時間は３で除され、作動後（１３．６ｍｓ以内）Ｐ₀へ準瞬時的な圧力放出にいたる。

送達精度の基準は、漏出の基準よりはるかに簡単に満たされると結論付けることができる。

この推定は、逆流ではなく、自由流れに基づく漏出基準を考えるべきであるということを示す。

図５は、図２で与えられた作動特性を使用して、流体密なポンプ（太線）と１５％の逆流を有するポンプ（細線）の通常の検出器信号を示す。

上記で提供された例によると、逆流の存在では作動後の圧力減衰は非常に速い。

漏出検出及び静圧測定：行程外検出
遅い基礎速度では、ポンピング・チャンバ内の圧力は結果として生ずるリザーバの過剰又は過小圧力を確認するために監視されなければならない。

入口の静圧の影響を調査するために、一定の入口圧力の場合、弁は同時に開いているか又は閉じているかどちらかを仮定する。

従って、２つのケースを区別する：
１．Ｐ−Ｐ_out＞Ｐ_{val out}
２．Ｐ−Ｐ_out＜Ｐ_{val out}

ケース１：静的ポンピング・チャンバ圧力＞出口弁プレテンション
ケース１では、出口弁は開なので、入口弁は自動的に開き、従って、入口圧力は、Ｐ_{val in}＋Ｐ_{val out}＋Ｐ₀より大きい。大きな過剰圧力（弁プレテンションの合計より大）のその構成では、流量は非常に大きい。その構成において、弁の流体抵抗は等価であると仮定する。最大流量を推定するために、弁の流体抵抗だけを考え、特異な損失水頭(head losses)は考えない。

図６は、前の近似を使用し、３７℃の通常の最大流量を示す。
ポンピング・チャンバ内の圧力Ｐはここでは入口圧力の半分である。

ケース２：静的ポンピング・チャンバ圧力＜出口弁プリテンション
ポンプは基本の構成である。最後の行程中に弁の等価流体抵抗は推定されており、そして警報はなく、入口過剰圧もない。

入口圧力が値Ｐ_inに上昇すると想定する。ポンピング・チャンバ内の圧力は、Ｐ＜１００ｍｂａｒでＰに等しい。この構成で、双方の弁は閉じている。最後の行程から弁の残留漏出は変わらないと仮定することができる。従って、弁の等価流体抵抗Ｒ_eqは、知られている。

最悪のケースで、測定されたＰの値及び与えられたＲ_eqの値に対し、最大自由流れＱ_maxがどのくらいか推定することを試みる。

与えられたＰ_inと与えられたＲ_eqに対し、最大流量が下記のときに得られることをすでに示した。

この規則は、残念ながら相反ではない。

最大の入口圧力はＰ＋Ｐ_{val in}に等しい（さもなければ、入口弁は、ここで上に述べたことに矛盾し開である）。

さて、最大漏出量定理を使用しよう。

最大漏出量定理
もし、Ｐ−Ｐ₀＜Ｐ_{val out}、そして弁の与えられたＲ_eqに対し、最大漏出量は、Ｐ_in＝Ｐ＋Ｐ_{val in}に対して得られる。
この定理は、背理法を使用して実証される。

実証：
ポンピング・チャンバ内に圧力Ｐ、弁の等価流体抵抗Ｒ_eq並びに漏出量Ｑを誘起する圧力Ｐ_in＜Ｐ＋Ｐ_{val in}を有するシステムを考える。

いかなるＰ_inからＰ＋Ｐ_{val in}までいかなる入口圧力の増加δＰ_inに対して、常にＲ_eq及びＰを一定に保つＲ_in値とＲ_out値の組があり、それはＱより大きな流量になることを示そう。

下記式がある：

Ｑ'＞Ｑを保証するＲ_in’及びＲ_out’があることを示そう。

次式を得る：

Ｐ＞Ｐ₀で、Ｑ'＞Ｑに対し予想されるように、Ｒ’_out＜Ｒ_outを確認する。

従って、最大流量はＰ_in＝Ｐ＋Ｐ_{val in}に対して得られることを実証した。

最大流量は次の形をとる：

最大流量は次式に対して得られる：

最後に、与えられたＲ_eq及び与えられたポンピング・チャンバ内の静圧Ｐに対し、最大漏出量は、次の形をとる：

この行程外の漏出検出と上述の行程内の漏出検出の精度を比較することができる。

そこで、０．１７９Ｕ／ｈの最大漏出量になる５０ｍｂａｒの行程内の検出閾値を考える：Ｒ_eq＝２．５１４Ｅ１５Ｐａ．ｓ／ｍ³を得る。

図７は行程内及び行程外検出を使用して検出できる最大漏出量をＵ／ｈで、検出圧力閾値の関数として示す：
潜在的な入口の過剰圧力を確認するための内部検出器は必須である。この測定の主な問題は、もし、比率ε＝Ｒ_in／Ｒ_outが大きいならば、内部検出器は１００ｍｂａｒより低い入口圧力に敏感でないということである。この影響は、入口弁プレテンションに起因する。行程中、入口弁は開き、そして検出器は直接リザーバ圧力を「見る」。

たとえ漏出の行程外検出が行程中の検出より２〜４倍低い感度であったとしても、この方法は、更なるストロークなしで、そして限られた電力消費量で、最悪ケースの最大漏出量の連続的な推定なので、患者の安全の観点から基本的な改善を与える。

要約すると、ポンプが作動していないとき、内部（４）及び外部（１３）の検出器の信号の監視は、リザーバ上への過小又は過剰圧力の検出及び関連した最大の過剰又は過小輸注を推定するのに使用される。

リザーバハウジング上の静荷重
静荷重は、それが生じる場合にはポンプを作動させることなしにセンサで検出され得る：
１．リザーバ圧力の上昇
２．又は間質圧の上昇
もし、静荷重がリザーバ膜の上に直接力を伝達するならば、ここに上述のようにリザーバ圧力は下流の圧力と同様に増加する。内部圧力センサ（４）の静的測定は、静荷重の影響を検出するのに使用される。

もし、通常はパッチポンプ(patch pump)に対して、静荷重がカニューレの周りの患者の皮膚上に直接に力を伝えるならば、インスリンがこの圧力を伝えるようになるため、組織の圧縮は間質圧、従ってポンプ出口（１８）圧を増加させることになる。２つの圧力センサ（４及び１３）、そしてより特に、ポンプの出口センサ（１３）は、直接にこの圧力上昇を見るようになる。

通気口閉塞
第１と第３のキャビティ（特許出願ＥＰ１１１７１１５５．２で記述されている）は、いかなる加圧を防止する通気手段を有している。上記通気手段の１つが閉塞した場合、内部デバイスと外部環境の間の圧力勾配が、過小又は過剰送達を誘起することに変化し得る。

図８は、ポンピング・デバイス及びその異なるポートを示す。入口弁ポート（２１）は、リザーバ圧力（「Ｐ_r」）を形成するリザーバに連結されている。出口弁ポート（２５）は、患者の圧力（「Ｐ_p」）を形成する患者に連結されている。膜ポート（２２）、内部検出器ポート（２３）並びに、ここに表されていない外部検出器ポートは、圧力（「Ｐ_pc」）のアクチュエータを含むポンプコントローラに連結されている。出口弁は、文献Ｗ０２０１０／０４６７２８に記述された機能テスト中に使用される特定の通気ポート２４を有している。

別の実施態様において、文献ＷＯ２００７１１３７０８は、例えば、リザーバ及びポンプコントローラ（アクチュエータ、駆動電気並びに電池）が外部に向けて同じ通気穴を共有するポンピング・デバイスを示している。通気口閉塞の場合、正又は負圧力がリザーバハウジング内及び／又はポンプコントローラ内にとらえられ得る。

閉塞に起因する圧力の変化は、作動していないときでさえポンプの２つのセンサを使用し監視できる。

通気口閉塞のケーススタディ：
１．リザーバ通気口の閉塞
⇒内部圧力センサ（機能内の検出／ウエット漏出検出〜リザーバハウジング上の静荷重参照）を使用する検出。
２．ポンプコントローラ通気口だけの閉塞
⇒センサ膜の裏側（液体と接触していない）は、例えば、内部検出器（４）のポート（２３）を介して加圧され、膜の変形、従って信号の変化を誘起する。ポート（２３）上の正（それぞれ負）圧力は、ポンピング・チャンバ（３０）内の負（それぞれ正）圧力と等価である。
３．全ての通気ポートの閉塞
リザーバ内とポンプコントローラ内で同じ圧力が観察され、従って１つの側を患者に、他方の側をポンプコントローラに連結されている外部検出器（１３）膜は、ポンプコントローラ内のいかなる圧力変化も検出できる。

出口弁ポート（２４）の閉塞は、もし、出口弁下のキャビティが加圧されているならば、作動中にのみ検出されことになる。この圧力は、出口弁開口の閾値にオフセットを誘起するようになり、このオフセットは、文献ＷＯ２０１０／０４６７２８に記述された方法により検出できる。この閉塞は、リザーバ上にポンプコントローラの実装中にのみ可能である。

リザーバ充填監視
リザーバは、液体の与えられた量で充填されなければならない。過充填の場合、デバイスはポンプの始動準備し、この過充填に起因するリザーバ内の圧力を制限するために作動しなければならない。従って、充填中の内部（４）及び外部（１３）検出器の起動は、振動、視覚的、若しくは聴覚的警報を使用することにより、いかなるリザーバ過圧を患者に警告するのに有益である。

機能ポンプは製造において特性化される。等価流体抵抗は、許容される最小の値の基準を用いて決定される。ポンプは、製造と充填の間で作動されていないので、最小の等価流体抵抗は知られている。従って充填中の圧力の測定は、ポンプを通しての流量の指標を与える。非常に大きな過圧力に対しては、弁は開き、そして流量は図６に示したカーブによって支配されるようになる。

警報は、ポンピング・チャンバ内の圧力が事前に規定された値より大きいときトリガされる。もし、圧力がこの事前に規定された値より大きいままであるなら、警報は連続してトリガされ、そして圧力がこの事前に規定された値以下に減少され次第だけに停止され得る。圧力解放は、シリンジピストンを引っ張るか又は単にシリンジピストンを解放するかのどちらかにより、液体を除去することができる患者自身により行われ得る。

充填の終了時に、過充填の場合はリザーバ内の圧力は大きくなり得る。従って、圧力はポンプが作動されている間、圧力を事前に規定された閾値の値まで減少させるために必要な時間中、連続的に監視される。次いでポンプは、相対リザーバ圧力がゼロに等しいか又は非常に近いことを保証するために、事前に規定されたサイクルの回数、作動される。

Claims (23)

1. 入口弁、出口弁、ポンピング・チャンバ、ポンピング・チャンバ内での流体圧力を測定するために適合された内部圧力センサを含むポンプの潜在的な過小又は過剰送達を含む故障を検出するための方法であって、該方法は、
   流体圧力に基づいて基準値を決定すること；
   ポンプが動いていないとき、内部圧力センサによって流体圧力の測定を行うこと；
   ポンプのタイトネスを決定するか又はポンプ自由流れを見積もるために前記流体圧力の測定値と前記基準値を考慮する数学的モデルを使用することを含んでなる、上記方法。
2. 前記基準値は、ポンプが動いているとき、少なくともポンピング・サイクルの部分中に、前記ポンピング・チャンバ内の圧力センサを測定することにより得られる、請求項１に記載の方法。
3. 請求項２に記載の方法であって：
   更に、下記の式
   １／Ｒ_eq＝１／Ｒ_in＋１／Ｒ_out
   （ここで、Ｒ_eqは等価流体抵抗
   Ｒ_inは閉じているときの前記入口弁の残留流体抵抗
   Ｒ_outは閉じているときの前記出口弁の残留流体抵抗
   である）
   で定義される等価流体抵抗の決定を含んでなり、
   該等価流体抵抗は、ポンプが動いているとき、前記内部圧力センサにより、前記ポンピング・チャンバ内の圧力変化の現場測定を介して決定される、上記方法。
4. 請求項３に記載の方法であって、更に、ポンプが動いているとき、ポンプの入口及び出口の圧力の測定を含んでなり、前記潜在的な過小又は過剰の送達は、次いで、下記の関係
   Ｑ_max＝ΔＰ／４Ｒ_eq
   （ここで、ΔPは該入口と出口圧力の間の差である）により決定される最大漏出量Ｑ_maxにより特性化される、上記方法。
5. 出口弁が外部から制御される請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、ここで該方法は、出口弁が外部手段により閉じている間、ポンピング・チャンバ内に存在するガスの圧縮を誘起するポンプの作動を含み、上記方法は、該圧縮の前及び後のポンピング・チャンバ内のガスの圧力の測定を含んでなり、上記方法は更に、圧縮後の上記ガスの圧力減衰の解析を含んでなり、該圧力減衰は、閉じているときの入口及び出口弁の前記残留流体抵抗により誘起される、上記方法。
6. ポンプの圧縮比、入口弁を開放するための圧力閾値（Ｐ_in ）及び、出口弁を開放するための圧力閾値（Ｐ_out ）は、ポンプが動いているとき、少なくともポンピング・サイクルの部分中に、流体圧力データを解析することによって決定される、請求項５に記載の方法。
7. ポンプが動いているとき、前記内部検出器でリザーバ圧力の決定を含んでなる請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、該方法は、前記等価流体抵抗と所定の閾値の該リザーバ圧力の間の比較を含んでなり、該方法は、前記流体抵抗が前記事前に規定された閾値より小さく、及び／又は上記リザーバ圧力が前記所定の閾値の圧力の値より大きいとき、警報の発動（triggering）を含んでなる、上記方法。
8. 更に、ポンプが動いていないとき、前記内部圧力センサによりポンピング・チャンバ内の静的相対圧力Ｐの測定を含んでなる請求項３に記載の方法であって、前記過小又は過剰送達は、次いで、下記の関係
   Ｑ_max＝１／（Ｒ_eq（１／Ｐ＋１／Ｐ_{val in}））
   （ここで、入口弁の開口閾値Ｐ_{val in}は、入口弁の上方及び下方への圧力の差、それぞれ上記ポンピング・チャンバ圧力と前記リザーバ圧力の間の圧力の差、に等しく、それは、入口弁を開けるのに必要である）により決定される最大漏出量Ｑmaxにより特性化される、上記方法。
9. 更に機能ポンプが休止中で、リザーバ充填中のときに、前記内部圧力センサにより圧力の測定を含んでなる、請求項１又は２に記載の方法。
10. ポンプ充填の終わりにポンプが作動される請求項９に記載の方法であって、該方法は、前記内部検出器の測定及び測定された圧力と事前に規定された閾値の間の比較を含んでなり、ポンプは、前記圧力が前記事前に規定された閾値より小さくなるまで作動される、上記方法。
11. 充填中、前記内部検出器により測定された圧力が第１の事前に規定された値を超えるとき、警報の発動を含んでなる請求項９に記載の方法であって、該警報は、該圧力が第２の事前に規定された値以下に減少したとき、停止される、上記方法。
12. ポンプが、ポンプの少なくとも１つの可撓性部分の上にクラックガードを有する請求項１又は２に記載の方法であって、該方法は、クラックガード導通（continuity）の電気的測定を含んでなる、上記方法。
13. ポンプは更に、出口弁の下方に外部検出器を含む請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記等価流体抵抗は、ポンプが動いているとき、前記内部及び外部検出器によって、前記ポンピング・チャンバ内の圧力減衰の測定を介して決定される、上記方法。
14. ポンプが動いているとき、前記内部及び外部検出器でリザーバ圧力の決定を含んでなる請求項１３に記載の方法であって、該方法は、前記等価流体抵抗と所定の閾値を備えた該
    リザーバ圧力との間の比較を含んでなり、上記方法は、前記流体抵抗及び／又は上記リザーバ圧力が、前記所定の閾値より、それぞれ小さい及び大きいとき、警報の発動を含んでなる、上記方法。
15. 更に前記内部及び外部検出器を使用する空リザーバの決定を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
16. 更に、ポンプが動いていないとき、内部及び外部検出器それぞれの静的相対圧力Ｐ及びＰ₀の測定を含んでなる請求項１３又は１４に記載のマイクロポンプの過小又は過剰送達を検出するための方法であって、該方法は、前記出口弁の残留流体抵抗Ｒ_outの決定を含み、該Ｒ_outの値は等価流体抵抗Ｒ_eqにより１次近似で最小にされ、該過小又は過剰送達は、次いで、下記の関係
    Ｑ_max＝（Ｐ−Ｐ₀）／Ｒ_eq
    に従って決定される最大漏出量Ｑ _max によって特性化される、上記方法。
17. 更に、ポンプが動いていないとき、内部及び外部検出器それぞれの静的相対圧力Ｐ及びＰ₀の測定を含んでなる請求項１３又は１４に記載の方法であって、前記過小又は過剰送達は、次いで、下記の関係
    Ｑ_max＝１／（Ｒ_eq（１／（Ｐ−Ｐ₀）＋１／Ｐ_{val in}））
    （ここでＰ_{val in}ハ、入口弁開口閾値である）により決定される最大漏出量により特性化される、上記方法。
18. ポンプは、更に出口弁の下方に外部検出器を含む請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、該方法は前記内部及び外部検出器で圧力測定及び測定された圧力と事前に規定された閾値の間の比較を含んでなり、ポンプは、該圧力が該事前に規定された閾値より小さくなるまで作動される、上記方法。
19. ポンプは、圧力検出器の基準ポートのための通気口を含む請求項１３又は１４に記載の方法であって、該方法は、該検出器の基準ポートと外部の間の圧力勾配の存在で、事前に規定された閾値に従って、双方の検出器の信号を測定及び比較することにより、通気口の閉塞の決定を含んでなる、上記方法。
20. 更に、弁の等価流体抵抗を決定するために膜の一部、半分又は全作動を含んでなる、請求項１又は２、若しくは１３のいずれか１項に記載の方法。
21. 少なくとも１つの入口弁、内部圧力センサを備えたポンピング・チャンバ、及び出口弁を有するマイクロポンプであって、該マイクロポンプは、請求項２に規定された方法に従って、等価流体抵抗を決定する処理装置を含む過小又は過剰送達の検出手段を含んでなる、上記マイクロポンプ。
22. 更に、前記出口弁の下方に配置された外側検出器を含んでなる、請求項２１に記載のマイクロポンプ。
23. 更に、少なくとも１つの可撓性部分の上に、クラックガード及びクラックガード導通の電気的測定のための測定手段を含んでなる、請求項２１又は２２に記載のマイクロポンプ。

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