CN101703467A - 含有酸的奥沙利铂制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：(i)奥沙利铂；(ii)水；以及(iii)酸，其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。本发明还公开了制备该制剂的方法。本发明还提供该制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用以及治疗癌症的方法，该方法包括给药治疗量的药物制剂。

Description

含有酸的奥沙利铂制剂
本申请是申请日为2004年8月27日的第200480032020.1号发明名称为“含有酸的奥沙利铂制剂”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及含有奥沙利铂的制剂。
发明背景
奥沙利铂是一种抗癌药。奥沙利铂(CAS 61825-94-3)也已知为L-OHP，是第三代铂络合物。本文使用的术语“奥沙利铂”包括顺式-草酸根(反式-l-1，2-环己二胺)合铂(II)、它的旋光对映体顺式-草酸根(反式-d-1，2-环己二胺)合铂(II)、以及它们的任何混合物。
目前奥沙利铂是被批准并销售的结肠直肠癌二线治疗药物，用于与5-FU以及LV联合应用以治疗结肠直肠癌。市售的奥沙利铂是冷冻干燥形式(20mg，50mg或100mg的小瓶)。给药前所述冷冻干燥粉末用注射用水或5％葡萄糖注射液复溶(reconstitution)得到含有5mg/ml奥沙利铂的溶液。然后通常将复溶的溶液在250-500mL 5％葡萄糖注射液中稀释。然后将稀释后的奥沙利铂溶液通过外周静脉导管或中央静脉导管输注2-6小时。
冷冻干燥的奥沙利铂作为一种药物形式存在一些缺点。冷冻干燥剂型的制备过程繁琐而昂贵。例如，在冻干形式的制备过程中无菌操作失败的风险通常高于液体溶液制备过程中无菌操作失败的风险。此外，由于涉及若干风险，特别是粉末溶解不充分、在处理高毒性物质的粉末或团块过程中造成的污染、以及在复溶并转移至输注袋过程中保持药瓶和输液的无菌性，因此冻干制剂的复溶不仅要求一定的技巧还要求小心谨慎。因此，给药冷冻干燥药物需要多步操作——首先将冷冻干燥的奥沙利铂复溶，然后用5％葡萄糖溶液稀释，再通过静脉输注给药。
此外，复溶后，奥沙利铂容易变得不稳定，特别是在含有某些亲核物质的溶液中。例如，医院中常用的一些复溶溶液含有氯离子，如0.9％氯化钠。在冷冻干燥的奥沙利铂的情况下，若错误地使用这种复溶溶液则将导致奥沙利铂金属络合物快速降解并与氯化钠形成沉淀(二氯-二环己胺-合铂衍生物)的严重后果。
鉴于以上所述的缺陷，已经提出几种即时可用的(ready-to-use，RTU)经稳定的奥沙利铂含水液体制剂：
1.US 5,716,988和AU 731981公开一种由1-5mg/mL奥沙利铂在水中的溶液组成的药物制剂，其pH范围为4.5-6。
2.WO 99/43355和US 6,306,902公开一种含有1-7mg/ml奥沙利铂、缓冲剂和药物学可接受的载体的奥沙利铂溶液制剂。优选的缓冲剂(以及唯一的实例)是草酸或其碱金属盐。
3.WO 01/15691公开一种含有如下溶剂的奥沙利铂浓度至少为7mg/ml的溶液，所述溶剂含有足量的至少一种选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖以及肌醇的羟化衍生物.该说明书声称，在考虑几种选择之后这些是唯一合适的物质.此外，若使用缓冲剂，该说明书教导该缓冲剂应该具有草酸碱.
4.US 6,476,068公开一种含有0.1-10mg/ml奥沙利铂、有效稳定化量的单羧酸、乳酸和药物学可接受载体的奥沙利铂溶液制剂。优选的奥沙利铂浓度范围为2-5mg/ml。
5.美国专利申请20030109515公开一种含有稳定化量丙二酸的奥沙利铂溶液制剂。该申请中的实施例涉及奥沙利铂浓度为2mg/ml的制剂。与该申请的教导相反，且如以下讨论的那样，本发明发现丙二酸在溶液中使奥沙利铂不稳定。
缓冲剂用于液体药物制剂中以调节制剂的pH，从而将制剂的pH维持在期望的pH范围内。如上所述，建议将二羧酸——草酸及其盐用作奥沙利铂的缓冲剂和稳定剂。在奥沙利铂水溶液中经水解作用形成草酸根离子，因此可以想象可以通过有目的地向奥沙利铂溶液中加入草酸根离子而使反应变慢(根据Le Chatelier原理)。但是，作为药用缓冲剂草酸具有一些缺点，尤其是它的毒性。草酸具有潜在的肾毒性，并需要特殊的处理注意事项，这增加了其在药物产品中应用的复杂性并限制了其应用。
因此需要能够与奥沙利铂溶液一起使用的物质作为现有技术中缓冲剂(草酸、乳酸和丙二酸)的替代方案，并且其不具有与使用草酸有关的缺点。
理想状况下，所述的替代物质不能使溶液中的奥沙利铂不稳定。特别地，若所述替代物质改善含水制剂中奥沙利铂的稳定性，使奥沙利铂的大量降解降至最低水平并限制不期望的杂质如二水DACH合铂以及二水DACH合铂二聚物的形成，则这种替代物质是有用的。
此外，优选限制含水制剂中未知降解产物的量。任何未知降解产物若其量超出ICH(International Conference on Harmonisation ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse)指南中所设定的阈值则必须对其进行鉴别。由于要求鉴别痕量的未知降解产物，这对制剂的生产商提出了严格的要求。此外，未知降解产物的存在也提示可能由于这些产物的存在而存在具有毒性以及未知的副作用的额外风险。因此对制剂生产商而言避免产生未知的降解产物具有重要意义。
理想状况下，另外的药物学可接受的缓冲剂应该是无毒的并且其存在的量尽可能低。此外，在制备过程中它们应该以最安全以及尽可能方便的方式被引入。
发明内容
本发明的第一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)酸
其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。
本发明的第二个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)含有至少4个碳原子的酸。
本发明的第三个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
本发明的第四个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述羧酸如下式所示：
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
其中n＝2-6；且R1和R2彼此独立地选自以下组中：H、OH、CO2H、卤素以及甲基。
本发明的第五个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：酒石酸、酒石酸盐、酒石酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM。
本发明的第六方面提供如第一至第三方面所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的第七方面提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药如第一至第三方面所述的药物制剂。
本发明的第八方面提供制备如第一至第三方面所述的药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将添加剂溶于所述溶液中；
(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH。
本发明的第九方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)约5mg/ml奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)由酒石酸和酒石酸钠盐组成的添加剂；
其中所述添加剂的浓度为约0.2mM且其中所述溶液的pH为约4.7-约5.5。
本发明的第十方面提供如第九方面所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的第十一方面提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药如第七方面所述的药物制剂。
本发明的第十二方面提供一种制备药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将酒石酸溶于所述溶液中；
(iii)用氢氧化钠调节所述溶液的pH至4.7-5.5的范围内；
其中奥沙利铂的浓度为约5mg/ml，酒石酸浓度为约0.2mM。
附图说明
图1(a)是显示奥沙利铂水溶液在40℃下储存12周的稳定性的色谱图。
图1(b)是显示奥沙利铂和酒石酸的水溶液在40℃下储存12周的稳定性的色谱图。
图1(c)是显示奥沙利铂、酒石酸和酒石酸钠的水溶液在40℃下储存12周的稳定性的色谱图。
图1(d)是显示奥沙利铂和琥珀酸二钠盐的水溶液在40℃下储存12周的稳定性的色谱图。
图1(e)是显示奥沙利铂、马来酸和氢氧化钠的水溶液在40℃下储存12周的稳定性的色谱图。
图2(a)是显示奥沙利铂水溶液在40℃下储存8周的稳定性的色谱图。
图2(b)是显示奥沙利铂和酒石酸的水溶液在40℃下储存8周的稳定性的色谱图。
图2(c)是显示奥沙利铂、酒石酸和酒石酸钠的水溶液在40℃下储存8周的稳定性的色谱图。
图2(d)是显示奥沙利铂、酒石酸和酒石酸钠的水溶液在40℃下储存8周的稳定性的色谱图，其中酒石酸盐与酒石酸的比例大于图2(c)溶液中的比例。
具体实施方式
本发明的第一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)酸
其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。
所述酸优选是羧酸，优选是二羧酸。
在一个优选实施方案中，所述酸选自以下组中：柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。优选所述酸是苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物，最优选为酒石酸。
本发明的第二个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)含有至少4个碳原子的酸。
优选所述酸是二羧酸且优选含有4-10个碳原子，更优选4-6个碳原子。
在另一个实施方案中，所述酸含有1或2个羟基。
在一个优选实施方案中，所述酸选自以下组中：柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。优选所述酸是苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物，最优选为酒石酸。
在本发明第一和第二方面的另一个优选实施方案中，所述酸的浓度至少为0.01mM。
本发明的第三个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
优选地，所述酸是二羧酸。
优选地，所述酸选自以下组中：柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。
本发明的第四个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述羧酸如下式所示：
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
其中n＝2-6；且R1和R2彼此独立地选自以下组中：H、OH、CO2H、卤素以及甲基。
药物学可接受的酸包括戊二酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物。优选地，所述药物学可接受的羧酸选自以下组中：苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物。更优选地，所述药物学可接受的羧酸是酒石酸。
优选n＝2-4；更优选n＝2。
酒石酸(HOOCCH(OH)CH(OH)COOH)用于食品和药物制剂中作为酸化剂、螯合剂或抗氧化增效剂。在药物制剂中，作为泡腾颗粒、粉末和片剂的酸组分它广泛地与碳酸氢盐组合使用。它不具有与使用草酸作为稳定剂有关的任何毒性如肾毒性。
琥珀酸(HOOCCH2CH2COOH)用作食品添加剂，还用于洗涤剂和化妆品中。它在动物组织以及植物或水果中天然存在。
苹果酸(HOOCCH(OH)CH2COOH)在食品中用作调味剂、增味剂和酸化剂。它在苹果和许多其它水果中天然存在。
柠檬酸(2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸)广泛地分布于植物以及动物组织和体液(fluid)中。
马来酸的化学式为HOOCCH＝CHCOOH。
葡糖二酸的化学式为HOOC[CHOH]4COOH，且得自于淀粉。
本发明的第五个方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：酒石酸、酒石酸盐、酒石酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM。
本发明的许多羧酸都以异构体形式存在。例如酒石酸具有多种异构形式。本发明涵盖用作添加剂的羧酸的所有异构体的应用。例如，若所述羧酸是酒石酸，则该酒石酸可以选自包括以下组中的酒石酸的任意异构体：(+)-酒石酸、(-)酒石酸、内消旋酒石酸以及它们的混合物。优选地，所述酒石酸是(+)-酒石酸。
若所述添加剂是药物学可接受的羧酸与该药物学可接受的羧酸的盐的混合物，则该添加剂的浓度是所述羧酸和所述盐的浓度的总和。若所述添加剂是药物学可接受的羧酸与药物学可接受的羧酸的盐，则优选该盐是所述羧酸的共轭碱以形成缓冲溶液。
若所述添加剂包括药物学可接受的羧酸的盐，则该盐可以通过将药物学可接受的碱加至酸溶液中原位形成。或者可以将所述盐直接加至制剂中。
优选地，本发明第一至第三方面的制剂中添加剂的浓度为约0.01mM至约2.0mM，更优选为约0.1mM至约1.0mM，更优选为约0.1mM至约0.6mM，更优选为约0.2mM至约0.6mM。
优选地，若所述添加剂含有药物学可接受酸的盐则该盐是钠盐。
羧酸的药物学可接受的衍生物包括但不限于诸如所述酸的酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯等的衍生物。
本发明药物制剂中存在的奥沙利铂的量优选不高于约15mg/ml，优选约不高于约7mg/ml。优选地，奥沙利铂的量在1-5mg/ml之间，最优选为约5mg/ml。
应该理解，所述添加剂的使用浓度不应使奥沙利铂不稳定且优选为有助于奥沙利铂的稳定。期望的奥沙利铂的稳定性将取决于所述药物制剂的预期贮存期和给药前的操作。具体而言，稳定的奥沙利铂含水制剂是在特定的储存条件下奥沙利铂的效能不会发生显著改变的制剂。ICH(International Conference on Harmonisation)指南中定义的“显著改变”的标准为：新药物质和产品的稳定性测试Q1A(R2)。因此，在可注射RTU奥沙利铂溶液的情况下，奥沙利铂的效能应该至少是起始含量的95％，并且在药物学可接受的时间段内溶液应保持澄清、无色、无沉淀。
优选地，所述添加剂的浓度足够将制剂缓冲于pH约3-约8、更优选约4-约7、更优选约5的范围内。
本领域技术人员已知缓冲系统是酸与其共轭碱在溶液中的混合物，所述混合物被配制为使pH维持在期望的水平。本发明定义的“缓冲剂”是指能够形成缓冲系统组分的酸或碱，无论该酸或碱是否分别与其共轭碱或酸联合。
优选本发明的药物制剂在无菌、密封的容器中提供。例如，I型中性玻璃与塞子(stopper)。塞子的实例包括使用基于卤代丁基的高弹体制造的塞子，还可能涂敷有氟化聚合物膜。
本发明的第六方面提供如第一至第三方面之一所述的制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的第七方面提供一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药如第一至第三方面之一所述的药物制剂。
所述癌症可以是任何奥沙利铂单独使用或与其它化疗药物组合使用能够治疗的癌症，包括结肠直肠癌。
本文使用的术语“治疗(动名词)”若非另有说明则是指逆转、缓解、抑制该术语适用的疾病或病症或这种疾病或病症之一种或多种症状的进展，或者预防该术语适用的疾病或病症或这种疾病或病症之一种或多种症状。本文使用的术语“治疗(名词)”是指治疗——如以上刚刚定义的“治疗(动名词)”——的行为，。
在上述方法中，向患者给药的奥沙利铂的有效剂量范围在约10mg/m2至约250mg/m2之间，更优选为约30mg/m2至约180mg/m2之间，最优选为约85mg/m2。但是应该理解所给药的治疗剂量将由医生根据相关情况决定，相关情况包括所要治疗的病症的严重程度和所选择的给药途径。因此，上述剂量范围绝无意于限制本发明的范围。奥沙利铂的给药通常将根据给药时本发明技术人员已知的最佳实践进行。
本发明还提供制备本发明制剂的方法。相应地，本发明另一方面提供制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH；
其中所述酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
本发明的另一方面提供制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH；
其中所述羧酸如下式所示：
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
其中n＝2-6；且R1和R2彼此独立地选自以下组中：H、OH、CO2H、卤素以及甲基。
优选n＝2-4。更优选n＝2。
本发明的另一方面提供制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中：酒石酸、酒石酸盐、药物学可接受的酒石酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH。
pH调节可以用任何药物学可接受的碱进行。优选的药物学可接受的碱是氢氧化钠(NaOH)溶液。
本发明的另一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药受的碱是氢氧化钠(NaOH)溶液。
本发明的另一方面提供用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)约5mg/ml奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)由酒石酸和酒石酸的钠盐组成的添加剂；
其中所述添加剂的浓度为约0.2mM且其中所述溶液的pH为约4.7-约5.5。
本发明还提供本发明的制剂在制备用于治疗癌症的药物中或在治疗患者的癌症中的应用。
本发明另一个方面提供制备药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将酒石酸溶于该溶液中；
(iii)用氢氧化钠调节所述溶液的pH至4.7-5.5的范围内；其中奥沙利铂的浓度为约5mg/ml，酒石酸浓度为约0.2mM。
在本发明各方面之中，提到添加剂的浓度时是指所述添加剂在液体药物制剂中的浓度。
为使本发明的性质得到更清晰的理解，现在将参照以下的非限制性实施例描述本发明的优选形式。
实验部分
奥沙利铂制剂稳定性的测量
奥沙利铂制剂在一段时间内的稳定性可以通过许多互补的方法(complementary methods)进行测量。制剂的视觉外观和pH的稳定性是重要指标，它们可以通过本领域技术人员熟知的技术测量。
还可以通过高压液相色谱(HPLC)技术测量稳定性。HPLC是本领域广泛应用并熟知的技术。若效能定义为奥沙利铂起始浓度的百分比，则HPLC可用于测量奥沙利铂的效能。HPLC还可以用于测量奥沙利铂溶液中已知和未知降解产物的相对比例。
已知的奥沙利铂降解产物包括：
●(反式-l-1，2-环己二胺)反式-二羟(草酸根)合铂(IV)。它是奥沙利铂的氧化降解产物。这一降解产物在实施例中被称作杂质C。
●(SP-4-2)-二水-[(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺-kN，kN′]合铂，或二水DACH合铂。它是奥沙利铂的水解降解产物。这一降解产物在实施例中被称作杂质B。
●(SP-4-2)-二-μ-氧代二[(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺-kN，kN′]合铂，或二水DACH合铂二聚物。该降解产物源于杂质B的进一步反应。这一降解产物在实施例中被称作“二聚物”。
R，S-奥沙利铂是奥沙利铂的异构形式，其为低水平存在于奥沙利铂(即顺式-草酸根(反式-l-1，2-环己二胺)合铂(II))中的杂质。
实施例概述
实施例1详细描述了在pH范围3-7之间使用多种物质对奥沙利铂制剂进行的初始试验，其中将酒石酸、马来酸、琥珀酸和苹果酸稳定化奥沙利铂的能力与对照品相比较。在受试的酸中，发现由酒石酸得到的奥沙利铂溶液最稳定，随后如实施例2所报告在广泛pH范围内对其进行了测试。这项实验证实了酒石酸的优势，同时也表明对于提高稳定性存在一个优选的浓度范围。实施例3中报告的进一步实验研究了固定浓度(0.3mM)的多种其它酸在奥沙利铂溶液中作为缓冲剂的情况。该实验表明含有苹果酸和琥珀酸的制剂中杂质水平与酒石酸制剂中的杂质水平相当。与现有技术中的教导相反，丙二酸制剂中所含的杂质水平之高与酒石酸制剂中的杂质水平相比出人意料且令人无法接受。含有柠檬酸、马来酸和葡糖二酸的溶液中也存在合理的低水平的杂质。现有技术中的稳定剂草酸和乳酸中的杂质水平也是较合理的低水平，就草酸而言因为Le Chatelier原理的作用，因此这一结果并不令人意外。实施例4详细描述了奥沙利铂和酒石酸的水溶液的优选制剂。
实施例1
评价了一系列的奥沙利铂浓度为5mg/ml的奥沙利铂在注射用水(WFI)中的制剂的稳定性。受试的可能的奥沙利铂缓冲剂为酒石酸、苹果酸、琥珀酸和马来酸。制剂的pH覆盖了一定范围的值。
比较例1(a)
对照溶液的制备
将WFI(注射用水)加至适当的玻璃容器中至体积达到所期望的终体积量的80％，并加热至45-50℃。搅拌并充入氮气的同时加入期望量的奥沙利铂(按在所期望的终体积中浓度为5mg/mL计算)并使之溶解。然后将溶液用WFI补充至所期望的终体积。
实施例1(b)
二羧酸溶液的制备
为制备下述制剂，将WFI加至适当的玻璃容器中至体积达到所期望的终体积的80％，并加热至45-50℃。搅拌并充入氮气的同时加入期望量的奥沙利铂并使之溶解。然后将所提议的稳定剂二羧酸或其碱金属盐加至奥沙利铂溶液中直至完全溶解。需要之处加入稀氢氧化钠溶液调节pH。用WFI将这样形成的溶液补充至终体积。
表1含有基于马来酸和苹果酸的物质的奥沙利铂制剂
  制剂   马来酸pH 3   马来酸pH 5   马来酸pH 7   苹果酸pH 7
  奥沙利铂(mg)   5mg   5mg   5mg   5mg
  苹果酸二钠盐(mg)   N/a   N/a   N/a   1.5mg
  马来酸(mg)   0.03mg   0.05mg   0.71mg   N/a
  NaOH 10N   N/a   0.067μl   15.9μl   N/a
  WFI适量   1ml   1ml   1ml   1ml
  制剂   马来酸pH 3   马来酸pH 5   马来酸pH 7   苹果酸pH 7
  终制剂的起始pH   3.50   5.38   7.16   6.92
表2含有基于琥珀酸的物质的奥沙利铂制剂
  制剂   琥珀酸pH 3   琥珀酸pH 5   琥珀酸pH 7
  奥沙利铂5mg   5mg   5mg   5mg
  琥珀酸二钠盐   N/a   0.013mg   1.033mg
  琥珀酸   0.13mg   0.003mg   N/a
  WFI适量   1ml   1ml   1ml
  终制剂的起始pH   3.57   5.03   6.91
表3含有基于酒石酸的物质的奥沙利铂制剂
  制剂   酒石酸pH 3   酒石酸pH 5   酒石酸pH 7
  奥沙利铂   1.5mg   5mg   5mg
  NaOH 10N   N/a   0.033μl   0.067μl
  终制剂的起始pH   3.56   4.8   7.08
  酒石酸/酒石酸盐在溶液中的摩尔浓度   2.9×10-4M   2.2×10-4M   3.1×10-4M
所述的用于标称不同制剂的pH值仅为指示(indication)，并不一定反映各溶液的确切pH。上表中提供了确切的起始pH。
实施例1(c)
稳定性研究
根据加速稳定性实验方案，将制剂在40℃、75％相对湿度下储存12个星期。
在12个星期期间每隔4个星期的时间间隔用高效液相色谱(HPLC)检测制剂的效能。效能定义为奥沙利铂起始浓度的百分比。大多数制剂在12周的期间内都保持了至少95％的效能。马来酸pH 7例外，它在12周后的效能为41.9％。因此马来酸不能被认为是可行的稳定剂。
关于使用苹果酸作为稳定剂，对苹果酸pH 7的研究在4周后由于制剂中出现大量的沉淀并且颜色发生变化而终止。因此不能认为苹果酸是可行的稳定剂。如下面所讨论的那样，这种结果可能是由于制剂中的苹果酸二钠盐的浓度很高造成的。
在制剂中只检测到很低水平的氧化降解产物杂质C[(反式-l-1，2-环己二胺)反式-二羟(草酸根)合铂(IV)]。这表明制剂中基本上不存在氧。
实施例1(d)
对第12周时奥沙利铂降解产物的研究
在40℃、75％相对湿度下12周后对对照制剂、酒石酸pH 3、酒石酸pH 7、琥珀酸pH 7和马来酸pH 7制剂进行分析，用HPLC分析奥沙利铂主要降解产物[杂质B(二水DACH合铂)和二聚物(二水DACH合铂二聚物)]的存在。
各制剂的色谱图见图1(a)-(e)。报告峰值高于0.01％的杂质峰。
图1(a)
对照品40℃12周
该系统在5.945分钟处出现与杂质B(二水DACH合铂)相对应的杂质峰，以及在9.897分钟处出现与二聚物(二水DACH合铂二聚物)相对应的杂质峰。另外还存在三个未知杂质峰。一个在3.909分钟处出现，水平为0.03％，两个在3.026和3.386分钟处出现，水平为0.01％。
图1(b)
酒石酸pH 340℃12周
在5.932分钟处出现杂质峰，其被归为杂质B(二水DACH合铂)的峰。在3.906分钟处还存在一个杂质峰。没有与二聚物(二水DACH合铂二聚物)相对应的杂质峰。
图1(c)
酒石酸pH 740℃12周
该系统在5.931分钟处出现与杂质B(二水DACH合铂)相对应的杂质峰。还有三个未知的杂质峰分别在3.027分钟、3.387分钟、以及3.906分钟处洗脱，水平分别为0.01、0.01和0.03％。没有与二聚物(二水DACH合铂二聚物)相对应的杂质峰。
图1(d)
琥珀酸pH 740℃12周
该系统出现了大量的未知杂质峰，它们出现在3.075分钟、3.581分钟、4.007分钟、4.164分钟、4.368分钟、6.512分钟以及7.684分钟处。在5.956处还出现与杂质B(二水DACH合铂)相对应的杂质峰。
图1(e)
马来酸pH 740℃12周
该系统在2.587分钟、2.751分钟、2.880分钟、3.042分钟、3.378分钟、3.599分钟、3.983分钟、4.203分钟以及5.339分钟处出现了大量的未知杂质峰。
从视觉上比较色谱图可清楚地看到经酒石酸稳定化的制剂比马来酸和琥珀酸稳定化的制剂稳定得多。此外，与对照制剂的色谱图比较，二聚物(二水DACH合铂二聚物)的形成在经酒石酸稳定化的制剂中得以抑制。此外，至少在酒石酸pH 7制剂的情况下，主要降解产物杂质B(二水DACH合铂)的形成显著减少。另外，酒石酸稳定化的制剂未出现对照制剂中那么多的未知杂质峰。
实施例1(e)
第8周时奥沙利铂降解产物的研究
在40℃、75％相对湿度下8周后对对照制剂、酒石酸pH 3、酒石酸pH 5、以及酒石酸pH 7制剂进行分析，用实施例4中的HPLC方案分析奥沙利铂降解产物的存在。
色谱图见图2(a)-(e)。
图2(a)
对照品40℃8周
该系统在6.304分钟处出现与杂质B(二水DACH合铂)相对应的杂质峰，并在10.145分钟处出现与二聚物(二水DACH合铂二聚物)相对应的杂质峰。在3.913分钟处出现一个未知杂质峰。
图2(b)
酒石酸pH 340℃8周
该系统在6.306分钟处出现与杂质B(二水DACH合铂)相对应的杂质峰。没有与二聚物(二水DACH合铂二聚物)的存在相对应的杂质峰。在3.916分钟处存在一个未知杂质峰。
图2(c)
酒石酸pH 540℃8周
该系统在6.306分钟处出现与杂质B(二水DACH合铂)相对应的杂质峰。没有与二聚物(二水DACH合铂二聚物)的存在相对应的显著的峰。在3.911分钟处存在一个未知杂质峰。
图2(d)
酒石酸pH 740℃8周
该系统在6.306分钟处出现与杂质B(二水DACH合铂)相对应的杂质峰。没有与二聚物(二水DACH合铂二聚物)的存在相对应的显著的峰。在3.913分钟处存在一个未知杂质峰。
与对照制剂的色谱图相比，二聚物(二水DACH合铂二聚物)的形成在酒石酸稳定化的制剂中得以抑制。
小结
从视觉上比较图1和2的色谱图可清楚看到酒石酸稳定化的奥沙利铂制剂比含有马来酸和琥珀酸的制剂稳定得多。此外，与对照制剂的色谱图比较，二聚物(二水DACH合铂二聚物)的形成在酒石酸稳定化的制剂中得以抑制，在一些情况下主要降解产物杂质B(二水DACH合铂)的形成显著减少。另外，酒石酸稳定化的制剂未出现对照制剂中那么多的未知杂质峰，这对于符合ICH准则的要求和把所有由于未知杂质的存在而引起的副作用降至最低都非常重要。奥沙利铂制剂稳定性的提高在广泛的pH值范围均适用。
虽然根据本实验苹果酸和琥珀酸被认为是不合适的物质，但如实施例3中所详描述的后来的研究证实苹果酸、琥珀酸和马来酸可以与奥沙利铂一起使用。开始时发现这些制剂不合适的可能的原因是因为实施例1中所使用的某些苹果酸和琥珀酸制剂的浓度相对较高。例如，琥珀酸pH 3制剂中琥珀酸的浓度为约1.10mM，琥珀酸pH 7制剂中琥珀酸二钠盐的浓度为6.38mM。与此相似，在苹果酸pH 7制剂中苹果酸二钠盐的浓度为8.42mM。在马来酸pH 7制剂中马来酸的浓度为约6.1mM。与此相反，本实施例的制剂中酒石酸的浓度为约0.2至约0.3mM。
实施例2
2.1背景
本实施例用于对不同量的酒石酸以及pH对于奥沙利铂溶液制剂稳定性的影响进行进一步的研究。将酒石酸制剂与奥沙利铂在水中的对照制剂以及奥沙利铂在草酸溶液中的制剂(根据US 6,306,902)相比较。
2.2分析用制剂的制备
2.2.1制剂的混合程序
●搅拌并充入氮气的同时将约80％ml期望量的WFI加至2L混合容器中并加热至45-50℃。
●加入奥沙利铂(共7.5g)并混合至溶液澄清。
●用WFI将体积调节至1500mL。
●将本体溶液分为每份100mL。留出一份100mL溶液作为对照。
●根据表5和表6中的制剂详情加入所需量的5％重量/体积酒石酸溶液或草酸和氢氧化钠(10N，5N和/或2N)。
●将终溶液盖紧置于冰箱中至灌装。
2.2.2灌装和加盖
●用0.2μm注射器式过滤器过滤各制剂。
●将2.0mL各制剂灌装至2mL小瓶中并加盖。
表5和表6说明各种不同制剂加入的试剂量。
表4实施例2的含有酒石酸的奥沙利铂溶液的制剂详情
Figure G2009102121029D0000221
注：酒石酸分子量＝150.09
A＝酒石酸含量为0.0045％(0.3mM)的制剂
B＝酒石酸含量为0.009％(0.6mM)的制剂
C＝酒石酸含量为0.045％(3mM)的制剂
D＝酒石酸含量为0.1％(6.7mM)的制剂
E＝酒石酸含量为0.003％(0.2mM)的制剂
表5制备实施例2的含有酒石酸的
奥沙利铂制剂中所需的奥沙利铂和赋形剂的量
Figure G2009102121029D0000222
表6实施例2的奥沙利铂对照制剂和含有草酸的奥沙利铂溶液的制剂详情
  项   对照   草酸(0.01M)
  奥沙利铂(mg)   5   5
  草酸(mg)   N/a   0.126
  WFI适量(mL)   1   1
  目标pH   5.5   3.0
注：在起始筛选阶段，pH 3酒石酸制剂被配制为pH为3.78。
2.3起始时间点的稳定性测量
在起始时间点全部奥沙利铂制剂均为澄清、无色溶液，溶液中无可见颗粒。表7中列出了溶液的外观。制剂的pH测量结果也见表7。表7实施例2中的奥沙利铂溶液在起始时间点的外观和pH测试结果
  制剂   起始pH   外观
  对照   5.77   N
  A3.5   3.56   N
  A4.0   3.96   N
  A5.0   5.22   N
  A7.0   7.44   N
  A8.5   8.47   N
  B4.0   4.08   N
  制剂   起始pH   外观
  B7.0   7.27   N
  C4.0   3.99   N
  C7.0   6.91   N
  D4.0   3.97   N
  D7.0   7.37   N
  E4.0   3.99   N
  E7.0   7.4   N
  草酸   2.94   N
N＝澄清、无色的溶液，溶液中无可见颗粒
2.4稳定性测量
然后将制剂在25℃和40℃下储存。
在起始时、4周和8周时间点评价制剂外观。各制剂均保持无色澄清。
在起始时、4周和12周时间点测量制剂的pH，25℃下的测量结果见表8，40℃下的测量结果见表9。
表825℃下实施例2中奥沙利铂溶液pH的测量结果
  制剂   起始pH   4周pH   12周pH
  对照   5.77   5.80   5.73
  A3.5   3.56   3.54   n/t
  A4   3.96   3.99   3.89
  A5   5.22   5.03   5.15
  A7   7.44   5.54   5.54
  A8.5   8.47   6.26   n/t
  B4   4.08   4.52   n/t
  B7   7.27   5.43   5.84
  C4   3.99   4.03   n/t
  C7   6.91   5.16   5.44
  制剂   起始pH   4周pH   12周pH
  D4   3.97   4.12   n/t
  D7   7.37   5.31   n/t
  E4   3.99   4.55   4.75
  E7.0   7.4   5.61   6.15
  草酸   2.94   3.42   3.31
表9：40℃下实施例2奥沙利铂溶液pH的测量结果
  制剂   起始pH   4周pH   12周pH
  对照   5.77   5.79   3.30
  A3.5   3.56   3.57   n/t
  A4   3.96   3.93   3.81
  A5   5.22   5.06   5.01
  A7   7.44   5.43   5.64
  A8.5   8.47   6.17   n/t
  B4   4.08   4.29   n/t
  B7   7.27   5.61   5.95
  C4   3.99   4.17   n/t
  C7   6.91   5.25   5.43
  D4   3.97   4.14   n/t
  D7   7.37   5.36   n/t
  E4   3.99   4.24   4.89
  E7   7.4   4.23   6.10
  草酸   2.94   3.25   3.32
2.4.1效能测定
将A4、A5、A7、B7、C7、E4、E7、草酸和对照制剂保持在25℃和40℃，12周后用HPLC测定效能。表10报告了在25℃下效能测定中测定的杂质特征。表11报告了在40℃下效能测定中测定的杂质特征。
表10在25℃下、12周时间点对实施例2中的
某些奥沙利铂制剂进行效能测定所得到的杂质特征
Figure G2009102121029D0000251
表11在40℃下、12周时间点对实施例2中的某些奥沙利铂制剂进行效能测定所得到的杂质特征
Figure G2009102121029D0000252
2.4.2杂质B的测定
将A4、A5、A7、B7、C7、E4、E7、草酸和对照制剂保持在25℃，12周后用HPLC测定杂质B的水平。表12报告了在25℃下杂质B测定中测定的杂质特征。将制剂保持在40℃，8周后用HPLC测定杂质B的水平。表13报告了杂质B测定中测定的杂质特征。
表12在25℃下、12周时间点对实施例2中的某些制剂进行杂质B测定所得到的杂质B水平和其它未知杂质水平
Figure G2009102121029D0000261
表13在40℃下、8周时间点对实施例2中的某些制剂进行杂质B测定所得到的杂质B水平和其它未知杂质水平
Figure G2009102121029D0000262
2.59个月时的稳定性测量
将A4.0、A5.0、A7.0、E4.0、以及E7.0制剂在25℃和40℃下储存9个月，然后分析pH和杂质.
2.5.1结果和讨论
2.5.1.1外观结果
外观无色澄清，多数制剂没有可见的颗粒状物质(表14)。
表1425℃下不同时间点奥沙利铂溶液的外观
  制剂  9个月外观(25℃)  9个月外观(40℃)
  对照   N   N+
  A4   N+   N++
  A5   N   N
  A7   N/t   N
  E4   N   N
  E7   N   N
N＝没有颗粒状物质存在的无色澄清溶液
N+＝存在少量颗粒的无色澄清溶液
N++＝存在一些黑色颗粒的无色澄清溶液
N/t＝未测量
2.5.1.2杂质B的测定
在25℃和40℃下储存9个月时用HPLC测定对照制剂、A4、A5、E4和E7制剂中杂质B的水平。结果分别见表15和表16。
从测定结果来看，在25℃，A4、A5、E4和E7制剂中的总杂质含量少于对照制剂。在40℃，A4、A5、E4制剂中的总杂质含量少于对照制剂。在所有情况下，二聚物杂质相对于对照制剂而言均得以抑制，且在A4、A7以及E4制剂中事实上没有检测到。
表15在25℃储存9个月后对实施例2中某些制剂
进行杂质B测定所得到的杂质B和其它未知杂质的百分含量
  杂质   对照   A4   A5   E4   E7
  未知杂质总量   0.07   0.05   0.06   0.03   0.10
  杂质B   0.22   0.27   0.11   0.18   0.15
  二聚物   0.15   Nd   Nd   Nd   0.06
  杂质   对照   A4   A5   E4   E7
  杂质总量   0.44   0.32   0.17   0.21   0.31
ND＝未检测到
表16在40℃储存9个月后对实施例2中某些制剂进行杂质B测定所得到的杂质B和其它未知杂质的百分含量
  杂质   对照   A4   A5   A7   E4   E7
  未知杂质总量   0.22   0.20   0.31   0.42   0.22   0.46
  杂质B   0.26   0.21   0.09   0.08   0.23   0.12
  二聚物   0.14   Nd   Nd   Nd   Nd   0.04
  杂质总量   0.62   0.41   0.40   0.50   0.45   0.62
ND＝未检测到
2.6小结
筛选实验表明酒石酸对于奥沙利铂而言在一定的浓度范围内是合适的稳定剂。虽然浓度0.6mM(制剂B)的制剂也表现出稳定化作用，但就酒石酸稳定化奥沙利铂的能力而言，优选浓度为0.2mM和0.3mM(分别为制剂E和A)。
实施例3
如实施例1所示，制剂筛选实验表明与对照溶液相比奥沙利铂溶液中酒石酸的存在能够抑制杂质的形成并从而稳定该制剂。实施例2中讨论的实验表明制剂中酒石酸的总浓度对于提供稳定化作用而言非常重要。存在其它羧酸也具有相同的稳定化作用的可能性。本实验涉及对奥沙利铂溶液中以固定浓度(0.3mM)存在的多种羧酸(除酒石酸以外)的筛选。将制剂置于40℃五个星期，然后评价其稳定性。将制剂的性能与含有0.3mM酒石酸的奥沙利铂溶液相比较。
3.1实验部分
以下酸用于本实验：
酒石酸、马来酸、乳酸、D-葡糖二酸、无水柠檬酸、琥珀酸、丙二酸、草酸、苹果酸。
3.1.1制备1％酸溶液的程序
将每种酸称重后置于100mL容量瓶中。在使酸完全溶解后将溶液加至终体积。
3.1.2奥沙利铂制剂的制备
搅拌并充入氮气的同时将约80％mL期望量的WFI加至洁净的玻璃烧杯中，并将WFI加热至50-55℃.然后将奥沙利铂加至烧杯中直至得到澄清溶液(奥沙利铂完全溶解需要约50分钟).然后加入WFI至终体积.将整个溶液分为100mL量的部分，根据表20将所需量的酸溶液加至各100mL溶液中.然后向各制剂中充入氮气直至溶液中溶解的氧含量低于0.05ppm.
3.1.1.3灌装和加盖
用0.2μm注射器式滤器过滤各制剂。然后将5mL溶液置于10mL小瓶中，加盖密封各制剂。
3.1.2制剂详情
表19、20和21给出了制剂的详情和各制剂所需的奥沙利铂和赋形剂的量。
表19实施例3中的奥沙利铂溶液的制剂详情(单位配方)
  制剂ID   酒石酸   乳酸   柠檬酸   丙二酸   苹果酸   马来酸   葡糖二酸   琥珀酸   草酸
  奥沙利铂(mg) 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
  酸(mg)   0.045   0.027   0.063   0.031   0.040   0.035   0.074   0.035   0.022
  酸摩尔浓度(mM)   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3
  分子量   150.09   90.08   210.14   104   134.09   116.07   248.02   118.09   72
  WFI适量(mL) 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL
表20实施例3中的奥沙利铂溶液所需量
  制剂ID   酒石酸   乳酸   柠檬酸   丙二酸   苹果酸   马来酸   葡糖二酸   琥珀酸   草酸
  奥沙利铂(mg)   500mg   500mg   500mg   500mg   500mg   500mg   500mg   500mg   500mg
  酸质量(mg)   4.50   2.70   6.30   3.12   4.02   3.48   7.44   3.54   2.16
  1％酸(μl)   450.0   270.0   630.4   312.0   402.3   348.2   744.1   354.3   216.0
  WFI适量(mL)   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL
表21实施例3中的奥沙利铂溶液实际加入量
  制剂ID   酒石酸   乳酸   柠檬酸   丙二酸   苹果酸   马来酸   葡糖二酸   琥珀酸   草酸
  奥沙利铂本体溶液(5mg/ml)   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL
  1％酸(μl)   450.0   355   630   315   405   350   *7.45mg   355   216.0
  WFI适量(mL)   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL   100mL
*葡糖二酸粉末加入至100mL本体溶液中以得到0.3mM酸浓度。
3.2在40℃下5周时的稳定性评价
配制含有各种羧酸的奥沙利铂溶液并置于40℃、75％相对湿度下进行稳定性评价。在5周的时间点对制剂进行评价，结果报告如下。
3.2.1结果与讨论
3.2.1.1pH与外观
实施例3中制剂的pH和外观结果见表22。
表22在5周后实施例3中奥沙利铂制剂的外观和pH
Figure G2009102121029D0000301
N＝没有可见颗粒存在的无色澄清溶液
N+＝存在少量黑色颗粒的无色澄清溶液
N++＝存在许多白色颗粒的无色澄清溶液
N/t＝未测量
3.2.1.2效能与杂质结果
40℃下储存5周后用HPLC测量了实施例3中制剂的效能(表23)。各制剂均保持了95％以上的效能。
表23起始时和在40℃下储存
5周后实施例3的奥沙利铂溶液的效能结果
  制剂ID   起始(mg/ml)   5周(mg/ml)   占起始的％
  奥沙利铂/酒石酸   5.19   5.17   99.6
  奥沙利铂/乳酸   5.30   5.18   97.7
  奥沙利铂/柠檬酸   5.19   5.15   99.2
  奥沙利铂/丙二酸   5.21   5.18   99.4
  奥沙利铂/苹果酸   5.21   5.15   98.9
  奥沙利铂/马来酸   5.20   5.06   97.3
  奥沙利铂/葡糖二酸   5.22   5.01   96.0
  奥沙利铂/琥珀酸   5.22   5.17   99.0
  奥沙利铂/草酸   5.24   5.21   99.4
在40℃下储存5周后还用HPLC测定了实施例3制剂中杂质B和二聚物的存在。表24报告了这次测定的结果。
表24在40℃下储存5周时实施例3
制剂中的杂质B和二聚物杂质的测定结果
  制剂ID  杂质B％   二聚物％
  奥沙利铂/酒石酸   0.36   Nd
  奥沙利铂/乳酸   0.34   Nd
  奥沙利铂/柠檬酸   0.26   Nd
  奥沙利铂/丙二酸   0.27   Nd
  奥沙利铂/苹果酸   0.31   Nd
  奥沙利铂/马来酸   0.18   Nd
  奥沙利铂/葡糖二酸   0.28   Nd
  奥沙利铂/琥珀酸   0.27   Nd
  奥沙利铂/草酸   0.17   Nd
*ND：未检测到
表25总结了在5周时间点用HPLC进行测定的由HPLC测定效能的实验中获得的杂质特征。
表25在40℃、5周时间点对实施例3中
奥沙利铂溶液制剂进行效能测定所得到的杂质特征
  杂质   酒石酸   乳酸   柠檬酸   丙二酸   苹果酸   马来酸   葡糖二酸   琥珀酸   草酸
  未知杂质总量   0.10   0.09   0.31   5.93   0.0   0.33   0.42   0.03   0.27
  R，S-奥沙利铂   0.01   0.01   0.01   0.02   0.01   0.01   0.02   0.01   0.01
  奥沙利铂   99.91   99.71   99.59   93.20   99.89   99.58   99.36   99.90   99.49
  杂质C   0.01   0.03   0.02   0.20   0.02   0.02   0.05   0.01   0.05
  效能实验中所得的杂质总量(％)   0.03   0.13   0.34   6.15   0.03   0.36   0.49   0.05   0.33
在40℃储存5周后对实施例3制剂进行的HPLC效能测定和HPLC杂质B测定所得到的杂质总水平见表26。
表26在40℃下、5周时间点处
实施例3中奥沙利铂溶液制剂中的总杂质量
杂质 酒石酸 乳酸 柠檬酸   丙二酸   苹果酸   马来酸   葡糖二酸 琥珀酸 草酸
  效能实验中所得的未知杂质总量(％)   0.03   0.13   0.34   6.15   0.03   0.36   0.49   0.05   0.33
  杂质B(％)   0.36   0.27   0.17   0.18   0.31   0.26   0.28   0.34   0.27
  二聚物(％)   Nd   Nd   Nd   Nd   Nd   Nd   Nd   Nd   Nd
  杂质总量(％)   0.39   0.40   0.51   6.33   0.34   0.62   0.77   0.39   0.60
3.3小结
含有苹果酸和琥珀酸的制剂中杂质水平与酒石酸制剂相当。与现有技术中的教导相反，与酒石酸制剂相比丙二酸制剂所含的杂质量高得惊人，令人无法接受。含有柠檬酸、马来酸和葡糖二酸的溶液中杂质的含量在合理的较低水平，且可被认为是适宜的奥沙利铂缓冲剂。现有技术中的稳定剂草酸和乳酸也显示了合理的低杂质水平，对于草酸而言由于Le Chatelier原理的作用这一点并不足为奇。
实施例4
制备以下制剂作常规测试之用：
奥沙利铂5mg
酒石酸0.03mg
NaOH(将pH调至约5)
WFI适量1mL
用NaOH将pH调至5，在4.7-5.5的范围内。酒石酸的浓度为约0.2mM。
在本说明书的全文中，“包含”一词或其变形如“包含(第三人称单数)”或“包含”(动名词)应理解为包括所述元素、整数或步骤或元素组、整数组或步骤组但却不排除任何其它元素、整数或步骤或元素组、整数组或步骤组。
对本说明书中所包括的文献、法案、材料、装置、文章等的任何讨论均仅为达到为本发明提供背景的目的。不应理解为是承认由于这些相关内容在本申请要求的优先权日之前存在于澳大利亚而因此其任何部分或全部是现有技术基础的一部分，或曾经是本发明相关领域的公知常识。
本领域技术人员将理解如具体实施方案中所示的那样，在不偏离本发明的广泛精神和范围的条件下，对本发明可以作出多种变化和/或改变。因此所述实施方案无论如何应被认为是举例说明性而非限制性的。

Claims (49)

1.一种用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)酸
其中所述酸具有稳定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述酸是羧酸。
3.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述酸是二羧酸。
4.如权利要求1-3之任一项所述的制剂，其中所述酸选自以下组中：柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。
5.如权利要求1-4之任一项所述的制剂，其中所述酸选自以下组中：苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物。
6.如权利要求1-5之任一项所述的制剂，其中所述酸是酒石酸。
7.如权利要求1-6之任一项所述的制剂，其中所述酸的浓度至少为0.01mM。
8.一种用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)含有至少4个碳原子的酸。
9.如权利要求8所述的制剂，其中所述酸是二羧酸。
10.如权利要求8或9所述的制剂，其中所述酸含有4-10个碳原子。
11.如权利要求8-10之任一项所述的制剂，其中所述酸含有4-6个碳原子。
12.如权利要求8-11之任一项所述的制剂，其中所述酸含有1或2个羟基。
13.如权利要求8-11之任一项所述的制剂，其中所述酸选自以下组中：柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。
14.如权利要求8-13之任一项所述的制剂，其中所述酸选自以下组中：苹果酸、琥珀酸和酒石酸以及它们的混合物。
15.如权利要求8-14之任一项所述的制剂，其中所述酸是酒石酸。
16.如权利要求8-15之任一项所述的制剂，其中所述酸的浓度为至少0.01mM。
17.一种用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
18.如权利要求17所述的制剂，其中所述酸是二羧酸。
19.如权利要求17所述的制剂，其中所述酸选自以下组中：柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。
20.一种用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)选自以下组中的添加剂：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
其中所述添加剂的浓度至少是0.01mM且其中所述羧酸如下式所示：
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
其中n＝2-6；且R1和R2彼此独立地选自以下组中：H、OH、CO2H、卤素以及甲基。
21.如权利要求20所述的制剂，其中n＝2-4。
22.如权利要求20所述的制剂，其中所述酸选自以下组中：柠檬酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。
23.如权利要求17-22之任一项所述的制剂，其中所述羧酸选自以下组中：苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物。
24.如权利要求17-23之任一项所述的液体药物制剂，其中所述药物学可接受的羧酸是酒石酸。
25.如权利要求1-24之任一项所述的制剂，其中奥沙利铂的浓度不高于约15mg/ml。
26.如权利要求1-25之任一项所述的制剂，其中奥沙利铂的浓度不高于约7mg/ml。
27.如权利要求1-26之任一项所述的制剂，其中所述制剂的pH为约3-约7。
28.如权利要求1-27之任一项所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
29.一种制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH；
其中所述酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述酸是二羧酸。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述酸选自以下组中：柠檬酸、马来酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。
32.一种制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中：药物学可接受的羧酸、药物学可接受的羧酸的盐、药物学可接受的羧酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH；
其中所述羧酸如下式所示：
HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H
其中n＝2-6；且R1和R2彼此独立地选自以下组中：H、OH、CO2H、卤素以及甲基。
33.如权利要求32所述的方法，其中n＝2-4。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述酸选自以下组中：柠檬酸、葡糖二酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸以及它们的混合物。
35.如权利要求29-35之任一项所述的方法，其中所述羧酸选自以下组中：苹果酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物。
36.一种制备药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将选自以下组中的添加剂溶于所述溶液中：酒石酸、酒石酸盐、药物学可接受的酒石酸的药物学可接受的衍生物以及它们的混合物；
(iii)任选地用药物学可接受的碱调节所述溶液的pH。
37.如权利要求29-36之任一项所述的方法，其中所述添加剂浓度为约0.01mM至约2.0mM。
38.如权利要求29-37之任一项所述的方法，其中所述添加剂浓度为约0.1mM至约1.0mM。
39.如权利要求29-38之任一项所述的方法，其中所述添加剂浓度为约0.1mM至约0.6mM。
40.如权利要求29-39之任一项所述的方法，其中所述添加剂浓度为约0.2mM至约0.6mM。
41.如权利要求29-40之任一项所述的方法，其中所述添加剂包含药物学可接受的酸的盐且其中所述盐是钠盐。
42.如权利要求29-41之任一项所述的方法，其中奥沙利铂的浓度不高于约15mg/ml。
43.如权利要求29-42之任一项所述的方法，其中奥沙利铂的浓度不高于约7mg/ml。
44.如权利要求43所述的方法，其中奥沙利铂的浓度不高于约5mg/ml。
45.如权利要求29-44之任一项所述的方法，其中所述药物学可接受的碱是氢氧化钠。
46.如权利要求29-45之任一项所述的制剂，其中所述制剂的pH被调至3-7的范围内。
47.一种用于非胃肠途径给药的奥沙利铂液体药物制剂，所述制剂包含：
(i)约5mg/ml奥沙利铂；
(ii)水；以及
(iii)由酒石酸和酒石酸的钠盐组成的添加剂；
其中所述添加剂的浓度为约0.2mM且其中所述溶液的pH为约4.7-约5.5。
48.如权利要求47所述的药物制剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
49.一种制备药物制剂的方法，其包括以下步骤：
(i)将奥沙利铂溶于水中形成溶液；
(ii)将酒石酸溶于所述溶液中；
(iii)用氢氧化钠调节所述溶液的pH至4.7-5.5的范围内；
其中奥沙利铂的浓度为约5mg/ml，而酒石酸的浓度为约0.2mM。
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