JP6066909B2 - ペプチド癌抗原特異的t細胞のレセプター遺伝子 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は以下のものを提供する。
(1)WT1特異的細胞障害性T細胞(CTL)のT細胞レセプター(TCR)のVβ鎖のCDR3をコードするヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドであって、配列番号:1〜756に示すいずれかのCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列を有するポリヌクレオチド;
(2)配列番号:1〜756に示すいずれかのCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列からなる(1)記載のポリヌクレオチド;
(3)WT1特異的細胞障害性T細胞(CTL)のT細胞レセプター(TCR)のVβ鎖のCDR3のアミノ酸配列を有するペプチドであって、配列番号:757〜1512に示すいずれかのCDR3アミノ酸配列を有するペプチド;
(4)配列番号:757〜1512に示すいずれかのCDR3アミノ酸配列からなる(3)記載のペプチド;
(5)(1)または(2)記載のポリヌクレオチドあるいは(3)または(4)記載のペプチドの、癌マーカーとしての使用;
(6)治療前にHLA−A*0201陽性患者から得られた試料中の、(1)または(2)記載のいずれかのポリヌクレオチドあるいは(3)または(4)記載のいずれかのペプチドを有するWT1特異的CTLのクロナリティーを調べることを特徴とする、癌の診断方法であって、該クロナリティーが複数であるWT1特異的CTLが存在する場合に、該クロナリティーが複数であるWT1特異的CTLの種類が多いほど、あるいは該クロナリティーが複数であるWT1特異的CTLのクロナリティーが大きいほど、患者が癌にかかっている可能性が高いと判定する方法;
(7)治療前の患者におけるいずれかのCDR3ポリヌクレオチドまたはいずれかのCDR3ペプチドを有する3以上のクロナリティーを有するWT1特異的CTLのクロナリティーが大きいほど、あるいは3以上のクロナリティーを有するWT1特異的CTLの種類が多いほど、該患者が癌にかかっている可能性が高いと判定する(6)記載の方法;
(8)治療前においてHLA−A*0201陽性患者から得られた試料中の、(1)または(2)記載のいずれかのポリヌクレオチドあるいは(3)または(4)記載のいずれかのペプチドを有するWT1特異的CTLの種類およびクロナリティーを調べることを特徴とする、WT1ペプチド免疫療法に対する患者の感受性を調べる方法であって、該患者におけるクロナリティーが複数であるWT1特異的CTLの種類が、WT1ペプチド免疫療法に対する無応答者のそれよりも多い場合に、WT1ペプチド免疫療法に対する該患者の感受性があると判定する方法;
(9)治療前の患者におけるクロナリティーが複数であるWT1特異的CTLクローンの種類が多いほど、あるいはクロナリティーが大きいほど、WT1ペプチド免疫療法に対する該患者の感受性が高いと判定する(8)記載の方法;
(10)WT1ペプチド免疫療法の前後において、HLA−A*2402陽性患者から得られた試料中の、(1)または(2)記載のいずれかのポリヌクレオチドあるいは(3)または(4)記載のいずれかのペプチドを有するWT1特異的CTLクローンのクロナリティーを調べることを特徴とする、該患者におけるWT1ペプチド免疫療法のモニタリング方法であって、いずれかのクローンに関してWT1ペプチド免疫療法前よりもWT1ペプチド免疫療法後において該WT1特異的CTLのクロナリティーが増加した場合に、該患者がWT1ペプチド免疫療法に応答したと判定する方法;
(11)WT1ペプチド免疫療法後において、クロナリティーの増加の割合が大きいほど、あるいはクロナリティーが増加したクローンの種類が多いほど、WT1ペプチド免疫療法に対する応答性が高いと判定する(10)記載の方法;
(12)(3)または(4)記載のペプチドに対する抗体;
(13)(1)または(2)記載のポリヌクレオチド、(3)または(4)記載のペプチド、あるいは(12)記載の抗体を含むチップ;
(14)配列番号:1513〜1538に示す配列から選択される配列を有するCDR3ポリペプチド増幅用プライマー;
(15)(1)または(2)記載のポリヌクレオチドあるいは(3)または(4)記載のペプチドを有するWT1特異的CTLを検出するための手段を含む、癌の診断キット、WT1ペプチド免疫療法に対する癌患者の感受性を調べるためのキット、またはWT1ペプチド免疫療法のモニタリング用キット;
(16)(1)または(2)記載のポリヌクレオチドあるいは(3)または(4)記載のペプチドを有するWT1特異的CTLを検出するための手段を含む、癌の診断装置、WT1ペプチド免疫療法に対する癌患者の感受性を調べるための装置、またはWT1ペプチド免疫療法のモニタリング用装置;
(17)(13)記載のチップまたは(14)記載のプライマーを含む(15)記載のキット;
(18)(13)記載のチップまたは(14)記載のプライマーが用いられる(16)記載の装置;
(19)(1)または(2)記載のポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A*0201陽性癌患者のリンパ球。
(1)細胞試料
5人の健常人ボランティア(HD1〜HD5)ならびに6人のHLA−A*0201陽性固形癌患者(PT1〜PT6)から末梢血試料を得た。健常人および癌患者のHLA−アレルは、HD1:0201/2402、HD2:0201/0206、HD3:0201/2602、HD4:0201/3303、HD5:0201/2402、PT1:0201/2402、PT2:0201/2402、PT3:0201/2402、PT4:0201/2402、PT5:0201/2402、PT6:0201/2402であった。得られた末梢血試料をFicoll-Hypaque(Pharmacia, Uppsala, Sweden)を用いる密度勾配遠心分離に供して末梢血単核細胞(PBMCs)を分離し、使用するまで−170℃にて冷凍した。
先ず、1試料あたり2x106個のPBMCsを、FACSバッファー(2%ウシ胎児血清含有PBS)中にて37℃で30分、PE抱合HLA−A*0201−WT1 126−134テトラマー(MBL, Tokyo, Japan)にて染色した。次いで、下記の5色の蛍光標識モノクローナル抗体にて、暗所かつ氷上で25分染色した:FITC−標識抗−CD4、CD14、CD16、CD19およびCD56、抗−CD3−PerCP、抗−CD8−APC−Cy7(BD Bioscience, San Jose, CA)、抗−CD45RA−APCおよび抗−CCR7−PE−Cy7(BD Pharmingen, San Diego, CA)。染色された細胞をFACSバッファーにて2回洗浄した。FACSAria装置(BD Biosciences)を用いてソーティングを行い、FACSDivaソフトウェア(BD Biosciences)にてデータ解析を行って、CD4−CD14−CD16−CD19−CD56−細胞フラクション中の単一のHLA−A*0201−WT1126−134テトラマー+CD3+CD8+細胞を得て、WT1−Tet+細胞と定義した。
上記のごとく得られた単一WT1−Tet+細胞を反応ミックスを入れたPCRチューブに直接ソーティングし(反応体積20μl)、50℃で90分インキュベーションしてcDNA合成を行い、次いで、反応を停止させるために95℃で5分インキュベーションした。RT反応液組成を表1に示す。
上記手順により得た10μlの合成cDNA生成物を、40μlの反応ミックス中に添加し、1st PCR反応を行った。PCR手順は以下のとおりであった:プレ−PCR加熱工程を95℃で9分、次いで、95℃で45秒の変性工程、57℃で45秒のアニーリング工程および72℃で50秒の伸長工程からなるサイクルを40サイクル。1st PCR反応液組成を表2に示す。
Vb PCR−2ミックスは、S3ミックス、S4ミックスおよびS8ミックスを含んでいた。
Vb PCR−3ミックスは、S5ミックスおよびS6ミックスを含んでいた。
表中<>はその中から1つの塩基を選択することを意味する。例えば....<ct>....と標記した場合は、....c....および....t....の2種の配列があることを意味する。
3rd PCT生成物を2%アガロースゲル電気泳動にかけ、陽性反応を確認した。増幅されたTCR−β遺伝子フラグメントを、QIAquick PCR Purification kit(Qiagen, Valencia, CA)により精製した。対応するVbプライマーを用いて配列決定を行った。配列決定にはABI PRIAM BigDye Terminator v 3.1 Cycle Sequencing kit(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用い、ABI PRISM 3100 Genetic Analyzer(Applied Biosystems)にて分析を行った。IMGTヒトTCR遺伝子データベースのサイト
(http://imgt.cines.fr/IMGT_vquest/vquest?livret=0&Option=humanTcRfor)と比較することによりCDR3の配列データを分析した。
本発明において、HLA−A*0201の5人の健常人(HD1〜HD5)および6人の癌患者(PT1〜PT6)の末梢血単核球中の636種のTCRβ鎖遺伝子の塩基配列を決定し、それらがコードするアミノ酸配列も決定することができた。健常人(HD1〜HD5)および癌患者(PT1〜PT6)由来のWT1特異的CTLのVβ鎖遺伝子の配列、J領域の配列、D領域の配列、N領域の配列、CDR3ヌクレオチド配列およびCDR3アミノ酸配列を図1−1〜図1−9に示す。各人のWT1特異的CTLのクロナリティーを図2−1〜図2−13に示す。また、CDR3ヌクレオチド配列を配列番号:1〜636に示し、CDR3アミノ酸配列を配列番号:757〜1392に示した。
Claims (7)
- WT1特異的細胞障害性T細胞(CTL)のT細胞レセプター(TCR)のVβ鎖のCDR3をコードするヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドのセットであって、配列番号:1〜756に示すいずれかのCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列を有するポリヌクレオチドを含み、かつ少なくとも
(i)配列番号:17に示すCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列;
(ii)配列番号:37に示すCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列;および
(iii)配列番号:333に示すCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列
を含む、ポリヌクレオチドのセット。 - 配列番号:1〜756に示すいずれかのCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列からなるポリヌクレオチドを含み、かつ少なくとも
(i)配列番号:17に示すCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列;
(ii)配列番号:37に示すCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列;および
(iii)配列番号:333に示すCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列
を含む、請求項1記載のポリヌクレオチドのセット。 - WT1特異的細胞障害性T細胞(CTL)のT細胞レセプター(TCR)のVβ鎖のCDR3のアミノ酸配列を有するペプチドのセットであって、配列番号:757〜1512に示すいずれかのCDR3アミノ酸配列を有するペプチドを含み、かつ少なくとも
(i)配列番号:773に示すCDR3アミノ酸配列を有するペプチド;
(ii)配列番号:793に示すCDR3アミノ酸配列を有するペプチド;および
(iii)配列番号:1089に示すCDR3アミノ酸配列を有するペプチド
を含む、ペプチドのセット。 - 配列番号:757〜1512に示すいずれかのCDR3アミノ酸配列からなるペプチドを含み、かつ少なくとも
(i)配列番号:773に示すCDR3アミノ酸配列からなるペプチド;
(ii)配列番号:793に示すCDR3アミノ酸配列からなるペプチド;および
(iii)配列番号:1089に示すCDR3アミノ酸配列からなるペプチド
を含む、請求項3記載のペプチドのセット。 - 請求項1または2記載のポリヌクレオチドのセットあるいは請求項3または4記載のペプチドのセットの、癌マーカーとしての使用。
- WT1特異的細胞障害性T細胞(CTL)のT細胞レセプター(TCR)のVβ鎖のCDR3をコードするヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド配列であって、配列番号:1〜756に示すいずれかのCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列を有するポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A*0201陽性癌患者のリンパ球のセットであって、少なくとも下記リンパ球:
配列番号:17に示されるCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列を有するポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A * 0201陽性癌患者のリンパ球、
配列番号:37に示されるCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列を有するポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A * 0201陽性癌患者のリンパ球、および
配列番号:333に示されるCDR3ヌクレオチド配列を有するDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列を有するポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A * 0201陽性癌患者のリンパ球
を含むセット。 - WT1特異的細胞障害性T細胞(CTL)のT細胞レセプター(TCR)のVβ鎖のCDR3をコードするヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド配列であって、配列番号:1〜756に示すいずれかのCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列からなるポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A * 0201陽性癌患者のリンパ球のセットであって、少なくとも下記リンパ球:
配列番号:17に示されるCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列からなるポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A * 0201陽性癌患者のリンパ球、
配列番号:37に示されるCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列からなるポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A * 0201陽性癌患者のリンパ球、および
配列番号:333に示されるCDR3ヌクレオチド配列からなるDNA、またはその相補的RNA、またはそれらの相補配列からなるポリヌクレオチド配列を含むT細胞レセプター遺伝子を導入したHLA−A * 0201陽性癌患者のリンパ球
を含むセット。
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