JP6078593B2 - 酸を含むオキサリプラチン製剤 - Google Patents
酸を含むオキサリプラチン製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6078593B2 JP6078593B2 JP2015139485A JP2015139485A JP6078593B2 JP 6078593 B2 JP6078593 B2 JP 6078593B2 JP 2015139485 A JP2015139485 A JP 2015139485A JP 2015139485 A JP2015139485 A JP 2015139485A JP 6078593 B2 JP6078593 B2 JP 6078593B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- oxaliplatin
- formulation
- solution
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 151
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 title claims description 145
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 title claims description 143
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 126
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 51
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 84
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 83
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 83
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 38
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 22
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 22
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 6
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 6
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 47
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 29
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 26
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 26
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 22
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 18
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 18
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 17
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- -1 oxaliplatin metal complex Chemical class 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VLDKFYMIMGZONK-FJOGWHKWSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 2,3-dihydroxybutanedioic acid 2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O VLDKFYMIMGZONK-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DRMCATBEKSVAPL-BNTLRKBRSA-N [(1r,2r)-2-azanidylcyclohexyl]azanide;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[NH-][C@@H]1CCCC[C@H]1[NH-] DRMCATBEKSVAPL-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940114802 glucose injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L sodium malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
(i) オキサリプラチン;
(ii) 水; 及び
(iii) 酸を含み、
この酸は安定化に寄与していて、マロン酸、乳酸またはシュウ酸でない製剤を提供する。
(i) オキサリプラチン;
(ii) 水; 及び
(iii) 少なくとも4個の炭素原子を含む酸
を含む製剤を提供する。
(i) オキサリプラチン、
(ii) 水; 及び
(iii) 薬学的に許容可能なカルボン酸、薬学的に許容可能なカルボン酸の塩、薬学的に許容可能なカルボン酸の薬学的に許容可能な誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される添加剤;
を含み、この添加剤の濃度が少なくとも0.01 mMであり、かつこの酸はマロン酸、乳酸またはシュウ酸ではない製剤を提供する。
(i) オキサリプラチン、
(ii) 水; 及び
(iii) 薬学的に許容可能なカルボン酸、薬学的に許容可能なカルボン酸の塩、薬学的に許容可能なカルボン酸の薬学的に許容可能な誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤;
を含み、この添加剤の濃度が少なくとも0.01 mMであり、かつこのカルボン酸は式:
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
(式中、n=2〜6;およびR1とR2は互いに独立して、H、OH、CO2H、ハロゲンおよびメチルからなる群から選択される)である製剤を提供する。
(i) オキサリプラチン、
(ii) 水; 及び
(iii) 酒石酸、酒石酸の塩、酒石酸の薬学的に許容可能な誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤;
を含み、この添加剤の濃度が少なくとも0.01 mMである製剤を提供する。
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 溶液中に添加剤を溶解する工程;
(iii) 任意に薬学的に許容可能な塩基を用いて溶液のpHを調節する工程
を含む方法を提供する。
(i) 約5mg/mlのオキサリプラチン、
(ii) 水、及び
(iii) 酒石酸および酒石酸ナトリウム塩からなる添加剤
を含み、添加剤の濃度が約0.2mMであり、かつ溶液のpHが約4.7〜約5.5である製剤を提供する。
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 溶液中に酒石酸を溶解する工程;
(iii) 水酸化ナトリウムを用いて、4.7〜5.5の範囲になるように溶液のpHを調節する工程
を含み、オキサリプラチンの濃度が約5mg/mlであり、かつ酒石酸の濃度が約0.2 mMである方法が提供される。
(i) オキサリプラチン;
(ii) 水; 及び
(iii) 酸を含み、
この酸は安定化に寄与していて、マロン酸、乳酸またはシュウ酸でない製剤を提供する。
(i) オキサリプラチン;
(ii) 水; 及び
(iii) 少なくとも4個の炭素原子を含む酸
を含む製剤を提供する。
(i) オキサリプラチン、
(ii) 水; 及び
(iii) 薬学的に許容可能なカルボン酸、薬学的に許容可能なカルボン酸の塩、薬学的に許容可能なカルボン酸の薬学的に許容可能な誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択される添加剤;
を含み、この添加剤の濃度が少なくとも0.01 mMであり、かつこの酸はマロン酸、乳酸またはシュウ酸ではない製剤を提供する。
(i) オキサリプラチン、
(ii) 水; 及び
(iii) 薬学的に許容可能なカルボン酸、薬学的に許容可能なカルボン酸の塩、薬学的に許容可能なカルボン酸の薬学的に許容可能な誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤;
を含み、この添加剤の濃度が少なくとも0.01 mMであり、かつこのカルボン酸は式:
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
(式中、n=2〜6;およびR1とR2は互いに独立して、H、OH、CO2H、ハロゲンおよびメチルからなる群から選択される)である製剤が提供される。
(i) オキサリプラチン、
(ii) 水; 及び
(iii) 酒石酸、酒石酸の塩、酒石酸の薬学的に許容可能な誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤;
を含み、この添加剤の濃度が少なくとも0.01 mMである製剤を提供する。
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 溶液中に、薬学的に許容可能なカルボン酸、薬学的に許容可能なカルボン酸の塩、薬学的に許容可能なカルボン酸の薬学的に許容可能な誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤を溶解する工程;
(iii) 任意に薬学的に許容可能な塩基を用いて溶液のpHを調節する工程
を含み、この酸がマロン酸、乳酸またはシュウ酸ではない方法が提供される。
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 溶液中に、薬学的に許容可能なカルボン酸、薬学的に許容可能なカルボン酸の塩、薬学的に許容可能なカルボン酸の薬学的に許容可能な誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤を溶解する工程;
(iii) 任意に薬学的に許容可能な塩基を用いて溶液のpHを調節する工程
を含み、このカルボン酸は式:
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
(式中、n=2〜6;およびR1とR2は互いに独立して、H、OH、CO2H、ハロゲンおよびメチルからなる群から選択される)である方法を提供する。
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 溶液中に、酒石酸、酒石酸の塩、薬学的に許容可能な酒石酸の薬学的に許容可能な誘導体およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤を溶解する工程;
(iii) 任意に薬学的に許容可能な塩基を用いて溶液のpHを調節する工程
を含む方法を提供する。
(i) 約5mg/mlのオキサリプラチン、
(ii) 水、及び
(iii) 酒石酸および酒石酸ナトリウム塩からなる添加剤
を含み、添加剤の濃度が約0.2mMであり、かつ溶液のpHが約4.7〜約5.5である製剤を提供する。
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 溶液中に酒石酸を溶解する工程;
(iii) 水酸化ナトリウムを用いて、4.7〜5.5の範囲になるように溶液のpHを調節する工程
を含み、オキサリプラチンの濃度が約5mg/mlであり、かつ酒石酸の濃度が約0.2 mMである方法を提供する。
本発明の性質がより明白に理解されるために、その好ましい形態は、以下の限定されない実施例に関して記載される。
オキサリプラチン製剤の安定性の測定
・(trans-L-1,2ジアミノシクロヘキサン)trans-ジヒドロオキソ(オキサラト)白金(IV)。これはオキサリプラチンの酸化分解生成物である。この分解生成物は実施例で不純物Cとして指示される。
・(SP-4-2)-ジアクア-[(1R, 2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン-kN, kN’]白金、またはジアクアDACH白金。これはオキサリプラチンの加水分解分解生成物である。この分解生成物は実施例で不純物Bとして指示される。
・(SP-4-2)-ジ-μ-オキソビス[(1R, 2R)-シクロヘキサン-l, 2-ジアミン-kN, kN’]白金、またはジアクアDACH白金二量体。これは不純物Bのさらなる反応に起因する分解生成物である。この分解生成物は実施例で二量体として指示される。
実施例1は、pH3〜7の範囲にわたり多くの試薬を使用してオキサリプラチン製剤の初期の試みを詳述するものであり、オキサリプラチンを安定させる酒石酸、マレイン酸、コハク酸およびリンゴ酸の能力をコントロールと比較した。テストされた酸のうち、酒石酸は、最も安定したオキサリプラチン溶液を生じることが分かった。そして、実施例2に報告されるように広いpHおよび濃度範囲にわたってさらに試験した。この調査は、酒石酸の利点を確認し、さらに、向上した安定性について好適な濃度範囲があることを示した。次いで、実施例3に報告されたさらなる調査では、オキサリプラチンの溶液で緩衝剤としての設定濃度(0.3 mM)で多くの他の酸を調査した。このことは、リンゴ酸およびコハク酸を含む製剤が、酒石酸製剤と比較可能な不純物濃度を有していたことを示した。先行技術の教示に反して、マロン酸製剤は、酒石酸製剤に比べて驚くべきことに許容しがたいほど高い濃度の不純物を含んでいた。クエン酸、マレイン酸および糖酸を含む溶液はまた、適度に低い不純物濃度を示した。先行技術の安定剤であるシュウ酸及び乳酸はまた、適度に低い不純物濃度を示した。これはシュウ酸の場合、ルシャテリエの原理の作用により驚くにあたらない。実施例4は、オキサリプラチンと酒石酸の水溶液の好適な製剤の詳細を提供する。
5mg/mlのオキサリプラチン濃度を有する注射用水(WFI)の一連のオキサリプラチン製剤の安定性を評価した。試験したオキサリプラチンの可能な緩衝剤は、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸およびマレイン酸であった。製剤のpHは値域をカバーした。
コントロール溶液の調製
WFI(注射用水)を最終容積の所望量の約80%まで適切なガラス容器に加えて、45〜50℃に加温した。窒素で撹拌しフラッシングしながら、(最終所望容積に5mg/mLで計算した)オキサリプラチンの所望量を加えて溶かした。次いで、その溶液を所望の最終容積までWFIで増量した。
ジカルボン酸溶液の調製
以下に記述した製剤については、WFIを所望の最終容積の約80%まで適切なガラス容器に加えて、45〜50℃に加温した。窒素で撹拌し、フラッシングしながら、オキサリプラチンの所望量を加えて溶かした。その後、完全に溶けるまで、提案した安定化ジカルボン酸またはそのアルカリ塩を、オキサリプラチン溶液に加えた。必要な場合、NaOH希釈溶液の添加を通じてpHを調節した。このように生成した溶液をWFIで最終容積まで増量した。
安定性調査
加速した安定性プロトコルに従って、製剤を12週間40℃、相対湿度75%で保管した。
12週間でのオキサリプラチンの分解生成物の調査
コントロール、酒石酸pH3、酒石酸pH7、コハク酸pH7およびマレイン酸pH7の製剤を、オキサリプラチンの主な分解生成物[不純物B(ジアクアDACH白金)および二量体(ジアクアDACH白金二量体)]の存在について、40℃、相対湿度75%で12週間後にHPLCを使用して分析した。
コントロール40℃12週間
この系は、5.945分に不純物B (ジアクア DACH白金)に対応する不純物ピークと9.897分に二量体(ジアクアDACH白金二量体)に対応するさらなるピークを表示する。さらに3つの未知の不純物ピークが存在する。1つは、3.909分に0.03%の濃度で、2つは3.026分と3.386分に0.01%の濃度で存在する。
酒石酸pH3 40℃12週間
不純物ピークが、不純物B(ジアクアDACH白金)に指定された5.932分に存在する。また、3.906分にも不純物が存在する。二量体(ジアクアDACH白金二量体)に対応する不純物ピークは存在しない。
酒石酸pH7 40℃12週間
この系は、5.931分に不純物B(ジアクアDACH白金)に相当する不純物ピークを表示する。3.027分、3.387分および3.906分にそれぞれ0.01、0.01および0.03%の濃度で溶出された3つの未知の不純物ピークもまた存在する。二量体(ジアクア DACH白金二量体)に対応する不純物ピークは存在しない。
コハク酸pH7 40℃12週間
この系は、多くの未知の不純物ピークを表示する。これらは、3.075分、3.581分、4.007分、4.164分、4.368分、6.512分および7.684分に存在する。また、不純物B(ジアクアDACH白金)に相当する不純物ピークが5.956分に存在する。
マレイン酸pH7 40℃12週間
この系は、2.587分、2.751分、2.880分、3.042分、3.378分、3.599分、3.983分、4.203分および5.339分に存在する多くの未知の不純物ピークを示す。
8週間でのオキサリプラチンの分解生成物に関する調査
コントロール、酒石酸pH 3、酒石酸pH 5および酒石酸pH7の製剤を、実施例4のHPLCプロトコルを使用してオキサリプラチンの分解生成物の存在について、40℃、相対湿度75%で8週間後に分析した。
コントロール40℃8週間
この系は、不純物B(ジアクアDACH白金)に対応する6.304分に不純物ピークを、二量体(ジアクアDACH白金二量体)に対応する10.145分にさらなるピークを示す。未知の不純物ピークは3.913分に存在する。
酒石酸pH 3 40℃8週間
この系は、不純物B(ジアクアDACH白金)に対応する6.306分に不純物ピークを表示する。二量体(ジアクアDACH白金二量体)の存在に対応するピークはない。未知の不純物ピークが3.916分に存在する。
酒石酸のpH 5 40℃8週間
この系は不純物B(ジアクアDACH白金)に対応する6.306分に不純物ピークを表示する。二量体(ジアクアDACH白金二量体)の存在に対応する重要なピークはない。未知の不純物ピークが3.911分に存在する。
酒石酸pH 7 40℃8週間
この系は、不純物B(ジアクアDACH白金)に対応する6.306分に不純物ピークを表示する。二量体(ジアクアDACH白金二量体)の存在に対応する重要なピークはない。未知の不純物ピークが3.913分に存在する。
オキサリプラチンの酒石酸安定化製剤が、マレイン酸およびコハク酸を含む製剤よりはるかに安定していることは、図1および2のクロマトグラムの目視比較から明らかである。さらに、コントロール製剤のクロマトグラムとの比較において、二量体(ジアクアDACH白金二量体)の形成は、酒石酸安定化製剤で抑えられ、ある場合には主分解物である不純物B(ジアクアDACH白金)が著しく少なく形成される。さらに、酒石酸安定化製剤は、コントロール製剤ほど多くの未知の不純物ピークを示さず、これはICHのガイドラインを満たし、未知の不純物の存在によるいかなる副作用をも最小限にするのに重要である。オキサリプラチン製剤の増大した安定性は、一連のpH値に当てはまる。
2.1 バックグラウンド
この実施例は、種々の量の酒石酸の影響およびオキサリプラチン溶液製剤の安定性に対するpHの影響をさらに調査するために実施した。酒石酸製剤を、水中でのオキサリプラチンのコントロール製剤およびシュウ酸溶液中でのオキサリプラチンの製剤と比較した(米国特許6,306,902にしたがう)。
2.2.1 製剤の混合方法
・約80%mLの所望量のWFIを2Lの撹拌槽中に加え、45〜50℃に加熱すると同時に窒素で撹拌しフラッシングする。
・オキサリプラチン(総量7.5g)を加え、溶液が透明になるまで混合する。
・WFIで容量を1500 mLに調節する。
・バルク溶液を各100 mLに分ける。100mL溶液の1つをコントロールとする。
・表5および6に詳述する製剤にしたがって必要な量の酒石酸溶液5%重量/容積またはシュウ酸およびNaOH(10N、5Nおよび/または2N)を加える。
・最終溶液にふたをし、充填まで冷蔵庫に保管する。
・0.2μmのシリンジフィルターを使用して、各製剤をろ過する。
・2mLバイアルに2.0 mLの各製剤を充填し、キャップする。
A=0.0045%(0.3 mM)で酒石酸を含む製剤
B=0.009%(0.6 mM)で酒石酸を含む製剤
C=0.045%(3 mM)で酒石酸を含む製剤
D=0.1%(6.7 mM) で酒石酸を含む製剤
E=0.003%(0.2 mM) で酒石酸を含む製剤
最初の時点で、すべてのオキサリプラチン製剤は、溶液中に肉眼で見える粒子が存在しない、透明で無色の溶液であった。溶液の外観を表7に示す。製剤のpHの測定結果もまた表7に示す。
次いで、製剤を25℃と40℃で保管した。
製剤A4、A5、A7、B7、C7、E4、E7、シュウ酸およびコントロールを25℃および40℃で保存し、12週間後にHPLCで効力について分析した。表10は、25℃について効力評価から決定した不純物プロファイルを報告する。表11は、40℃について効力評価から決定した不純物プロファイルを報告する。
25℃で保存された製剤の不純物Bの濃度を、A4、A5、A7、B7、C7、E4、E7、シュウ酸およびコントロールについて12週間後にHPLCで分析した。表12は、25℃について不純物B分析から決定した不純物プロファイルを報告する。40℃で保存された製剤の不純物Bの濃度は、8週間後にHPLCで分析した。表13は、不純物B分析から決定した不純物プロファイルを報告する。
製剤A4.0、A5.0、A7.0、E4.0およびE7.0を9か月間25℃および40℃で保管し、次いで、pHと不純物について分析した。
2.5.1.1 外観結果
外観は、ほとんどの製剤(表14)では肉眼で見える粉粒体が存在しない、透明で無色であった。
N+=溶液中にわずかに粒子が存在する、透明で無色の溶液
N++=溶液中に一部黒色粒子が存在する、透明で無色の溶液
N/t=未検査
25℃および40℃両方で9か月の時点でのコントロール、A4、A5、E4およびE7の製剤中の不純物Bおよび二量体濃度を、HPLCを使用して評価した。結果を、表15および16にそれぞれ示す。
スクリーニング調査は、酒石酸が一連の濃度でオキサリプラチンに適切な安定化剤であることを示した。酒石酸がオキサリプラチンを安定させる能力に関して、0.6 mM(製剤B)で製剤はまた一部の安定化効果を実証したけれども、0.2 mMおよび0.3 mM(各々製剤EおよびA)の濃度の方が好ましい。
実施例1に示したように、製剤スクリーニング調査はオキサリプラチン溶液での酒石酸の存在がコントロール溶液に比べて不純物の形成を抑え、その結果製剤を安定化させることができることを示した。実施例2で議論された調査は、製剤での酒石酸の総濃度が安定化効果を与える際に重要であることを示した。他のカルボン酸が同じ安定化効果を有するかもしれない可能性はあった。この調査は、オキサリプラチン溶液について設定濃度(0.3 mM)での一連のカルボン酸(酒石酸以外)のスクリーニングを含む。製剤を5週間40℃で保管し、次いで、安定性について評価した。製剤の効能を0.3 mMの酒石酸を含むオキサリプラチンの溶液と比較した。
以下の酸を調査で使用した:
酒石酸 マレイン酸
乳酸 D-糖酸
無水クエン酸 コハク酸
マロン酸 シュウ酸
リンゴ酸
酸をそれぞれ、100mLメスフラスコに別々に量った。その溶液を酸が完全に溶けた後に最終容積まで増量した。
WFIの所望量の約80%mLを清潔なガラスビーカーに加え、窒素で撹拌し、フラッシングしながら、WFIを50℃〜55℃に加熱した。次いで、オキサリプラチンをビーカーに加え、透明な溶液が得られるまで混合した(オキサリプラチンの完全溶解を達成するために約50分を要した)。次いで、その溶液をWFIで容積まで増量した。バルク溶液を100 mL量に分け、必要とされる量の酸溶液を表20にしたがってそれぞれの100mL量に加えた。次いで、溶液中の溶存酸素含有量が0.05 ppm未満になるまで、それぞれの製剤を窒素でフラッシングした。
0.2μmのシリンジフィルターを使用して、各製剤をろ過した。次いで、5mlの溶液を10mLバイアルに入れ、各製剤についてキャップし、密閉した。
表19、20および21に、各製剤に必要とされた処方詳細およびオキサリプラチンと賦形剤の量を示す。
様々なカルボン酸を含むオキサリプラチン溶液を調製し、また安定性評価のために40℃、75%で保存した。製剤を5週間の時点で評価し、その結果を下記に報告する。
3.2.1.1 pHおよび外観
実施例3の製剤のpHと外観の結果を、表22に示す。
N+=わずかに黒色粒子が存在する、透明で無色の溶液
N++=多くの白色粒子が存在する、透明で無色の溶液
N/t=未検査
実施例3の製剤の効力を40℃で5週間後にHPLCで測定した(表23)。各々の製剤は、95%以上の効力を維持した。
リンゴ酸とコハク酸を含む製剤は、酒石酸製剤に匹敵した不純物濃度を示した。先行技術の教示に反して、マロン酸製剤は、酒石酸製剤に比べて驚くほど許容できないほどの高濃度の不純物を含んでいた。クエン酸、マレイン酸および糖酸を含む溶液はまた、適度に低い不純物濃度を示し、オキサリプラチンに適切な緩衝剤であると考えられる。先行技術の安定剤であるシュウ酸と乳酸はまた、適度に低い不純物濃度を示した。これはシュウ酸の場合にはルシャテリエの原理の作用により驚くほどではない。
以下の製剤を規定の試験の目的のため調製した:
オキサリプラチン 5mg
酒石酸 0.03mg
NaOH(およそpH 5に調節する)
WFI 1 mL必要量
Claims (20)
- 非経口的投与のためのオキサリプラチンの薬事用液体製剤であって、
(i) オキサリプラチン;
(ii) 水; 及び
(iii) 酒石酸、リンゴ酸、それらの塩、及びこれらの混合物からなる群から選択される酸を含み、
この酸がオキサリプラチンの安定化に寄与していて、酸の濃度が0.1mM〜1.0mMである製剤。 - 前記酸の濃度が0.1mM〜0.6mMである、請求項1に記載の製剤。
- 前記酸の濃度が0.2mM〜0.6mMである、請求項1または2に記載の製剤。
- 前記酸が、薬学的に許容可能な酸の塩を含み、この塩がナトリウム塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。
- オキサリプラチンの濃度が15mg/mlまでである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- オキサリプラチンの濃度が7mg/mlまでである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤のpHが3〜7の範囲である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 癌治療のための医薬品の調製における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬事用製剤の使用。
- 薬事用製剤の調製方法であって、
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 前記溶液中に、酒石酸、リンゴ酸、それらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される添加剤を溶解する工程;
(iii) 任意に薬学的に許容可能な塩基を用いて前記溶液のpHを調節する工程
を含み、添加剤の濃度が0.1mM〜1.0mMである方法。 - 前記添加剤の濃度が0.1mM〜0.6mMである、請求項9に記載の方法。
- 前記添加剤の濃度が0.2mM〜0.6mMである、請求項9または10に記載の方法。
- 前記添加剤が、薬学的に許容可能な酸の塩を含み、この塩がナトリウム塩である、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- オキサリプラチンの濃度が15mg/mlまでである、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- オキサリプラチンの濃度が7mg/mlまでである、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。
- オキサリプラチンの濃度が5mg/mlである、請求項14記載の方法。
- 前記薬学的に許容可能な塩基が水酸化ナトリウムである、請求項9〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤のpHが3〜7の範囲に調整される、請求項9〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 非経口的投与のためのオキサリプラチンの薬事用液体製剤であって、
(i) 5mg/mlのオキサリプラチン、
(ii) 水、及び
(iii) 酒石酸および酒石酸ナトリウム塩からなる添加剤
を含み、前記添加剤の濃度が0.2mMであり、かつ溶液のpHが4.7〜5.5である製剤。 - 癌治療のための、請求項18記載の薬事用製剤の調製におけるオキサリプラチンの使用。
- 薬事用製剤の調製方法であって、
(i) 溶液を生成するために水にオキサリプラチンを溶解する工程;
(ii) 前記溶液中に酒石酸を溶解する工程;
(iii) 水酸化ナトリウムを用いて、4.7〜5.5の範囲になるように前記溶液のpHを調節する工程
を含み、オキサリプラチンの濃度が5mg/mlであり、かつ酒石酸の濃度が0.2mMである方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2003904627 | 2003-08-28 | ||
AU2003904627A AU2003904627A0 (en) | 2003-08-28 | Pharmaceutical Formulation |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014000261A Division JP2014080426A (ja) | 2003-08-28 | 2014-01-06 | 酸を含むオキサリプラチン製剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015180699A JP2015180699A (ja) | 2015-10-15 |
JP6078593B2 true JP6078593B2 (ja) | 2017-02-08 |
JP6078593B6 JP6078593B6 (ja) | 2017-10-25 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014080426A (ja) | 2014-05-08 |
CN101022790A (zh) | 2007-08-22 |
HK1111894A1 (en) | 2008-08-22 |
EP1680103A4 (en) | 2009-03-25 |
EP1680103A1 (en) | 2006-07-19 |
JP2012072191A (ja) | 2012-04-12 |
GB0606187D0 (en) | 2006-05-10 |
CA2537170A1 (en) | 2005-03-10 |
JP2015180699A (ja) | 2015-10-15 |
US20070155833A1 (en) | 2007-07-05 |
US20060264501A1 (en) | 2006-11-23 |
JP2008201804A (ja) | 2008-09-04 |
GB2421911A (en) | 2006-07-12 |
NO20061417L (no) | 2006-03-28 |
US20100035982A1 (en) | 2010-02-11 |
CN102048723A (zh) | 2011-05-11 |
EP2243480A1 (en) | 2010-10-27 |
WO2005020980A1 (en) | 2005-03-10 |
NZ545591A (en) | 2008-11-28 |
DE112004001563T5 (de) | 2006-07-27 |
US20100063145A1 (en) | 2010-03-11 |
US20050090544A1 (en) | 2005-04-28 |
JP2007504098A (ja) | 2007-03-01 |
CN101703467A (zh) | 2010-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2014080426A (ja) | 酸を含むオキサリプラチン製剤 | |
TW201620499A (zh) | 用於製造穩定低濃度之可注射的去甲腎上腺素溶液之方法 | |
CA2410446C (en) | Esmolol formulation | |
TWI334352B (en) | Vinflunine pharmaceutical composition for parenteral administration, preparation process and use thereof | |
US20100249413A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
JP6078593B6 (ja) | 酸を含むオキサリプラチン製剤 | |
WO2013108180A1 (en) | Aqueous paracetamol composition for injection | |
WO2006138534A2 (en) | Stable warfarin sodium liquid formulation and method of making same | |
WO2005102312A1 (en) | Concentrated oxaliplatin solutions | |
KR20070022184A (ko) | 산 함유 옥살리플라틴 제형 | |
CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
US7674824B2 (en) | Stable oxaliplatin formulation | |
AU2004267877A1 (en) | Acid containing oxaliplatin formulations | |
EP3593819A1 (en) | Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa | |
EP1676580A1 (en) | Glycyrrhizin high-concentration preparation | |
KR100913063B1 (ko) | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 | |
GB2441445A (en) | Acid containing oxaliplatin formulations | |
US20230285326A1 (en) | Epinephrine formulations | |
JP2008255115A (ja) | エルゴリン化合物の安定化された水溶液 | |
WO2011147471A1 (en) | Antidementia oral pharmaceutical solutions | |
US20090239894A1 (en) | Stabilized aqueous solutions of ergoline compounds | |
US20130345160A1 (en) | Glycyrrhizin high-concentration preparation | |
EP3222271A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR20090097640A (ko) | 안정한 옥살리플라틴 수용액 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150807 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161007 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161219 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170116 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6078593 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6078593 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |