JP6081447B2 - 癌における臨床的に関連する低酸素症を判定する方法 - Google Patents
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Description
[実施態様1]
個体の癌の酸素状態を判定する方法であって、
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADM遺伝子 (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルに相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADMの所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む方法。
[実施態様2]
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADMと、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルと相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADM及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様3]
ADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及びそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも2個、好ましくは少なくとも3個、更に好ましくは少なくとも4個、更により好ましくは少なくとも5個の遺伝子の転写発現レベルが、ステップii) において決定される、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様4]
少なくともADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、及び/又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルをステップii) において決定する、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様5]
少なくともADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、及び/又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルをステップii) において決定する、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様6]
ステップiv) における前記所定の被相関転写発現レベルは、
高い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料、及び
低い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様7]
前記少なくとも1個の基準遺伝子は、ACTR3 (SEQ ID NO:53)、NDFIP1 (SEQ ID NO:54)、RPL37A (SEQ ID NO:55)、及びそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体のうち1つ又は複数である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様8]
前記少なくとも1個の基準遺伝子は、ACTR3 (SEQ ID NO:53)、NDFIP1 (SEQ ID NO:54)、及びRPL37A (SEQ ID NO:55)である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様9]
前記試料は、生検材料である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様10]
前記試料は、ホルマリン固定されている、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様11]
癌細胞は、扁平細胞癌又は腺癌である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様12]
前記癌は、扁平上皮癌である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様13]
前記扁平上皮癌は、頭頸部、皮膚、食道、膀胱、前立腺、肺、腟、及び子宮頸の扁平上皮癌からなる群から選択される、実施態様12記載の方法。
[実施態様14]
前記癌は、扁平上皮癌腫である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様15]
前記扁平上皮癌は、頭頸部癌である、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様16]
前記頭頸部癌は、口、口唇の癌、鼻腔癌、及び鼻咽腔癌からなる群から選択される、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様17]
酸素状態は、 iii) の被相関転写発現レベルと、高い酸素レベルを有する所定の基準試料及び低い酸素レベルを有する所定の基準試料の1個又は複数の遺伝子の被相関転写発現レベルとの差(D)を計算することにより評価され、
癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、高酸素レベルを有し、
癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、低酸素レベルを有する、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様18]
ii) の前記転写発現レベルは、定量的PCR(qPCR)により決定される、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様19]
ii) の少なくとも1個の遺伝子の前記転写発現レベルは、少なくとも1個、例えば3個の、基準遺伝子のそれぞれのサイクル閾値(Ct)の幾何平均を、ii) の少なくとも1個の遺伝子のCt値から減算することによりΔCtを求め、2 -ΔCt を計算することにより、ii) の遺伝子の発現値を、前記基準遺伝子に対する倍率差に変換し、倍率差をlog2変換して遺伝子発現値(y)を求めることにより、前記少なくとも1個の基準遺伝子と相関させ、ここで、Ct値は、qPCR蛍光シグナルが基線変動に基づいて選択された閾値を超えるまでに要したサイクル数として定める、先行実施態様の何れかに記載の方法。
[実施態様20]
個体の癌の治療に使用するための低酸素改質剤であって、前記癌において、
i) ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子の発現に相関させた際に、
iii) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の被相関転写発現レベルに対応する、低酸素改質剤。
[実施態様21]
前記癌において、
i) ADM又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子に相関させた際に、
iii) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルに対応すると共に、
iv) 高酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルとは異なる、実施態様20記載の低酸素改質剤。
[実施態様22]
前記低酸素改質剤は、HBO、カルボゲン、ARCON、輸血、EPO、2,3-DPG、2,3-ジホスホグリセリン酸、ニコチンアミド、MMC、TPZ、AQ4N、PR-104、LCQ-1、RH1、インジスラム、スルホンアミド、スルファミン酸塩、スルファミド、腫瘍溶解性バクテリア、アバスチン、DC101、チミジンキナーゼ阻害剤、CA4O OXi4503、DMXAA、ニモラゾール、MISO、及びDORAからなる群から選択される、実施態様20及び21の何れかに記載の低酸素改質剤。
[実施態様23]
前記低酸素改質剤は、ニモラゾール、ミソニダゾール、及びドラニダゾールからなる群から選択される、実施態様20及び21の何れかに記載の低酸素改質剤。
[実施態様24]
前記低酸素改質剤は、ニモラゾール(4-[2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-1-yl)エチル]モルホリン)である、実施態様20及び21の何れかに記載の低酸素改質剤。
[実施態様25]
癌の治療に使用するための電磁放射線源に関し、前記癌において、
i) ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子の発現に相関させた際に、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の被相関転写発現レベルに対応する、電磁放射線源。
[実施態様26]
前記癌において、
i) ADM又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子に相関させた際に、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルに対応すると共に、
iv) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルとは異なる、実施態様20乃至24の何れかに記載の低酸素改質剤又は実施態様25記載の電磁放射線源。
[実施態様27]
ADM又はその変異体と、任意である前記1個又は複数の追加遺伝子又は変異体との被相関転写発現レベルは、高酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM又はその変異体と、任意である前記1個又は複数の追加遺伝子又はその変異体との被相関転写発現レベルよりも、低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM又はその変異体と、任意である前記1個又は複数の追加遺伝子又はその変異体との被相関転写発現レベルに類似する、実施態様20乃至26の何れかに記載の低酸素改質剤又は電磁放射線源。
[実施態様28]
前記少なくとも1個の追加遺伝子は、実施態様2乃至5の何れかに定める通りであり、前記所定の基準試料は、実施態様6に定める通りであり、前記基準遺伝子は、実施態様7及び8の何れかに定める通りであり、前記試料は、実施態様9及び10の何れかに定める通りであり、前記癌は、実施態様11乃至16の何れかに定める通りであり、前記酸素状態は、実施態様17に定めるように評価され、前記転写発現レベルは、実施態様18乃至19の何れかに定めるように決定される、実施態様20乃至27の何れかに記載の低酸素改質剤又は電磁放射線源。
[実施態様29]
個体の癌を改善及び/又は治療する方法であって、
a.前記個体からの癌の試料を提供するするステップと、
b.実施態様1乃至19の何れかに定めた方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
c.低酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
d.低酸素改質剤を治療的に有効な量で前記個体に投与するステップと、を備える方法
[実施態様30]
前記低酸素改質剤は、HBO、カルボゲン、ARCON、輸血、EPO、2,3-DPG、2,3-ジホスホグリセリン酸、ニコチンアミド、MMC、TPZ、AQ4N、PR-104、LCQ-1、RH1、インジスラム、スルホンアミド、スルファミン酸塩、スルファミド、腫瘍溶解性バクテリア、アバスチン、DC101、チミジンキナーゼ阻害剤、CA4O OXi4503、DMXAA、ニモラゾール、MISO、及びDORAからなる群から選択される、実施態様29記載の方法。
[実施態様31]
前記方法は、更に、前記個体に放射線療法を施すことを含む、実施態様29又は30記載の方法。
[実施態様32]
前記放射線療法は、単一又は複数の分割単位で行われる、実施態様29記載の方法。
[実施態様33]
低酸素改質剤は、前記放射線療法の前又は前記放射線療法と同時に投与される、実施態様29及び31の何れかに記載の方法。
[実施態様34]
前記方法は、更に、追加化合物を投与するステップを備える、実施態様29乃至33の何れかに記載の方法。
[実施態様35]
前記追加化合物は、抗増殖及び/又は抗悪性腫瘍剤である、実施態様34記載の方法。
[実施態様36]
前記少なくとも1つの追加化合物は、放射線増感剤である、実施態様34記載の方法。
[実施態様37]
個体の癌の予後を判定する方法であって、実施態様1乃至19の何れかに定めた方法により前記癌の酸素状態を判定することを含む方法。
[実施態様38]
低酸素状態を特徴とする癌は、予後不良に関連付けられる、実施態様37記載の方法。
[実施態様39]
癌を改善及び/又は治療する方法であって、
i) 前記個体からの癌の試料を提供するステップと、
ii) 実施態様1乃至19の何れかに定めた方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
iv) 前記個体に対して、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すステップと、を備える方法。
[実施態様40]
放射線療法の前又は放射線療法と同時に低酸素改質剤による治療を必要としない、癌を有する個体を選択する方法であって、
i) 前記個体からの癌の試料を提供することと、
ii) 実施態様1乃至19の何れかに定めた方法により前記癌の酸素状態を判定することと、
iii) 高酸素状態を特徴とする癌を有する個体を選択することと、
iv) 高酸素状態を特徴とする癌を有する前記個体に対して、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すことと、を含む方法。
[実施態様41]
前記癌は、実施態様11乃至16の何れかに定めた通りである、実施態様37及び40の何れかに記載の方法。
一態様において、本発明は、個体の癌の酸素状態を判定する方法であって、
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADM遺伝子 (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルに相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADMの所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む、方法に関する。
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADMと、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルと相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADM及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む。
i) ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子の発現に相関させた際に、
iii) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の被相関転写発現レベルに対応する。
i) ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子の発現に相関させた際に、
iii) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の被相関転写発現レベルに対応する。
a.前記個体からの癌の試料を提供するステップと、
b.本発明の方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
c.低酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
d.低酸素改質剤を治療的に有効な量で前記個体に投与するステップと、を備える方法に関する。
i) 前記個体からの癌の試料を提供するステップと、
b.本発明の方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
iv) 前記個体に対して、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すステップと、を備える方法に関する。
i) 前記個体からの癌の試料を提供するステップと、
b.本発明の方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
iii) 高酸素状態を特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
iv) 高酸素状態を特徴とする癌を有する前記個体に対して、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すステップと、を備える。
i) 癌細胞を含む試料において、
ii) ADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れかの変異体からなる群から選択された少なくとも1個の遺伝子の転写発現レベルを決定するステップと、
iii) ii) の少なくとも1個の遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子と相関させるステップと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、
高い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料、及び
低い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料
のii) と同じ1個又は複数の遺伝子の同じ被相関転写発現レベルと比較することにより、酸素状態を評価するステップと、を含む方法に関する。
癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、高酸素レベルを有し、
癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、低酸素レベルを有する。
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADM遺伝子 (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルに相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADMの所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む方法により判定される。
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADMと、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルと相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADM及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む。
i) 個体から癌の試料を取得するステップと、
ii) 本発明の方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
iii) 低酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
iv) 低酸素改質剤を治療的に有効な量で前記個体に投与するステップと、を備える方法に関する。
i) 前記個体から癌の試料を取得するステップと、
ii) 本発明の方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
iv) 前記個体に対して、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すステップと、を備える方法に関する。
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADM遺伝子 (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルに相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADMの所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む方法に関する。
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADMと、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルと相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADM及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む。
i) 癌細胞を含む試料において、
ii) ADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つの変異体からなる群から選択された少なくとも1個の遺伝子の転写発現レベルを決定するステップと、
iii) ii) の少なくとも1個の遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子と相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、
高い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料、及び
低い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料
のii) と同じ1個又は複数の遺伝子の同じ被相関転写発現レベルと比較することにより、酸素状態を評価するステップと、を含む方法に関する。
癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、高酸素レベルを有し、
癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、低酸素レベルを有する。
順方向プライマー TGT GGT TCC TGC ATG AAG ACA
逆方向プライマー GTG ACA GCG GAA GTG GTA TTG TAC
プローブ TG GCT GGC GGT GCC TGG A
方向プライマー GCTACAACACTGGAGTCATCAATG
逆方向プライマー TGTCTGGTTGTAGAACTCCTCGAT
プローブ CCCCCCAGAAGGTG
病期I 癌は、身体の一部に局在している。
病期II 癌は、局部的に進行している。
病期III 癌は、同じく局部的に進行している。癌が病期IIに指定されるか、病期IIIに指定されるかは、癌の特定のタイプに依存する場合がある。
病期IV 癌は転移しているか、他の臓器又は全身に広がっている場合が多い。
a.個体から扁平細胞癌及び/又は扁平上皮癌等の癌の試料を取得又は提供するステップと、
b.本発明において開示した方法を実施して、扁平細胞癌及び/又は扁平上皮癌等の前記癌の酸素状態を判定するステップと、
c.高度の低酸素症を有する個体を選択するステップと、
d.低酸素改質剤を治療的に有効な量で前記個体に投与するステップと、を備え、
これにより、必要とする前記個体において、扁平細胞癌及び/又は扁平上皮癌等の前記癌を改善及び/又は治療する。
a.個体から扁平細胞癌及び/又は扁平上皮癌等の癌の試料を取得又は提供するステップと、
b.本明細書において開示した方法を実施することにより、癌の酸素状態を判定するステップと、
c.扁平細胞癌及び/又は扁平上皮癌等の低度低酸素性癌を有する個体を選択するステップと、
d.前記個体に放射線療法を施すステップと、を備え、
これにより、必要とする前記個体において前記低度低酸素性癌を改善及び/又は治療する。
i) 前記個体から癌の試料を提供することと
ii) 本発明の方法により前記癌の酸素状態を判定することと、
iii) 高酸素状態を特徴とする癌を有する個体を選択することと、
iv) 高酸素状態を特徴とする癌を有する前記個体に、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すことと、を含む
i) ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子の発現に相関させた際に、
iii) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の被相関転写発現レベルに対応する。
i) ADM又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子に相関させた際に、
iii) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルに対応すると共に、
iv) 高酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルとは異なる。
i) ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子の発現に相関させた際に、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料のADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の被相関転写発現レベルに対応する。
i) ADM又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルは、
ii) 少なくとも1個の基準遺伝子に相関させた際に、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルに対応すると共に、
iv) 低酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料の、ADM (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体と、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との被相関転写発現レベルとは異なる。
i) 前記個体からの癌の試料を提供するステップと、
ii) 本発明の方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
iii) 高酸素状態を特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
iv) 高酸素状態を特徴とする癌を有する前記個体に対して、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すステップと、を備える。
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADM遺伝子 (SEQ ID NO:1)又はそれに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体の転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルに相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADMの所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む方法により判定される。
i) 前記癌の細胞を含む試料において、
ii) ADMと、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れか1つに対して少なくとも95%の同一性を有する変異体からなる群から選択された少なくとも1個の追加遺伝子との転写発現レベルを決定することと、
iii) ADM遺伝子及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルと相関させることと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、ADM及び前記少なくとも1個の追加遺伝子の所定の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む。
i) 癌細胞を含む試料において、
ii) ADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及び前記遺伝子の何れかの変異体からなる群から選択された少なくとも1個の遺伝子の転写発現レベルを決定するステップと、
iii) ii) の少なくとも1個の遺伝子の前記転写発現レベルを、少なくとも1個の基準遺伝子と相関させるステップと、
iv) iii) の被相関転写発現レベルを、
高い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料、及び
低い酸素レベルを特徴とする癌細胞を含む所定の基準試料
のii) と同じ1個又は複数の遺伝子の同じ被相関転写発現レベルと比較することにより、酸素状態を評価するステップと、を備える方法。
2.酸素状態は、 iii) の被相関転写発現レベルと、高い酸素レベルを有する所定の基準試料及び低い酸素レベルを有する所定の基準試料の、同じ1個又は複数の遺伝子の同じ被相関転写発現レベルとの差(D)を計算することにより評価され、
癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、高酸素レベルを有し、
癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、i) の試料は、低酸素レベルを有する、項目1記載の方法。
3.ii) の前記転写発現レベルは、定量的PCR(qPCR)により決定される、先行項目の何れかに記載の方法。
4.ii) の少なくとも1個の遺伝子の前記転写発現レベルは、少なくとも1個、例えば3個の、基準遺伝子のそれぞれのサイクル閾値(Ct)の幾何平均を、ii) の少なくとも1個の遺伝子のCt値から減算することによりΔCtを求め、2-ΔCtを計算することにより、ii) の遺伝子の発現値を、前記基準遺伝子に対する倍率差に変換し、倍率差をlog2変換して遺伝子発現値(y)を求めることにより、前記少なくとも1個の基準遺伝子と相関させ、ここで、Ct値は、qPCR蛍光シグナルが基線変動に基づいて選択された閾値を超えるまでに要したサイクル数として定める、項目3記載の方法。
5.前記少なくとも1個の基準遺伝子は、ACTR3、NDFIP1、及びRPL37のうちの1個又は複数である、先行項目の何れかに記載の方法。
6.前記少なくとも1個の基準遺伝子は、ACTR3、NDFIP1、及びRPL37Aである、項目5記載の方法。
7.前記試料は、生検材料である、先行項目の何れかに記載の方法。
8.前記試料は、ホルマリン固定されている、先行項目の何れかに記載の方法。
9.癌細胞は、低酸素細胞である、先行項目の何れかに記載の方法。
10.癌細胞は、扁平細胞癌の細胞である、先行項目の何れかに記載の方法。
11.癌細胞は、扁平上皮癌の細胞である、先行項目の何れかに記載の方法。
12.前記扁平上皮癌は、頭頸部、皮膚、食道、膀胱、前立腺、肺、腟、及び子宮頸の扁平上皮癌からなる群から選択される、項目10記載の方法
13.前記癌細胞は、扁平上皮癌腫である、先行項目の何れかに記載の方法。
14.前記扁平上皮癌は、頭頸部癌である、先行項目の何れかに記載の方法。
15.前記頭頸部癌は、口、口唇の癌、鼻腔癌、及び鼻咽腔癌からなる群から選択される、項目14記載の方法。
16.ADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、ALDOA (SEQ ID NO:2)、及びその変異体からなる群から選択された少なくとも2個、好ましくは少なくとも3個、更に好ましくは少なくとも4個、更により好ましくは少なくとも5個の遺伝子の転写発現レベルを、ステップii) において決定する、先行項目の何れかに記載の方法。
17.少なくともADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、及び/又はその変異体の転写発現レベルを、ステップii) において決定する、先行項目の何れかに記載の方法。
18.少なくともADM (SEQ ID No:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、及び/又はその変異体の転写発現レベルを、ステップii) において決定する、先行項目の何れかに記載の方法。
19.前記変異体は、前記遺伝子の核酸配列に対して、少なくとも95%、好ましくは少なくとも99%の同一性を有する任意の核酸配列である、先行項目の何れかに記載の方法。
20.癌を改善及び/又は治療する方法であって、
a.個体から癌の試料を取得するステップと、
b.項目1乃至19の何れかに定めた方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
c.低酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
d.低酸素改質剤を治療的に有効な量で前記個体に投与するステップと、を備える方法。
21.前記癌は、低酸素レベルを特徴とする、項目20記載の方法。
22.前記低酸素改質剤は、HBO、カルボゲン、ARCON、輸血、EPO、2,3-DPG、2,3-ジホスホグリセリン酸、ニコチンアミド、MMC、TPZ、AQ4N、PR-104、LCQ-1、RH1、インジスラム、スルホンアミド、スルファミン酸塩、スルファミド、腫瘍溶解性バクテリア、アバスチン、DC101、チミジンキナーゼ阻害剤、CA4O OXi4503、DMXAA、ニモラゾール、MISO、及びDORAからなる群から選択される、項目20乃至21の何れかに記載の方法。
23.前記低酸素改質剤は、ニモラゾール、ミソニダゾール、及びドラニダゾールからなる群から選択される、項目20乃至21の何れかに記載の方法
24.前記低酸素改質剤は、ニモラゾール(4-[2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-1-yl)エチル]モルホリン)である、項目20乃至23の何れかに記載の方法。
25.方法は、更に、前記個体に放射線療法を施すステップを備える、項目20乃至24の何れかに記載の方法。
26.前記放射線療法は、単一又は複数の分割単位で行われる、項目25記載の方法。
27.低酸素改質剤は、前記放射線療法の前又は前記放射線療法と同時に投与される、項目25記載の方法。
28.方法は、更に、追加化合物を投与するステップを備える、項目20乃至27の何れかに記載の方法。
29.前記追加化合物は、抗増殖及び/又は抗悪性腫瘍剤である、項目28記載の方法。
30.前記少なくとも1つの追加化合物は、放射線増感剤である、項目28記載の方法。
31.癌を改善及び/又は治療する方法であって、
i) 前記個体から癌の試料を取得するステップと、
ii) 項目1乃至19に何れかに定めた方法により前記癌の酸素状態を判定するステップと、
iii) 高酸素レベルを特徴とする癌を有する個体を選択するステップと、
iv) 前記個体に対して、低酸素改質剤を投与せずに放射線療法を施すステップと、を備える。
32.前記癌は、高酸素レベルを特徴とする、項目31記載の方法。
33.癌の治療用の低酸素改質剤又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
34.前記癌は、低酸素レベルを特徴とする、項目33記載の医薬組成物。
35.前記低酸素改質剤は、HBO、カルボゲン、ARCON、輸血、EPO、2,3-DPG、2,3-ジホスホグリセリン酸、ニコチンアミド、MMC、TPZ、AQ4N、PR-104、LCQ-1、RH1、インジスラム、スルホンアミド、スルファミン酸塩、スルファミド、腫瘍溶解性バクテリア、アバスチン、DC101、チミジンキナーゼ阻害剤、CA4O OXi4503、DMXAA、ニモラゾール、MISO、及びDORAからなる群から選択される、項目33及び34の何れかに記載の医薬組成物。
36.前記低酸素改質剤は、ニモラゾール、ミソニダゾール、及びドラニダゾールからなる群から選択される、項目33及び35の何れかに記載の医薬組成物。
37.前記低酸素改質剤は、ニモラゾール(4-[2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-1-yl)エチル]モルホリン)である、項目33及び36の何れかに記載の医薬組成物。
38.癌の治療用の薬剤を製造するための低酸素改質剤の使用。
39.前記癌は、低酸素レベルを特徴とする、項目38記載の使用。
40.前記酸素レベルは、項目1乃至19の何れかに定めた方法により決定される、項目20乃至30の何れかに記載の方法、項目31乃至32の何れかに記載の方法、項目33乃至37の何れかに記載の医薬組成物、及び項目38乃至39の何れかに記載の使用。
41.前記癌は、扁平細胞癌である、項目20乃至30の何れかに記載の方法、項目31乃至32の何れかに記載の方法、項目33乃至37の何れかに記載の医薬組成物、及び項目38乃至39の何れかに記載の使用。
42.前記癌は扁平上皮癌である、項目41記載の方法、組成物、及び使用。
43.前記扁平上皮癌は、頭頸部、皮膚、食道、膀胱、前立腺、肺、腟、及び子宮頸の扁平上皮癌からなる群から選択される、項目42記載の方法、組成物、及び使用。
44.前記扁平上皮癌は、扁平上皮癌腫である、項目42記載の方法、組成物、及び使用。
45.前記扁平上皮癌は、頭頸部癌である、項目42記載の方法、組成物、及び使用。
46.前記頭頸部癌は、口、口唇の癌、鼻腔癌、及び鼻咽腔癌からなる群から選択される、項目45記載の方法、組成物、及び使用。
Claims (14)
- 個体の癌の酸素状態を判定する方法であって、
i) 前記癌の細胞を含む試料において、ADM (SEQ ID NO:1)、ANKRD37 (SEQ ID NO:3)、P4HA2 (SEQ ID NO:12)、NDRG1 (SEQ ID NO:10)、SLC2A1 (SEQ ID NO:15)、P4HA1 (SEQ ID NO:11)、LOX (SEQ ID NO:9)、C3orf28 (SEQ ID NO:6)、BNIP3L (SEQ ID NO:5)、BNIP3 (SEQ ID NO:4)、EGLN3 (SEQ ID NO:7)、PDK1 (SEQ ID NO:13)、PFKFB3 (SEQ ID NO:14)、KCTD11 (SEQ ID NO:8)、及びALDOA (SEQ ID NO:2)の15個のマーカー遺伝子の転写発現レベルを決定することと、
ii) 前記15個のマーカー遺伝子の前記転写発現レベルを、前記試料における少なくとも1個の基準遺伝子の発現レベルに相関させることと、
iii) ii) の前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルを、高酸素基準試料及び低酸素基準試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルと比較することにより、前記癌の酸素状態を評価することと、を含む方法、
ここで、前記癌の細胞を含む試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルと前記高酸素基準試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルとの間の距離が、前記癌の細胞を含む試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルと前記低酸素基準試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルとの間の距離よりも小さい場合には、当該癌は高酸素レベルを有すると判定され、
前記癌の細胞を含む試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルと前記低酸素基準試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルとの間の距離が、前記癌の細胞を含む試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルと前記高酸素基準試料における前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルとの間の距離よりも小さい場合には、当該癌は低酸素レベルを有すると判定される。 - 前記少なくとも1個の基準遺伝子は、ACTR3 (SEQ ID NO:53)、NDFIP1 (SEQ ID NO:54)、及びRPL37A (SEQ ID NO:55)のうち1つ又は複数である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1個の基準遺伝子は、ACTR3 (SEQ ID NO:53)、NDFIP1 (SEQ ID NO:54)、及びRPL37A (SEQ ID NO:55)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記試料は、生検材料である、請求項1〜3の何れかに記載の方法。
- 前記試料は、ホルマリン固定されている、請求項1〜4の何れかに記載の方法。
- 癌細胞は、扁平細胞癌又は腺癌である、請求項1〜5の何れかに記載の方法。
- 前記癌は、扁平上皮癌である、請求項1〜6の何れかに記載の方法。
- 前記扁平上皮癌は、頭頸部、皮膚、食道、膀胱、前立腺、肺、腟、及び子宮頸の扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項7記載の方法。
- 前記癌は、扁平上皮癌腫である、請求項1〜8の何れかに記載の方法。
- 前記扁平上皮癌は、頭頸部癌である、請求項9に記載の方法。
- 前記頭頸部癌は、口、口唇の癌、鼻腔癌、及び鼻咽腔癌からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 酸素状態は、 ii) の前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルと、高い酸素レベルを有する基準試料及び低い酸素レベルを有する基準試料の前記15個のマーカー遺伝子の被相関転写発現レベルとの距離(D)を計算することにより評価され、
癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、当該癌は高酸素レベルを有すると判定され、
癌細胞を含む試料と低酸素基準試料との間の距離(D)が癌細胞を含む試料と高酸素基準試料との間の距離(D)よりも小さい場合、当該癌は低酸素レベルを有すると判定される、請求項1〜11の何れかに記載の方法。 - i) の前記転写発現レベルは、定量的PCR(qPCR)により決定される、請求項1〜12の何れかに記載の方法。
- i) の前記15個のマーカー遺伝子の前記転写発現レベルは、少なくとも1個の基準遺伝子のそれぞれのサイクル閾値(Ct)の幾何平均を、i) の前記15個のマーカー遺伝子のCt値から減算することによりΔCtを求め、2-ΔCtを計算することにより、i) の前記15個のマーカー遺伝子の発現値を、前記基準遺伝子に対する倍率差に変換し、倍率差をlog2変換して遺伝子発現値(y)を求めることにより、前記少なくとも1個の基準遺伝子と相関させ、ここで、Ct値は、qPCR蛍光シグナルが基線変動に基づいて選択された閾値を超えるまでに要したサイクル数として定める、請求項13に記載の方法。
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