JP6082901B2 - ワクチン・アジュバント - Google Patents
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Description
[β−TCPを用いたワクチン組成物によるワクチン療法]
<具体例1>
例えば、以下の実験群を設定することができる。
1群:対照群
2群:アジュバント投与群
3群:β−TCP移植群
4群:アジュバント投与+β−TCP移植群
5群:アジュバント−OVAペプチド投与群
6群:アジュバント−OVAペプチド投与+β−TCP移植群
(2)7日後、移植したβ−TCP錠剤またはプラスチック片の近傍にアジュバントFCA(Freund’s complete adjuvant)又はFIA(Freund’s incomplete adjuvant)に懸濁したOVA(オバルブミン)ペプチド(アミノ酸配列:SIINFEKL)1〜100μgを皮内投与する。
(3)14日後、上記(2)の手順を再度繰り返す。
(4)21日後、移植及び投与を行った反対側の側腹部皮下に1×104〜1×105個のマウス・リンパ腫細胞E.G7-OVA(ATCC社より購入)を移植し、腫瘍の形成及び生存期間について観察する。
本実験では例えば以下の実験群を設定することができる。
1群:対照群
2群:アジュバント投与群
3群:β−TCP移植群
4群:アジュバント投与+β−TCP移植群
5群:アジュバント−TRP−2ペプチド投与群
6群:アジュバント−TRP−2ペプチド投与+β−TCP移植群
(2)7日後、移植したβ−TCP錠剤またはプラスチック片の近傍にアジュバントFCA(Freund’s complete adjuvant)又はFIA(Freund’s incomplete adjuvant)に懸濁したTRP−2(Tyrosinase-related protein 2)ペプチド(アミノ酸配列:VYDFFVWL)1〜100μgを皮内投与する。
(3)14日後、上記(2)の手順を再度繰り返す。
(4)21日後、移植及び投与を行った反対側の側腹部皮下に1×104〜1×105個のマウス・メラノーマ細胞B16(ATCC社より購入)を移植し、腫瘍の形成及び生存期間について観察する。1〜5群に比べて6群において腫瘍の形成が抑えられれば、β−TCPはワクチン・アジュバンドとして機能したと評価することができる。
本実験では例えば以下の実験群を設定することができる。
1群:対照群
2群:アジュバント投与群
3群:β−TCP移植群
4群:アジュバント投与+β−TCP移植群
5群:アジュバント−WT1ペプチド投与群
6群:アジュバント−WT1ペプチド投与+β−TCP移植群
(2)7日後、移植したβ−TCP錠剤またはプラスチック片の近傍にアジュバントFCA(Freund’s complete adjuvant)又はFIA(Freund’s incomplete adjuvant)に懸濁したWT1ペプチド(アミノ酸配列:RMFPNAPYL)1〜100μgを皮内投与する。
(3)14日後、上記(2)の手順を再度繰り返す。
(4)21日後、移植及び投与を行った反対側の側腹部皮下に1×104〜1×105個のmWT1-C1498(WT1発現マウス白血病細胞;ATCC社より購入)を移植し、腫瘍の形成及び生存期間について観察する。1〜5群に比べて6群において腫瘍の形成が抑えられれば、β−TCPはワクチン・アジュバンドとして機能したと評価することができる。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
β−TCPブロックは、人工骨として製品を購入することもできるが、原料のβ−TCPと水、界面活性剤、発泡剤を混ぜ、焼結することにより作製することもできる。かかるβ−TCPブロックは、気孔率75%や気孔率60%であった。また、β−TCP粉末やβ−TCP顆粒については、前記気孔率75%のβ−TCPブロックを粉砕し、篩にかけて粒径75〜105μmのβ−TCP粉末(気孔率:60〜70%)を得た。また、同様に篩にかけて得られた25〜75μmのβ−TCP(気孔率:40〜50%)とPBS溶液を混合後、すぐに液体上部4分の3部分の液体を採取し、1000rpmにて3分間の遠心操作で沈殿から0.05〜25μmのβ−TCPミクロン顆粒(気孔率:35〜50%)を、上清から0.05〜5μmのミクロン顆粒を採取した(気孔率:20〜30%)。また、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム及び水を適切な割合で混合してスラリーを調製し、調製したスラリーを摩砕しながら反応させた後に乾燥させ、得られた固形物を粉砕して仮焼することでβ−TCP粉末が得られ、その粉末を圧縮形成することによりφ5×2mm錠剤に賦形し、600〜1500℃で30時間焼結することで、円板状のβ−TCP緻密体錠剤を作製した(気孔率:0.1〜20%)。また、β−TCPの原料粉末30g、界面活性剤6.0mL、水10mLとを遠心管に注入し、250rpmで4分間処理することで脱泡処理をし、型に注入して自然乾燥させ、離型後、1300℃にて焼結することで、φ0.9×10mmの柱状のβ−TCP緻密体棒剤を作製した(気孔率:10〜30%)。なお、作製した各β−TCPの気孔率は、水銀法にて、初期圧に対応する直径約180μmの細孔にまで水銀が圧入された時の試料体積に対する値として測定された。
(1)ワクチンの実験系には、C57BL/6系統のマウスとトリ・オバルブミンを発現するマウスのリンパ腫細胞であるE.G7-OVA(ATCC社より購入)を用いる腫瘍モデル実験系を用いた。この系を用いて、以下の3群を設定した。
1)コントロール群:無処置動物にE.G7-OVAを移植した群
2)OVA投与群:OVA蛋白を投与後にE.G7-OVAを移植した群
3)OVA+TCP群:TCPを移植、及びOVA蛋白を投与後にE.G7-OVAを移植した群
6週齢の雄性マウス(C57BL/6)側腹部皮下にφ5mm×厚さ2mmの円板状のβ−TCP緻密体(気孔率:0.1〜12%)の錠剤を移植した(OVA+TCP群)。
(2)7日後、移植したβ−TCP錠剤周囲の皮内(OVA+TCP群)または側腹部皮内(OVA投与群)に100μgのOVA蛋白を投与した。
(3)14日後、上記(2)の手順を再度繰り返した。
(4)21日後、側腹部皮下に1×105個のE.G7-OVA細胞を移植し、腫瘍の形成及び増殖について観察した。
結果を図12に示す。図12中の*は、β−TCP移植後にOVA蛋白で免疫したOVA+TCP群では、実験開始42日後及び45日後においてコントロール群に比べて有意に腫瘍増殖が抑制されたことを示す(t-test、p<0.05)。本実験で使用するE.G7-OVA細胞は、遺伝子導入によりニワトリ・オバルブミンを発現し、MHCクラスI上にOVAペプチドを提示することから、3)群においてはOVAペプチドによる免疫が有効に作用し、マウス体内でOVAペプチド特異的な細胞傷害性T細胞が誘導され、腫瘍増殖が抑制されたと考えられる。
Claims (18)
- 対象の体内に移植されて用いられる気孔率0.1〜12%のβ−リン酸三カルシウムを有効成分とする組成物と、ワクチン組成物とを備え、前記β−リン酸三カルシウムを有効成分とする組成物の投与後にワクチン組成物を投与することを特徴とするワクチン療法キット。
- 体内が、皮内、皮下、又は筋肉内であることを特徴とする請求項1記載のワクチン療法キット。
- β−リン酸三カルシウムが病変近傍に移植されることを特徴とする請求項1又は2記載のワクチン療法キット。
- 病変近傍が、病変から0.1〜15cmの距離にある領域であることを特徴とする請求項3記載のワクチン療法キット。
- ワクチン組成物が、がん特異的抗原ワクチンであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載のワクチン療法キット。
- がん特異的抗原ワクチンが、TRP−2(Tyrosinase-related protein 2)、WT1(Wilms tumor 1)、又はがん細胞抽出液(Tumor lysate)由来の抗原ペプチド又はタンパク質であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか記載のワクチン療法キット。
- β−リン酸三カルシウムが、T細胞、B細胞、NK細胞、樹状細胞、及びマクロファージを活性化、誘導、又は集積することを特徴とする請求項1〜6のいずれか記載のワクチン療法キット。
- β−リン酸三カルシウムが、錠剤又は柱状体であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか記載のワクチン療法キット。
- β−リン酸三カルシウムが、粒径0.05〜25μmの粒子又は顆粒であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか記載のワクチン療法キット。
- 対象の体内に移植されて用いられる気孔率0.1〜12%のβ−リン酸三カルシウムを有効成分とするワクチン組成物を用いるワクチン療法の効果増強剤であって、前記β−リン酸三カルシウムを有効成分とする組成物の投与後に前記ワクチン組成物を投与することを特徴とする、ワクチン療法の効果増強剤。
- 体内が、皮内、皮下、又は筋肉内であることを特徴とする請求項10記載のワクチン療法の効果増強剤。
- β−リン酸三カルシウムが病変近傍に移植されることを特徴とする請求項10又は11記載のワクチン療法の効果増強剤。
- 病変近傍が、病変から0.1〜15cmの距離にある領域であることを特徴とする請求項12記載のワクチン療法の効果増強剤。
- ワクチン組成物が、がん特異的抗原ワクチンであることを特徴とする請求項10〜13のいずれか記載のワクチン療法の効果増強剤。
- がん特異的抗原ワクチンが、TRP−2(Tyrosinase-related protein 2)、WT1(Wilms tumor 1)、又はがん細胞抽出液(Tumor lysate)由来の抗原ペプチド又はタンパク質であることを特徴とする請求項14記載のワクチン療法の効果増強剤。
- β−リン酸三カルシウムが、T細胞、B細胞、NK細胞、樹状細胞、及びマクロファージを活性化、誘導、又は集積することを特徴とする請求項10〜15のいずれか記載のワクチン療法の効果増強剤。
- β−リン酸三カルシウムが、錠剤又は柱状体であることを特徴とする請求項10〜16のいずれか記載のワクチン療法の効果増強剤。
- β−リン酸三カルシウムが、粒径0.05〜25μmの粒子又は顆粒であることを特徴とする請求項10〜16のいずれか記載のワクチン療法の効果増強剤。
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