JP6083860B2 - Odc1の遺伝子型に基づく癌腫診断及び治療 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年6月3日に出願の米国仮特許出願第61/217682号、2009年6月3日に出願の同第61/217,679号、及び2009年5月14日に出願の同第61/216,216号の優先権を主張し、これら各出願の全文は参照することにより本明細書に組み入れられたものとする。
本発明は、国立衛生研究所(National Institute of Health)からの助成CA72008(EWG)、CA78134(HAC)、CA78285(HAC)、及びCA95060(EWG)、国立癌研究所(National Cancer Institute)からの規約N01−PC−35136、N01−PC−35139及びN01−PC−54404、並びに疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention)からの同意1U58DP00807−01のもと、米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
a)少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルにおける+316番目の位置の患者の遺伝子型を決定する試験から結果を得る工程;及び
b)その結果が、ODC1プロモーター遺伝子の少なくとも1つのアレルにおける+316番目の位置の患者の遺伝子型がGであることを示す場合に、
(i)患者におけるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する第一の薬剤;と
(ii)第一の薬剤と組み合わせた場合に、患者における全ポリアミン含量を低減するようにポリアミン経路を調節する第二の薬剤、
とを含む効果量の医薬治療を患者に投与する工程、
を含む、患者における癌腫の予防的又は治療的処置の方法が提供される。
a)少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルにおける+316番目の位置の、患者の遺伝子型を決定する試験から、結果を得る工程;及び
b)その結果が、ODC1プロモーター遺伝子の少なくとも1つのアレルにおける+316番目の位置の患者の遺伝子型がGであることを示す場合に、
(i)患者におけるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する第一の薬剤;及び
(ii)第一の薬剤と組み合わせた場合に、患者における全ポリアミン含量を低減するようにポリアミン経路を調節する第二の薬剤、
を含む効果量の医薬治療を患者に投与する工程、
を含む、患者における結腸直腸癌腫リスク因子の治療方法が提供され、
ここでこの方法は、患者における新しい異常腺窩巣、新しい腺腫性ポリープ又は新しい異形成性腺腫の形成を予防する。
a)少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルにおける+316番目の位置の、患者の遺伝子型を決定する試験から、結果を得る工程;及び
b)その結果が、ODC1プロモーター遺伝子の少なくとも1つのアレルにおける+316番目の位置の患者の遺伝子型がGであることを示す場合、患者におけるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する第一の薬剤と、第一の薬剤と組み合わせた場合に患者における全ポリアミン含量を低減するようにポリアミン経路を調節する第二の薬剤との、併用における効果量の医薬治療による治療に対して、この患者が好適だと同定する工程、
を含む、癌腫の予防的又は治療的処置のために患者の適性を評価する方法が提供される。
a)少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルにおける+316番目の位置の、患者の遺伝子型を決定する試験から、結果を得る工程;及び
b)その結果が、ODC1プロモーター遺伝子の少なくとも1つのアレルにおける+316番目の位置の患者の遺伝子型がGであることを示す場合に、
(i)患者におけるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する第一の薬剤;と
(ii)患者におけるスペルミジン/スペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼの発現を上昇させる第二の薬剤とを含む、
効果量の医薬治療を患者に投与する工程、
を含む、患者の癌腫瘍を切除可能にする方法を提供する。
a)少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルにおける+316番目の位置の、患者の遺伝子型を決定する試験から、結果を得る工程;及び
b)その結果が、ODC1プロモーター遺伝子の少なくとも1つのアレルにおける+316番目の位置の患者の遺伝子型がGであることを示す場合に、併用において効果量のα−ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)とアスピリンを含まない非ステロイド抗炎症性薬(NSAID)とを、患者に投与する工程、
を含む、癌腫の発生又は再発のリスクを有する患者における、癌腫の発生又は再発を予防する方法が提供される。
a)少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルにおける+316番目の位置の、患者の遺伝子型を決定する試験から、結果を得る工程;及び
b)結果が、患者のODC1プロモーター遺伝子の+316番目の位置における少なくとも1つのアレルがGであることを示す場合に、併用において効果量のα−ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)とアスピリンを含まない非ステロイド抗炎症性薬(NSAID)とを患者に投与する工程、
を含む、患者における癌腫の治療方法が提供される。
過剰なポリアミンの形成は、長く、上皮癌発症、特に結腸直腸癌発症の原因とされてきた。ポリアミンは、転写、RNAの安定化、イオンチャネル開閉などを含む様々な過程に関与する、小さく、偏在する分子である(Wallace,2000)。ポリアミン合成における第一の酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)は、哺乳類の正常な発生及び組織の修復に必須であるが、大部分の成熟した組織ではダウンレギュレートされている(Gerner and Meyskens,2004)。ポリアミンの代謝及び輸送における複数の異常は、複数の組織で腫瘍形成を促進することができるポリアミンレベルの上昇を生じる(Thomas and Thomas,2003)。
遺伝性ポリポーシス症候群である家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)は、大腸腺腫性ポリポーシス(APC)腫瘍抑制遺伝子の生殖細胞突然変異の結果である(Su et al.,1992)。さまざまな表現型となる、この常染色体優性条件は、散発性結腸癌と診断される平均年齢よりも20歳早い40代における、一様に腺癌へと進行する、数百もの結腸癌の発生と関連する(Bussey,1990)。FAP発症前の対象についてのこれまでの研究において、正常に見える結腸直腸生検におけるポリアミン(スペルミジン及びスペルミン、並びにそのジアミン前駆体であるプトレッシン)のレベルが、正常な家系員対照よりも上昇していることが検出された(Giardiello et al.,1997)。哺乳類のポリアミン合成における第一の、かつ律速酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)の活性もまた、FAP患者由来の正常に見える結腸粘膜生検で上昇している(Giardiello et al.,1997;Luk and Baylin,1984)。ポリアミンが適正な細胞増殖に必須であることから、これらの発見は注目されている(Pegg,1986)。さらに、酵素により活性化される不可逆性の阻害剤であるDFMOを用いたODC活性の抑制は、発癌性物質を処理した齧歯類−における結腸癌の発症を阻害する(Kingsnorth et al.,1983;Tempero et al.,1989)。
ポリアミン合成における第一の酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)の活性は、正常な成長に必要であり、またその活性は結腸直腸癌を含む多くの癌において上昇している。本明細書においては、CRC症例における、+316 ODC一塩基多型(SNP)と結腸直腸癌(CRC)特異的生存との間の関連について試験し、そしてその結腸癌細胞における機能的異議について調査した。
エフロルニチンとしても知られるDFMOは、2−(ジフルオロメチル)−dl−オルニチンという化学名を有する。これは、ポリアミン生合成経路の律速酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)の、酵素によって活性化される不可逆的な阻害剤である。ポリアミン合成のこの阻害の結果、この化合物は、多くの器官系での癌形成の予防、癌の成長の阻害、及び腫瘍サイズの低減において効果的となる。また、これはその他の抗腫瘍薬との相乗作用を有する。
・アフリカ睡眠病。高用量全身性IV用量形態−市販されない(Sanofi/WHO)
・男性型多毛症(アンドロゲン誘導性の過剰な体毛の成長)局所用量形態
が含まれ、現在、経口処方は認可されていない。
NSAIDは非ステロイド性の抗炎症性薬である。抗炎症性作用に加えて、それらは鎮痛性、解熱性、及び血小板阻害作用を有する。それらは第一に、慢性関節炎の状態の治療、並びに疼痛及び炎症と関連する特定の軟部組織障害の治療に用いられる。それらは、アラキドン酸を、プロスタグランジンの前駆体である環状エンドペルオキシドに変換するシクロオキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジンの合成を遮断することによって作用する。プロスタグランジン合成の阻害が、それらの鎮痛性、解熱性、及び血小板阻害作用の主な要因であり、その他の機序もそれらの抗炎症性効果に寄与していると考えられる。特定のNSAIDはまた、リポキシゲナーゼ酵素又はホスホリパーゼCを阻害する場合があり、又はT−細胞の機能を調節する場合がある。(AMA Drug Evaluations Annual,1814−5,1994)。
スリンダクは、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−((4(メチルスルフィニル)フェニル)メチレン)1H−インデン−3−酢酸という化学名を有する、非ステロイド性の、抗炎症性インデン誘導体である(Physician’s Desk Reference,1999)。インビボにおいてスルフィニル部分は、可逆的な還元により硫化代謝産物へと変換され、そして不可逆的な酸化によりスルホン化代謝産物(エクシスリンド)へと変換される。その全文が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,258,845号を参照のこと。Ki−rasの活性化をも阻害するスリンダクは、COXを阻害する能力において異なるが、その両方ともがアポトーシスの誘導を介して化学予防効果を示すことができる、2つの異なる分子に代謝される。スルホン化スリンダクはCOX阻害活性を欠き、そしてプロスタグランジン合成とは独立した方法でアポトーシスの誘導を促進するようである。入手可能な証拠は、硫化物誘導体が生物学的に活性な化合物のうちの少なくとも1つであることを示している。これに基づき、スリンダクをプロドラッグとして検討することができる。
4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシドという化学名を有する薬剤は、関節リウマチ及び変形性関節症の治療においてよく確立された非ステロイド性抗炎症薬である。その有用性は、筋骨格障害、月経困難症、及び術後疼痛の治療において示されてきた。半減期が長いことから、1日1回の投与を行うことができる。この薬は、直腸内に投与すると有効であることが示されてきた。副作用として報告される主訴は胃腸の病気である。
様々なNSAIDの併用もまた、様々な目的のために使用される。2つ以上のNSAIDを低用量で使用することにより、高用量の個々のNSAIDと関連する副作用又は毒性を低減することが可能である。例えば、いくつかの実施形態において、スリンダクをセレコキシブと共に使用することができる。いくつかの実施形態において、1つ又は両方のNSAIDはCOX−2選択的阻害剤である。単独又は併用において用いることが推奨されるNSAIDの例としては、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、又はエトリコキシブが挙げられるが、これらには限定されない。
対象に薬剤を低用量で併用して投与した化学予防薬の前臨床研究では、腺腫予防における付加的な毒性のほとんどない顕著な効果が示され、このことは、低用量での併用が腺腫再発予防のリスク対利益率を改善する方法であることを示唆している。
D,L−(−ジフルオロメチルオルニチン(DFMO、エフロルニチン)とスリンダクを併用して、長期間、毎日CRA患者に経口投与した場合に、ポリアミン阻害効力があること示されたが(Meyskens et al., 2008)、治療は中等度の無症状の中毒性難聴(McLaren et al., 2008)、及び高い基準値の心血管リスクを有する患者における心血管イベントの数の増加と関連した(Zell et al., 2009)。本発明者らは今回、偽薬群と比較して、ODC1遺伝子型が、腺腫再発、組織ポリアミン反応、又はエフロルニチンとスリンダクとの治療後の毒性プロファイルに差次的に作用することを決定した。
カリフォルニア大学アーバイン校でのCRC gene−environment studyから同定された、全440の結腸直腸癌(CRC)症例をケースのみの解析(case−only analysis)に用いた。フォローアップ期間の中間値は11年であった。270(61%)の結腸癌症例、162(37%)の直腸癌症例、及び8(2%)の位置が特定されなかったCRC症例があった。表1に結腸及び直腸癌の臨床病理学的データを示す。全CRC症例におけるODC +316遺伝子型分布は、53%がGG、41%がGA、及び7%がAAであった。CRC症例におけるODC +316遺伝子型分布は、家族歴の有無に関わらず同様であった。年齢(P=0.38)、性別(P=0.56)、家族歴(P=0.94)、結腸直腸中の部位(P=0.55)、病歴(P=0.46)又は腫瘍悪性度(P=0.73)によるODC遺伝子型分布の有意な差はなかった。診断での期によってもODC遺伝子型分布に有意な差はなかった:I期(49%GG、42%GA、8%AA)、II期(56%GG、38%GA、6%AA)、III期(51%GG、43%GA、6%AA)、IV期(59%GG、37%GA、4%AA)(P=0.87)。民族性によりODC遺伝子型分布が有意に異なることが明かであった:カフカス人(382例:53%GG、41%GA、6%AA、マイナー−Aアレル頻度=26%)、アフリカ系アメリカ人(7例:71%GG、29%GA、0%AA、マイナー−Aアレル頻度=15%)、ヒスパニック(21例:57%GG、43%GA、0%AA、マイナー−Aアレル頻度=21%)、及びアジア人(27例:33%GG、41%GA、26%AA、マイナー−Aアレル頻度=46%)(P=0.009)。しかしながら、各人種中でのODC遺伝子型分布はハーディ・ワインベルグ平衡を取った(カフカス人P=0.36、アフリカ系アメリカ人P=0.66、ヒスパニックP=0.21、アジア人P=0.35)。
ODC1遺伝子型分布は、126 GG(55%)、87 GA(38%)、及び15 AA(7%)であった。表1に示したように、試験開始時の臨床的特徴は異なった。年齢、性別、人種、アスピリンの使用、治療、ODC1遺伝子型、及び治療を予測変数として用いた回帰モデルでは、治療は、腺腫再発、組織ポリアミン反応、及び中毒性難聴の差のみに関連する因子であった。偽薬患者での腺腫再発のパターンがGG−50%、GA−35%、AA−29%であるのに対し、エフロルニチン/スリンダク患者でのパターンがGG−11%、GA−14%、AA−57%であるように、ODC1遺伝子型及び腺腫再発の治療のフルモデル(P=0.021)においては、統計的に有意な相互作用が検出された。
440のCRC症例のうち、138人(31%)は解析時点では死亡していた。症例のうち、死亡した64人(46%)はGG遺伝子型を保有し、対して、死亡した74人(54%)がAA/AG遺伝子型であった。死亡した138人のCRC症例のうち、102人の死因が特定できた。CRC症例のうち85人(83%)はCRCが原因で死亡した。少なくとも1つのA−アレル(ODC GA/AA)の症例(10年生存率=76%;P=0.031)と比較すると、ODC G−アレルのホモ接合を有する全CRC症例において、統計的に有意なCRC特異的生存の改善が見られた(10年生存率=84%)。期ごとのCRC特異的生存の解析により、AJCCのI期(P=0.055)、II期(P=0.61)、又はIV期(P=0.65)CRCにおいては、生存の差に有意差がないことが明らかになった。しかしながら、III期CRC患者においては、ODC GG遺伝子型は、CRC特異的な10年生存率の改善と関連した:ODC GA/AA遺伝子型症例において75%対60%;P=0.024(図1)。結腸癌症例においては、ODCGG遺伝子型を有する場合にODCGA/AAである例と比較して、統計的に有意なCRC特異的な生存への有益性が認められた(10年生存率=87%対79%;P=0.029)。このことは直腸癌の症例には見られなかった(ODC GGの10年生存率=78%対ODC GA/AA例72%;P=0.42)。
ここに示した実験データは、我々の臨床観察の根底にある可能性のある、生物学的な機序への洞察を提供する。結腸癌上皮細胞ではE−ボックス転写因子が、Gアレルを含むプロモーターよりもAアレルを含むプロモーターにより多く結合するという証拠に見られるように、ODC +316 SNPが機能的に有意であることが示されてきた。アクチベーターであるc−MYC及びリプレッサーであるMAD1の両方が、GアレルよりもAアレルを含むレポーターエレメントのプロモーター活性に対して高い効果を及ぼすことを示した。これらの結果は、E−ボックス転写因子による、ODCのアレル特異的な制御を示唆するものである。ODC転写に作用すると我々が考えるODCタンパク質の酵素活性は、ODC +316 SNP遺伝子型からは影響を受けないようである。
偽薬 患者における腺腫再発のパターンがGG−50%、GA−35%、AA−29%であったのに対してエフロルニチン/スリンダク患者ではGG−11%、GA−14%、AA−57%であったように、腺腫再発のフルモデルにおいては、ODC1遺伝子型と治療との間に統計的に有意な相互作用が検出された(P=0.021)。ここでは、CRA患者のうち、アスピリンの投与を受けて腺腫再発のリスクが低下した患者は少なくとも1つのA−アレルを有するというこれまでの報告とは対照的に(Martinez et al.,2003;Barry et al.,2006;Hubner et al.,2008)、エフロルニチン及びスリンダクの腺腫阻害効果は、メジャーGホモ接合ODC1遺伝子型を有する対象においてより高かった。これらの結果は、GG遺伝子型患者とは異なり、長期間のエフロルニチン及びスリンダクの曝露に対するODC1 A−アレル保有者の反応は種々であり、A−アレル保有者、特にAA ホモ接合の対象は、腺腫再発、及び中毒性難聴発生のリスクが上昇する可能性があるという点では、薬の効果を受けにくいことを示すものである。
患者のODC1プロモーター遺伝子の、+316の位置における遺伝子型は、実施例部分に記載した特定の方法を含む、以下に示した方法を用いて決定することができる。これらの方法をさらに、当業者によって適用されるように、分子生物学の原理及び技術を用いて、変更及び最適化することができる。そのような原理及び技術は、例えば、参照することにより本明細書に組み入れられる、Small et al.,(2002)で教示される。一塩基多型(SNP)を同定するために用いられる一般的な方法を以下に示す。Kwok and Chen(2003)及びKwok(2001)による参考文献において、これらの方法のうちのいくつかについての概観が示されており、この両方は特に参照することにより本明細書に組み入れられる。
多型の解析に一般的に用いられる方法は、多型に隣接した及び多型を含む遺伝子座のダイレクトDNAシークエンシングである。そのような解析は、「サンガー法」(Sanger et al.,1975)としても知られる「ダイデオキシ介在性連鎖停止法」、又は「マクサム・ギルバート法」(Maxam et al.,1977)としても知られる「化学的分解法」により行うことができる。目的の遺伝子の回収を促進するためには、ポリメラーゼ連鎖反応のような、ゲノム配列特異的増幅と組み合わせたシークエンシングを用いてもよい(Mullis et al.,1986;欧州特許出願第50,424号;欧州特許出願第84,796号、欧州特許出願第258,017号、欧州特許出願第237,362号;欧州特許出願第201,184号;米国特許第4,683,202号;同第4,582,788号;及び同第4,683,194号)、上記全ては参照することにより本明細書に組み入れられる。
多型部位に存在するヌクレオチドの同一性を決定するために用いることができるその他の方法には、特殊なエキソヌクレアーゼ抵抗性ヌクレオチド誘導体の使用がある(米国特許第4,656,127号)。研究においては、多型部位のすぐ3’側の対立配列に相補的なプライマーがDNAにハイブリダイズする。DNA上の多型部位が、存在する特定のエキソヌクレオチド抵抗性ヌクレオチド誘導体に相補的なヌクレオチドを含む場合、ポリメラーゼにより誘導体がその後ハイブリダイズしたプライマーの末端に組み入れられる。そのような組み込みによって、プライマーはエキソヌクレアーゼによる開裂に対して抵抗性になり、そしてプライマーを検出できるようになる。エキソヌクレオチド抵抗性ヌクレオチド誘導体の同一性が既知であるため、DNAの多型部位中に存在する特定のヌクレオチドを決定することができる。
DNA中の多型部位を評価するための、その他の複数のプライマーを用いた組み込み技術についてが記載されてきた(Komher et al.,1989;Sokolov,1990;Syvanen 1990;Kuppuswamy et al.,1991;Prezant et al.,1992;Ugozzoll et al.,1992;Nyren et al.,1993)。これらの方法は、多型部位中の塩基を識別するために、標識したデオキシヌクレオチドを組み込むことに基づいている。シグナルは組み込まれたデオキシヌクレオチドの数に比例するため、同じヌクレオチドの解析中に生じる多型は、解析の長さに比例するシグナルを生じる(Syvanen et al.,1990)。
仏国特許第2,650,840号明細書及び国際公開第91/02087号では、多型部位でのヌクレオチドの単一性の決定するための、溶液ベースの方法が議論されている。これらの方法では、多型部位のすぐ3’側の対立配列に相補的なプライマーが使用される。その部位のヌクレオチドの単一性は、プライマーが多型部位のヌクレオチドに相補的な場合にプライマーの末端に組み込まれる標識されたダイデオキシヌクレオチド誘導体を用いて決定される。
国際公開第92/15712号では、多型部位の3’配列に相補的な、標識されたターミネーター及びプライマー混合物を使用した方法が記載されている。標識されたターミネーターが組み込まれるとき、そのターミネーターは評価する標的分子の多型部位に存在するヌクレオチドに相補的であり、そのため同定することができる。この場合、プライマー又は標的分子は固相上に固定化される。
これは、異なる方法論を用いた、別の固相での方法である(Landegren et al.,1988)。標的DNAの1本の鎖に隣接した配列にハイブリダイズすることができる、2本のオリゴヌクレオチドを使用する。これらオリゴヌクレオチドのうちの1本をビオチン化し、もう1本は検出できるように標識する。標的分子中に正確に相補的な配列がある場合、オリゴヌクレオチドが隣接した末端に、ライゲーション基質を作出するようにハイブリダイズする。ライゲーションにより、アビジンを用いた標識オリゴヌクレオチドの検出が可能になる。この方法に基づいたPCRとの組み合わせによる、その他の核酸検出アッセイについてもまた記載がある(Nickerson et al.,1990)。この方法では、PCRは標的DNAの指数関数型増幅を達成するために用いられ、その後標的DNAがOLAを用いて検出される。
米国特許第5,952,174号では、標的分子に隣接した配列にハイブリダイズすることができる2本のプライマーを含む方法がまた記載されている。ハイブリダイゼーション産物は、標的が固定化された固相支持体上に形成される。この方法では、単一ヌクレオチドの間隔で、プライマー同士が分離されるようにハイブリダイゼーションが起こる。ポリメラーゼ存在下においてこのハイブリダイゼーション産物をインキュベートすると、リガーゼと少なくとも1つのデオキシヌクレオシド三リン酸を含むヌクレオシド三リン酸との混合物が、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチドに隣接した任意の対と結合することができる。リガーゼを添加することにより、シグナル、伸長及びライゲーションに必要な2つの反応を生じる。この方法は、伸長又はライゲーションいずれかを単独で用いた方法よりも高い特異性及び低い「ノイズ」を提供し、またポリメラーゼを用いたアッセイとは異なり、固相に結合されるシグナルに対する二回目のハイブリダイゼーション及びライゲーション工程を組み合わせることにより、この方法はポリメラーゼ 工程の特異性を高める。
侵襲的開裂反応は、特定の多型について、細胞DNAを評価するために用いることができる。INVADER(登録商標)と呼ばれる技術がそのような反応を利用している(例えば、de Arruda et al.,2002;Stevens et al.,2003,参照することにより組み入れられる)。通常、1)標的部位の上流のオリゴヌクレオチド(「上流オリゴ」)、2)標的部位をカバーするプローブであるオリゴヌクレオチド(「プローブ」)、及び、3)標的部位を含む一本鎖DNA(「標的」)、の3種類の核酸分子を用いる。上流オリゴ及びプローブは、重複しないが連続した配列を含む。プローブは、フルオレセインのようなドナーフルオロフォア、及びDabcylのようなアクセプター色素を含む。上流オリゴの3’末端にあるヌクレオチドは、プローブ−標的複合体の最初の塩基と重複(「侵襲」)する。その後プローブは、フルオロフォア/クエンチャー対の分離を生じる構造−特異的5’ヌクレアーゼにより開裂され、これにより検出される蛍光の量が増加する。Lu et al.,2004を参照のこと。
多型を同定及び検出するための複数のその他特定の方法を以下に示し、これらの方法は本発明のODC1遺伝子の多型の同定に関してそれ自体又は好適な変更を伴って用いることができる。複数のその他の方法はまた、ワールドワイドウェブのNCBIのSNPウェブサイト、ncbi.nlm.nih.gov/SNPにも記載されており、このサイトは参照することにより本明細書に組み入れられる。
本開示の治療用化合物は、例えば、経口又は注入(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)による、様々な方法によって投与することができる。活性化合物を不活性化し得る酸及びその他の天然の条件の作用から化合物を保護するために、投与経路に依存して、活性化合物を材料中に被覆加工してもよい。疾患又は損傷部位に、それらをまた持続的な潅流/注入によって投与してもよい。
効果的な併用療法は、単一の組成物若しくは両方の薬剤を含む薬理学的な製剤、又は、1つの組成物が本発明の化合物を、そして別の組成物が第二の薬剤を含み、同時に投与される2つの別個の組成物又は製剤によって達成され得る。あるいは、治療は、数分から数ヶ月の範囲の間隔で、その他の薬剤による治療の前にもその後になってもよい。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
以下に、本発明の好ましい実施形態を示すための実施例を含む。発明者らにより、本発明を実施する上でよく機能することが発見された技術を示す、実施例において開示された技術は、従って、技術の実施の好ましい形態を構成すると考えることできることを当業者は理解すべきである。しかしながら、本開示を踏まえて、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示された特定の実施形態に多くの変更を行うことができ、それでもなお好ましい又は同様の結果を得ることができることを当業者は理解するべきである。
実験デザイン:研究では、集団ベース研究であるUC Irvine Gene−Environment Study of Familial CRC(1994〜1996の間に診断し、2008年3月までフォローアップした)からの、偶発的CRC症例を有する440人を対象とした。ODC遺伝子型(GG対AA/GA)に依存するCRC特異的生存(CRC−SS)を一次アウトカムとした。ウェスタンブロット及びクロマチン免疫沈降(CHIP)アッセイにより、ヒト結腸癌細胞株におけるE−ボックス転写因子のODCアレル特異的な結合を決定した。プロモーター構築物を、転写アクチベーターであるc−MYC又はリプレッサーであるMAD1のいずれかを発現しているベクターと組み合わせて使用することにより、ODCアレル特異的プロモーター活性を決定した。
QIAGEN QIAamp DNA Midi又はMini Kits(Qiagen)を用い、製造業者による説明書に従って、2.0 mLの赤血球塊試料からDNAを抽出した。+316での多型塩基を含む172bpの断片を増幅するように設計したオリゴヌクレオチドプライマーを用いてODC +316 SNPの遺伝子型決定を行った(Applied Biosystems,Foster City,CA)。異なる5’標識(6−カルボキシフルオレセイン又はVIC)及び同じ3’クエンチャー色素(6−カルボキシテトラメチルローダミン)(23)を用いて、アレル特異的TaqManプローブを合成した。これまでに報告されているように(Martinez et al.,2003;Guo et al.,2000)、各PCR反応(全量5μL)には、10ngの対象DNA、30pmolの各プライマー、12.5pmolの各TaqManプローブ、及び1xTaqMan Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems, Foster City, CA)が含まれた。
予測されたODC GG遺伝子型対ODC GA/AA遺伝子型の1:1の比率に基づき(Martinez et al.,2003;Barry et al.2006;Hubner et al.,2008;Guo et al.,2000)、標本サイズを決定した。UC IrvineでのGene−Environment Study of Familial CRCにおける、結腸及び直腸癌1154症例からのデータの先の解析は、CRC特異的10年生存率がおよそ66%であることを明らかにした(Zell et al.,2008)。発明者らは、ODC遺伝子型のみに基づくCRC特異的生存においては、我々の標本サイズの計算では、15%より大きい差が生じると提案した。従って、有意水準5%、検出力80%で2群間でのCRC特異的10年生存における提案された差(第1群55%対第2群70%)を検出するために、全315対象を必要とした。481のDNA試料のうち440についての遺伝子型決定が成功した。DNA濃度が低かったこと、及び/又はDNAの質が良くなかったことから、41例(8.5%)についてはODC +316遺伝子型の決定はできなかったが、遺伝子型決定が成功した例と成功しなかった例との間には、臨床病理学的な差は観察されなかった。従って、この研究は一次エンドポイントを検討するのに十分であった。
細胞培養
ヒト結腸癌細胞株HT29及びHCT116をMcCoyの5A培地(Invitrogen,Carlsbad,CA)中で維持した。使用した全ての培地には10% FBSと1% ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen, Carlsbad,CA)を添加した。培養を、37℃、加湿、5%CO2雰囲気下で維持した。
多型のPstI部位を検出するために、HT29及びHCT116細胞由来のDNA試料をPCR−RFLP法にかけた。以下のプライマー(5’−TCTGCGCTTCCCCATGGGGCT−3’(配列番号1)及び5’−TTTCCCAACCCTTCG−3’(配列番号2))を用い、PCRにより配列を増幅した。各反応液は、1μl DNA、4pmolの各プライマー、12.5μl 2xPCR Pre Mixes 緩衝液「G」(EPICENTRE Biotechnologies,Madison,WI)及び0.5単位のTaq DNA ポリメラーゼを最終容量25μl中に含んだ。予測されるPCR産物のサイズは351bpであった。増幅した後、10〜20μlのPCR産物を30μl反応液中、10単位のPstIを用いて、37℃で2時間消化した。PstI部位を含むHT29細胞(GA)由来のDNAからは、156及び195bpの2つの断片が得られた。
細胞を回収、溶解し、そしてタンパク質を12.5% SDS−PAGEゲルを用いて分離した。電気泳動により、タンパク質をHybond−Cメンブレン上に移した。Blotto A(TTBS溶液に溶解したブロッキンググレードの脱脂粉乳5%)を用いて膜のブロッキングを行い、そしてBlotto Aで1:300に希釈した一次抗体(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)を用いてプロービングした。一次抗体と共に4℃で一晩インキュベートし、その後適切なHRP−タグ二次抗体(1:1000 希釈)は1時間、室温でインキュベートした。ECL Western Detection試薬(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)を用いて化学発光の検出を行い、Biomax XAR フィルム(Kodak)に露光した。
製造業者によって推奨されている方法で、市販のキットを用いてCHIPアッセイを行った(Upstate Biotech,Lake Placid,NY,USA)。簡単に説明すると、DNAとタンパク質が架橋するように細胞を1%のホルムアルデヒドで処理し、DNA−タンパク質複合体を200〜1000bpの長さになるように超音波処理により破壊した。溶解物を、プロテアーゼ阻害剤を含む免疫沈降(IP)希釈緩衝液により10倍に希釈した。クロマチンを沈降させるためにc−MYC、MAD1及びMAD4に対する抗体(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)を用い、さらなる試料には抗体を加えずに、抗体を含まない(−Ab)対照とした。試料を回転させながら、4℃で一晩免疫沈降させた。60μlのサケ精子DNA/プロテインAアガローススラリーを添加して回転させながら4℃で1時間インキュベートし、その後軽く遠心分離(1000rpm、1分)を行うことで、免疫複合体を得た。プロテインAアガロースの沈殿を低塩緩衝液、高塩緩衝液、LiCl緩衝液及びTE緩衝液を用いて洗浄した。その後、250μlの溶出緩衝液(0.1M NaHCO3、1% SDS)を2回添加することにより、複合体を溶出させ、そして0.2M NaClと共に65℃で4時間加熱することによりDNA−タンパク質間架橋を反転させた。操作は、抗体を含むDNA及び−Ab DNA対照を含む全ての試料について行った。DNAを30μlのddH2O中に再懸濁した。PCR産物及びそのサイズの可視化のために、標準的なPCR反応を行った。PCRに用いたODCプライマー配列は、5’−CCTGGGCGCTCTGAGGT−3’(配列番号3)17mer)及び5’−AGGAAGCGGCGCCTCAA−3’(配列番号4)(17mer)であった。TaqMan gene expression assays kit(Applied Biosystems, Foster City,CA)を用い、ABI7700配列検出システム上で定量的リアルタイムPCRを行った。相対的な結合の計算についての詳細は、製造業者のウェブサイト上で見ることができる (http://www.appliedbiosystems.com/)。
一過性のトランスフェクションを、LipofectAMINE 試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて、製造業者によるプロトコールに従って、添付の書類中で詳細に述べたように、行った。HCT116及びHT29細胞を、1μgのpGL3−ODC/A又はpGL3−ODC/Gプラスミド(Martinez et al.,2003)を用いて、0.01μgのRenilla−TKプラスミドと共にトランスフェクションした。Renilla−TKプラスミドはPromega(Madison,WI)から購入し、全てのプロモーター−レポーター トランスフェクション実験におけるトランスフェクション効率の対照として用いた。c−MYCを用いた実験では、ODC pGL3−プラスミドを、pcDNA 3.0又はCMV−c−MYC発現ベクター(OriGene,Rockville,MD)のいずれかと共にトランスフェクションした。MAD1を用いた実験では、ODCプラスミドを、pcDNA 3.1又はpcDNA−MAD1のいずれかと共にトランスフェクションした。c−MYCとMAD1とを共にトランスフェクションする実験では、ODC遺伝子の最初の1.6Kbを含むODCプロモーターレポーター構築物をpGL3ベクター中にクローニングした。この構築物は、完全なE−ボックス1(−485〜−480bp)(wt E−ボックス 1)又は欠損したE−ボックス1(mut E−ボックス1)を含んだ。加えて、+316 ODC SNPの両変異体を用い、全部で4種類の異なる構築物を作出した。6時間インキュベートした後、細胞を20% FBSを含む完全培地に加え、一晩生育させた。トランスフェクションの翌日、20% FBSを含む完全培地を10% FBSを含む培地と交換した。トランスフェクションした48時間後、細胞をPBSで洗浄し、そしてDual Luciferase アッセイ キット(Promega,Madison,WI)のPassive Lysis 緩衝液中で溶解した。Turner Designs TD−20/20 ルミノメーターを用い、製造業者による通りに二重ルシフェラーゼ活性を測定し、そして相対的なルシフェラーゼ単位(RLU)として表した。実験には3セットの試料を用い、少なくとも2回繰り返して行った。
一過性のトランスフェクション実験には、2標本t検定を用いた(Microsoft Excel Microsoft Corp., Redmond, WA)。HT29結腸癌細胞における、c−MYC発現のODCアレル特異的プロモーター活性への効果を、第一のE−ボックス要素の部分が異なる((a)野生型(wt)E−ボックス1m+316 G、(b)突然変異体(mut)E−ボックス1 +316 G、(c)wt E−ボックス1 +316 A、及び(d)mut E−ボックス1 +316 A)ODC プロモーター構築物を用いて評価した。2標本t検定を用いて、各プロモーター構築物をpcDNA3.0プラスミドと共にトランスフェクションした細胞とCMV−c−MYC発現ベクターと共にトランスフェクションした細胞との間のプロモーター活性を比較した。同様に、MAD1発現のODCアレル特異的プロモーター活性への効果を評価するために、2標本t検定を用いて、pcDNA3.0プラスミドと共にトランスフェクションしたプロモーター構築物とpcDNA−MAD1プラスミドと共にトランスフェクションしたプロモーター構築物との間のプロモーター活性を比較した。両側P値が<0.05のときに統計的に有意であると見なした。
この研究は、多施設第3相結腸腺腫予防試験(Meyskens et al.,2008)からの患者データの解析を含む。375患者が登録され、267患者の試験終了時の結腸鏡検査が完了した後にData Safety Monitoring Board(DSMB)により打ち切られた(研究がその効力エンドポイントに達したため)。DSMBは、安全性及び効力エンドポイントをモニタリングした。ODC1 SNPの重要性を示すデータ(2) を考慮してプロトコールを変更した2002年11月以降に、研究に賛同した228人の患者から(246患者中、先に無作為化した159人を含み、129患者中の69人はこの日付以降に無作為化した)、遺伝子型決定解析用の血液試料を回収した。患者由来のゲノムDNA上のODC1(rs2302615)遺伝子型決定は、アレル特異的TaqManプローブを用いて、これまでに記載されているように行った(Guo et al.,2000)。直腸組織におけるポリアミン含量は、無作為に選択した8つの直腸粘膜生検試料のうち3つを用いて、これまでに記載されているように決定した(Meyskens et al.,1998;Seiler及びKnodgen,1980)。組織ポリアミン反応は、25%から45%までの範囲の反応値について行った。
以下の参考文献は、本明細書において示す方法の例又はその他の詳細を捕捉する範囲において、特に参照することにより本明細書に組み入れられる。
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Claims (21)
- 患者における結腸直腸癌または家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)の予防的処置の方法において使用するための、前記患者におけるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤であって、
前記方法が、
a)前記患者の少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルの+316番目の位置の遺伝子型を決定する試験から結果を得る工程;及び
b)前記結果が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の少なくとも1つのアレルにおける+316番目の位置の遺伝子型がGであることを示す場合に、
(i)前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤と、
(ii)スリンダクと、
を含む医薬治療の効果量を前記患者に投与する工程、
を含み、
前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤が、α−ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)である、
オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。 - 前記結果が、前記遺伝子型を含む報告を受け取ること又は前記結果を表す患者病歴を取得することにより得られる、請求項1に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の1つのアレルにおける+316番目の位置のヌクレオチド塩基を決定する、請求項1に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の両方のアレルにおける+316番目の位置のヌクレオチド塩基を決定する、請求項1に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記結果が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の両方のアレルにおける+316番目の位置の遺伝子型がGGであることを示す、請求項4に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記結果が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の両方のアレルにおける+316番目の位置の遺伝子型がGAであることを示す、請求項4に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験の結果を得る工程の前に前記患者が既に前記効果量よりも低い用量での前記医薬治療を受けている場合に、前記医薬治療が、前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤又はスリンダクの用量を前記医薬治療の効果量に含まれる用量まで増加させる工程をさらに含む、請求項1に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験の結果を得る工程の前に前記患者が既に前記効果量よりも低い用量での前記医薬治療を受けている場合に、前記医薬治療が、前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤及びスリンダクの用量を前記医薬治療の効果量に含まれる用量まで増加させる工程をさらに含む、請求項1に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 患者における結腸直腸癌または家族性腺腫性ポリポーシスのリスク因子である、前記患者における新しい異常腺窩巣、新しい腺腫性ポリープ又は新しい異形成性腺腫の形成の予防的処置の方法において使用するための、前記患者におけるオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤であって、
前記方法が、
a)前記患者の少なくとも1つのODC1プロモーター遺伝子アレルにおける+316番目の位置の遺伝子型を決定する試験から結果を得る工程;及び
b)前記結果が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の少なくとも1つのアレルにおける+316番目の位置の遺伝子型がGであることを示す場合に、
(i)前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤と
(ii)スリンダクと
を含む医薬治療の効果量を前記患者に投与する工程、
を含み、
前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤が、α−ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)である、
オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。 - 前記方法が、前記患者における新しい異常腺窩巣の形成を予防する、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記方法が、前記患者における新しい腺腫性ポリープの形成を予防する、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記方法が、前記患者における新しい異形成性腺腫の形成を予防する、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記結果が、前記遺伝子型を含む報告を受け取ること又は前記結果を表す患者病歴を取得することにより得られる、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の1つのアレルにおける+316番目の位置のヌクレオチド塩基を決定する、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験が、前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の両方のアレルにおける+316番目の位置のヌクレオチド塩基を決定する、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記結果が、前記ODC1プロモーター遺伝子の両方のアレルにおける+316番目の位置の前記患者の遺伝子型がGGであることを示す、請求項15に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記結果が、前記ODC1プロモーター遺伝子の両方のアレルにおける+316番目の位置の前記患者の遺伝子型がGAであることを示す、請求項15に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験の結果を得る工程の前に前記患者が既に前記効果量よりも低い用量での前記医薬治療を受けている場合に、前記医薬治療が、前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤又はスリンダクの用量を前記医薬治療の効果量に含まれる用量まで増加させる工程をさらに含む、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記試験の結果を得る工程の前に前記患者が既に前記効果量よりも低い用量での前記医薬治療を受けている場合に、前記医薬治療が、前記オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤及びスリンダクの用量を前記医薬治療の効果量に含まれる用量まで増加させる工程をさらに含む、請求項9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記患者の前記ODC1プロモーター遺伝子の+316番目の位置における遺伝子型に関係なく行う同じ医薬治療の同じ効果量を患者に投与する方法と比較して、前記患者における中毒性難聴のリスクを低減する、請求項1又は9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
- 前記患者がヒトである、請求項1又は9に記載のオルニチンデカルボキシラーゼ(ODC)を阻害する薬剤。
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