ES2507145T3 - Diagnóstico y tratamientos del carcinoma, basado en el genotipo de ODC1 - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende a-difluorometilornitina (DFMO) y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no contiene aspirina para su uso en el tratamiento preventivo o curativo de carcinoma colorrectal o factores de riesgo del mismo en un paciente; en donde el genotipo del paciente en la posición +316 de al menos un alelo del gen promotor ODC1 es G; y en donde el tratamiento de factores de riesgo de carcinoma colorrectal en el paciente previene la formación de nuevos focos de cripta aberrantes, nuevos pólipos adenomatosos o nuevos adenomas con displasia en el paciente; opcionalmente en donde el paciente es un ser humano.
Description
E10775626
23-09-2014
del sulindaco en seres humanos. Las dosis de sulindaco reivindicadas en la patente de EE.UU. nº 5.814.625 oscilan de 10 mg a 1500 mg por día, con dosis preferidas de 50 mg a 500 mg por día. Sin embargo, a mayores dosis, el mayor problema con el uso de sulindaco como único agente en la quimioprevención es sus toxicidades muy conocidas y riesgo moderadamente alto de intolerancia. Parece que los ancianos son especialmente vulnerables, ya
5 que la incidencia de efectos secundarios es mayor en aquellos por encima de la edad de 60. Se observa que es más probable que este grupo de edad desarrolle cáncer colorrectal y, por tanto, es más probable que se beneficie de la quimioprevención.
El sulindaco y su metabolito de sulfona exisulind se han probado y continúan probándose clínicamente para la
10 prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer. ClinicalTrials.gov, una base de datos del Instituto Nacional Estadounidense de Salud, proporciona la siguiente visión general a partir del 10 de mayo de 2010.
- Estado
- Ensayo clínico
- Reclutando
- Un estudio aleatorizado de sulindaco en lesiones premalignas orales Afecciones: Leucoplaquia, Oral; neoplasias benignas Intervenciones: Fármaco: sulindaco; Fármaco: placebo Patrocinadores: Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering; Cirugía de cabeza y cuello, AIMS, Cochin, India; Colegio Médico Weill de la Universidad de Cornell; Centro Regional del Cáncer (RCC), Trivandrum, India; Centro del Cáncer Mazumdar Shaw (MSCC) Fase: No registrada
- Reclutando
- Sulindaco en la prevención de melanoma en participantes sanos que están en riesgo elevado de melanoma Afección: Afección precancerosa Intervenciones: Fármaco: sulindaco; Otro: placebo Patrocinadores: Universidad de Arizona; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Activo, no reclutando
- Eflornitina y sulindaco en la prevención de cáncer colorrectal en pacientes con pólipos de colon Afecciones: Cáncer colorrectal; afección precancerosa/no maligna Intervención: Fármaco: eflornitina más sulindaco Patrocinadores: Universidad de California, Irvine; Centro Integral del Cáncer de la familia Chao; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase III
- Completado
- Sulindaco en la prevención de cáncer de mama en mujeres en alto riesgo de cáncer de mama Afección: Cáncer de mama Intervenciones: Fármaco: sulindaco; Otro: análisis de biomarcadores de laboratorio Patrocinadores: Universidad de Arizona; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase I
- Completado
- Cápsulas de sulindaco en comparación con comprimidos de sulindaco en voluntarios sanos Afección: Tumor sólido en adultos no especificado, protocolo específico Intervenciones: Fármaco: sulindaco; Otro: estudio farmacológico Patrocinadores: Clínica Mayo; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase:
- Activo, no reclutando
- Eflornitina más sulindaco en la prevención de cáncer colorrectal en pacientes con pólipos colorrectales benignos Afección: Cáncer colorrectal Intervención: Fármaco: eflornitina más sulindaco Patrocinadores: Universidad de California, Irvine; Centro Integral del Cáncer de la familia Chao; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
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- Activo, no reclutando
- Bevacizumab/tarceva y tarceva/sulindaco en carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello Afección: Carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello (CCECC) Intervenciones: Fármaco: bevacizumab; Fármaco: erlotinib; Fármaco: sulindaco Patrocinadores: Hospital General de Massachusetts; Instituto del Cáncer Dana-Farber; Universidad de Emory; Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill; Genentech; OSI Pharmaceuticals Fase: Fase II
- Activo, no reclutando
- Sulindaco en la prevención de cáncer de pulmón en fumadores actuales o exfumadores con displasia bronquial Afecciones: Cáncer de pulmón; afección precancerosa; Trastorno por el uso de tabaco Intervenciones: Fármaco: sulindaco; Otro: placebo Patrocinadores: Clínica Mayo; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Completado
- Sulindaco y tamoxifeno en el tratamiento de pacientes con tumor desmoide Afección: Tumor desmoide Intervenciones: Fármaco: sulindaco; Fármaco: citrato de tamoxifeno Patrocinadores: Grupo de Oncología Pediátrica; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Reclutando
- Sulindaco y epirubicina en el tratamiento de pacientes con melanoma maligno metastásico Afección: Melanoma (piel) Intervenciones: Fármaco: clorhidrato de epirubicina; Fármaco: sulindaco; Otro: técnica inmunológica Patrocinador: Todo el Grupo Cooperativo Irlandés de Investigación Oncológica Fase: Fase II
- Completado
- Atorvastatina, inulina enriquecida en oligofructosa o sulindaco en la prevención de cáncer en pacientes en riesgo elevado de desarrollar neoplasia colorrectal Afecciones: Cáncer colorrectal; afección precancerosa Intervenciones: Suplemento dietético: inulina enriquecida en oligofructosa; Fármaco: atorvastatina cálcica; Fármaco: sulindaco; Otro: placebo Patrocinadores: Clínica Mayo; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Suspendido
- Sulindaco y compuestos vegetales en la prevención de cáncer de colon Afección: Cáncer colorrectal Intervenciones: Suplemento dietético: curcumina; Suplemento dietético: rutina; Fármaco: quercetina; Fármaco: sulindaco Patrocinador: Universidad de Rockefeller Fase:
- Activo, no reclutando
- Comparación de sulindaco, aspirina y ursodiol en la prevención de cáncer colorrectal Afección: Cáncer colorrectal Intervenciones: Fármaco: ácido acetilsalicílico; Fármaco: sulindaco; Fármaco: ursodiol Patrocinadores: Centro Oncológico M.D. Anderson; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Completado
- Sulindaco y docetaxel en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico o recurrente Afección: Cáncer de mama Intervenciones: Fármaco: docetaxel; Fármaco: sulindaco Patrocinadores: Centro Oncológico Fox Chase; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
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- Reclutando
- Influencia de sulindaco y prebióticos sobre el desarrollo de adenomas de la bolsa en pacientes con poliposis adenomatosa familiar Afección: Poliposis adenomatosa Coli Intervenciones: Fármaco: sulindaco (fármaco); Fármaco: VSL#3 (probiótico); Fármaco: inulina (probiótico) Patrocinadores: Universidad de Radboud; Sociedad Oncológica Holandesa Fase: Fase II
- Terminado
- Los efectos de curcuminoides sobre focos de cripta aberrantes en el colon humano Afección: Focos de cripta aberrantes Intervenciones: Fármaco: sulindaco; Fármaco: curcumina Patrocinador: Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey Fase:
- Reclutando
- Uso de curcumina para el tratamiento de adenomas intestinales en poliposis adenomatosa familiar (PAF) Afecciones: Pólipos del tracto inferior en pacientes con PAF; Pólipos del tracto superior en pacientes con PAF Intervenciones: Fármaco: calcumina (curcumina); Otro: cuestionario de factores de riesgo; Otro: muestras de sangre; Otro: biopsias (sigmoidoscopia); Otro: biopsias (endoscopia superior) Patrocinador: Universidad de Puerto Rico Fase:
- Activo, no reclutando
- Para prolongar la duración sin tratamiento de la supresión de andrógenos intermitente Afección: Cáncer de próstata Intervenciones: Fármaco: flutamida; Fármaco: acetato de leuprolida; Fármaco: exisulind Patrocinadores: Universidad de Washington; OSI Pharmaceuticals Fase: Fase II
- Completado
- Seguridad, eficacia y farmacocinética entre capecitabina y exisulind en pacientes con cáncer de mama metastásico Afecciones: Neoplasias de mama; metástasis, neoplasia Intervenciones: Fármaco: capecitabina; Fármaco: exisulind Patrocinadores: Centro Oncológico M.D. Anderson; Cell Pathways Fases: Fase I / Fase II
- Completado
- Exisulind neoadyuvante en el tratamiento de pacientes que se someten a prostatectomía radical para cáncer de próstata de estadio II o estadio III Afección: Cáncer de próstata Intervenciones: Fármaco: exisulind; Procedimiento: cirugía convencional; Procedimiento: terapia neoadyuvante Patrocinadores: Clínica Mayo; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Completado
- Quimioterapia de combinación en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado Afección: Cáncer de pulmón Intervenciones: Fármaco: carboplatino; Fármaco: exisulind; Fármaco: clorhidrato de gemcitabina Patrocinadores: Grupo Oncológico Cooperativo del Este; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Completado
- Estudio de fase II de taxotere en combinación con exisulind en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) Afección: CPCNP Intervención: Fármaco: exisulind Patrocinador: OSI Pharmaceuticals Fases: Fase I / Fase II
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- Completado
- Un estudio de fase III de la eficacia de taxotere/Aptosyn frente a taxotere/placebo en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas Afección: Cáncer de pulmón de células no pequeñas Intervención: Fármaco: exisulind Patrocinador: OSI Pharmaceuticals Fase: Fase III
- Completado
- Exisulind frente a placebo después de la extracción quirúrgica de la próstata Afección: Neoplasias prostáticas Intervención: Fármaco: exisulind Patrocinadores: Clínica Mayo; OSI Pharmaceuticals Fase: Fase II
- Completado
- Docetaxel, estramustina y exisulind en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico que no han respondido a terapia hormonal Afección: Cáncer de próstata Intervenciones: Fármaco: docetaxel; Fármaco: fosfato sódico de estramustina; Fármaco: exisulind Patrocinadores: Cáncer y Leucemia Grupo B; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Completado
- Quimioterapia de combinación y exisulind en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas de estadio extendido Afección: Cáncer de pulmón Intervenciones: Fármaco: carboplatino; Fármaco: etopósido; Fármaco: exisulind Patrocinadores: Cáncer y Leucemia Grupo B; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
- Activo, no reclutando
- Exisulind en la prevención de pólipos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar Afecciones: Cáncer colorrectal; cáncer del intestino delgado Intervención: Fármaco: exisulind Patrocinador: Universidad de Utah Fases: Fase II / Fase III
- Completado
- Exisulind antes de prostatectomía radical Afección: Neoplasias prostáticas Intervención: Fármaco: terapia con exisulind Patrocinadores: Clínica Mayo; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Fase: Fase II
5 Un agente antiinflamatorio no esteroideo que está muy establecido en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis con la siguiente designación química: 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridil-2H-1,2-benzotiazin-3carboxamida. Su utilidad también se ha demostrado en el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos, dismenorrea y dolor posoperatorio. Su larga semivida permite que se administre una vez al día. Se ha mostrado que el fármaco es eficaz si se administra rectalmente. Las molestias gastrointestinales son los efectos secundarios más
10 frecuentemente informados.
Se ha mostrado que el piroxicam es un agente de quimioprevención eficaz en modelos animales (Pollard y Luckert, 1989; Reddy y col., 1987), aunque demostró efectos secundarios en un reciente ensayo IIb. Un gran meta-análisis de los efectos secundarios de los AINE también indica que el piroxicam tiene más efectos secundarios que otros
15 AINE (Lanza y col., 1995). Se ha mostrado que el sulindaco produce la regresión de adenomas en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF) (Muscat y col., 1994), aunque al menos un estudio en adenomas esporádicos no ha mostrado tal efecto (Ladenheim y col., 1995).
Se ha mostrado que la combinación de DFMO y piroxicam tiene un efecto quimiopreventivo sinérgico en el modelo
20 de rata tratada con AOM de carcinogénesis de colon (Reddy y col., 1990), aunque la DFMO ejerció un mayor efecto supresor que el piroxicam sobre la mutación Ki-ras y tumorigénesis cuando cada agente se administró por separado (Reddy y col., 1990). En un estudio, la administración de DFMO o piroxicam a ratas tratadas con AOM redujo el número de tumores que alojaban mutaciones Ki-ras del 90 % al 36 % y 25 %, respectivamente (Singh y col., 1994). Ambos agentes también redujeron la cantidad de p21 ras bioquímicamente activo en tumores existentes.
25
14
E10775626
23-09-2014
Tabla 3. Incidencia de acontecimientos después de la aleatorización y estratificado por genotipo de ODC1 (modelo dominante).
- Placebo (n = 111)
- Eflornitina/sulindaco (n = 117) P*
- GG de ODC1
- GA o AA de ODC1 GG de ODC1 GA o AA de ODC1
- Cualquier reaparición de adenoma
- 22/44 (50) 18/53 (34) 7/64 (11) 9/42 (21) < 0,0001
- Cualquier acontecimiento adverso – nº de pacientes con acontecimientos adversos (%)
- Acontecimientos cardiovasculares† , nº de pacientes (%)
- 8/55 (15) 8/56 (14) 13/71 (18) 9/46 (20) 0,30
- Acontecimientos gastrointestinales‡ , nº de pacientes (%)
- 4/55 (7) 8/56 (14) 9/71 (13) 7/46 (15) 0,54
- Sordera parcial al menos 15 dB a ≥ 2 frecuencias, nº de pacientes (%)
- 10/44 (23) 9/52 (17) 14/63 (22) 11/41 (27) 0,26
- *Valor de P para la prueba de relación de probabilidad para el efecto del tratamiento (eflornitina y sulindaco frente a placebo) sobre la reaparición de adenoma en el modelo completo que incluye edad, sexo, raza/etnicidad, uso de aspirina, tratamiento, genotipo e interacción de tratamiento y genotipo como covariables. Se detectó una interacción estadísticamente significativa en el modelo completo para reaparición de adenoma (P=0,038); no se detectó interacción para toxicidad cardiovascular, toxicidad gastrointestinal u ototoxicidad.†Acontecimientos cardiovasculares incluyeron enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y dolor de pecho.‡Acontecimientos gastrointestinales incluyeron hemorragia gastrointestinal (de cualquier región) tal como hemorragia rectal, hemorragia gastrointestinal superior, hematoquecia o sangre oculta en las heces.
Tabla 4. Eficacia y acontecimientos adversos y el SNP de ODC1 +316.
- Placebo (N = 111)
- DFMO/sulindaco (N = 117) P
- GG de ODC (N=55)
- GA de ODC (N=48) AA de ODC (N=8) GG de ODC (N=71) GA de ODC (N=39) AA de ODC (N=7)
- Cualquier reaparición de adenoma (%)
- 22/44 (50) (35) (29) 7/64 (11) (14) (57) < 0,0001
- Nº de acontecimientos cardiovasculares de pacientes (%)a
- 8/55 (15) 7/48 (15) 1/8 (13) 13/71 (18) 7/39 (18) 2/7 (29) 0,37
- Nº de acontecimientos gastrointestinales de pacientes (%)b
- 4/55 (7) 8/48 (17) 0/8 (0) 9/71 (13) 5/39 (13) 2/7 (29) 0,45
- Sordera parcial al menos 15 dB a > 2 frecuencias, nº de pacientes (%)c
- 10/44 (23) 9/45 (20) 0/8 (0) 14/63 (22) 7/34 (21) 4/7 (57) 0,020
5
Patente de EE.UU. 3.647.858 Patente de EE.UU. 3.654.349 10 Patente de EE.UU. 4.330.559 Patente de EE.UU. 4.413,141 Patente de EE.UU. 4.582.788 Patente de EE.UU. 4.656.127 Patente de EE.UU. 4.683.194 15 Patente de EE.UU. 4.683.202 Patente de EE.UU. 5.814.625 Patente de EE.UU. 5.843.929 Patente de EE.UU. 5.952.174 Patente de EE.UU. 6.258.845
20 Alberts y col., J Cell. Biochem. Supp., (22):18-23, 1995. AMA Drug Evaluations Annual, 1814-1815, 1994. Babbar y col., Biochem. J., 394:317-24, 2006. Babbar y col., J Biol. Chem., 278(48):47762-47775, 2003. Barry y col., J Natl. Cancer Inst., 98(20):1494-500, 2006.
25 Bedi y col., Cancer Res., 55(9):1811-1816, 1995. Bellofernandez y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7804-8, 1993. Bussey, Hepatology, 12(1):175-6. 1990
30
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