JP6059661B2 - 腹膜透析用グルコースポリマーを調製するためのデンプン加水分解物を汚染除去する方法 - Google Patents
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Description
−全てのグラム陰性細菌の外膜中に恒常的に存在する、毒性高分子複合体であるリポ多糖類(LPS)。構造的観点から、LPSは、脂質Aと、外膜を越えて伸びる多糖類構成要素とからなる。脂質Aは毒性特性を有し、それはグラム陰性細菌の内毒素に相当し、それは細菌が溶解して初めて大量に放出される。
−D−グルコースのポリマーであるβ−グルカンは、β−グルコシド結合を介して連結する。β−グルカンは、変わりやすい分子量、溶解度、粘度、および三次元構造がある、多様な分子群である。β−グルカンは、植物細胞、酵母、および特定のカビと細菌の細胞壁の特定の構成物である。
−グラム陽性細菌壁の多糖類成分である、ペプチドグリカン(PGs)。ムレイン、またはムコ複合体、またはムコペプチドとしてもまた知られているペプチドグリカンは、多糖類成分とペプチド成分で構成される。多糖類は、その中でN−アセチルグルコサミンとN−アセチルムラミン酸がβ−1,4オシド結合によって連結している、グリコサミノペプチドのポリマーである。
−CAPD(携行式連続腹膜透析)、医療処方に従った、毎日4袋の透析液を通過させることに基づく処置、
−APD(自動腹膜透析)、医療処方に従った、8時間あたりおよそ15リットルの透析液に相当する継続夜間処置。
−腎臓が尿道および尿によってもはや除去しない、または不十分に除去する代謝老廃物(尿素またはクレアチニンなど)またはその他の過剰な電解質は、透析液への構成要素の拡散によって血漿から抽出されて、同構成要素の濃度レベルが低下する。
−腎臓が、血漿体積を調節するために、常態では除去する余剰水は、透析液中のグルコースまたはグルコースポリマー濃度次第で、モル浸透圧濃度に引きつけられる。溶液濃度が高いほど、より多くの体内に存在する水が透析液によって取り込まれる。
−水混和性溶媒によってマルトデキストリンの分別沈殿を実施するステップ、
−または適切なカットオフまたは排除閾値を有する様々なメンブランを通過させて、同マルトデキストリンの分子濾過を実施するステップ
のいずれかからなる。
−ワキシーデンプンミルクに酸加水分解を実施して、8〜15のDEを得るステップと;
−この酸加水分解に、細菌α−アミラーゼによる酵素的加水分解手段を任意選択的に追加して11〜18のDEを得るステップと;
−この酸酵素二重加水分解物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属形態のマクロ孔質強力カチオン性樹脂上で、クロマトグラフィーにかけるステップと;
−このクロマトグラフィーステップにおいて排除された、グルコースポリマーを収集するステップと
からなる。
−グラム陰性細菌の主要構成要素である細菌内毒素(LPS)を検出するための「LAL」試験、
−細菌内毒素(LPS)と、真菌微生物叢(酵母およびカビ)壁構成要素であるβ−グルカンとを検出するためのウサギ発熱性物質試験。
−好酸性好熱性グラム陽性微生物アリサイクロバチルス・アシドカルダリウス(Alicyclobacillus acidocaldarius)を検出するための「汚染微生物数」試験、次に
−前記グルコースポリマーの滅菌、次に
−セリンプロテアーゼカスケード反応を誘発するように、ペプチドグリカンと反応できる試薬を添加することを含む試験、
−前記ペプチドグリカンの定量化
を実施することからなる。
−濾液応答が残余分応答の50%以上である場合、溶液は保持される。
−濾液応答が残余分応答の50%を下回る場合、溶液は不合格とされる。
−生きた微生物:全ての中温性微生物叢:<50g/g;カビおよび酵母:<15g/g;好酸好熱性桿菌:<10g/g;
−Charles River−Endosafeによって製造される試薬を使用したLAL試験(エンドポイントゲル化法)による内毒素(LPS)およびβ−グルカン(LAL溶解産物の感度0.015E.U/ml;カタログ番号OR15015、CSE内毒素500ngまたはバイアルあたり10ng;カタログ番号E110またはE120):≦0.6EU/g;
−出願人により開発された高感度試験によるペプチドグリカンおよびβ−グルカン:<8ng/gのグルコースポリマー。
−水(例えばLAL試験専用水)中の5%溶液に調製されたグルコースポリマー中に含有される、ペプチドグリカンおよびβ−グルカンと反応する。
−セリンプロテアーゼカスケード反応を誘導する。
−和光純薬工業株式会社によって製造販売されるToxinometerチューブリーダーの手段によって、前記ペプチドグリカンおよびβ−グルカンを以下のような非常に低い閾値で検出および/または定量する。
・およそ0.05ng/ml(すなわち1ng/gグルコースポリマー)の閾値の検出限界(LD)、および
・およそ0.15ng/ml(3ng/gグルコースポリマー)の閾値の定量化限界(LQ)
(LDおよびLQは、試験されたグルコースポリマー製品中で測定される)。
−試験グルコースポリマーを適切な質の水(例えばLAL試験専用水)の中で5%溶液に調製するステップと、
−直線検量線(対数目盛り直線回帰Ta=f(PG含有量))を確立するために、SLP−HSシングル試薬セットのペプチドグリカン標準(スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)から抽出される)を用いて、0.04〜2.5ng/ml(目標値)の適応範囲において、ペプチドグリカン水溶液の較正範囲を作成するステップと、
−(上述の試薬セットで提供される)100μlの希釈剤の添加による水戻し後、調製された100μlの試験溶液をHS−SLPチューブに装入するステップと、
−SLP−HSチューブをToxinometerチューブリーダー(和光純薬工業株式会社)のインキュベーションウェルに装入するステップと、サーモスタットで30℃に調温して、製造会社により推奨される条件に従った設定で、確立された直線検量線の手段によって、試験溶液のPG含有量を計算するステップと
からなる。
1)デンプン加水分解物を調製するステップと、
2)酵母、カビまたは細菌タイプの微生物のサイズを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物を濾過するステップと、
3)汚染微生物が除去された、すなわち濾過された、前記デンプン加水分解物をリゾチームおよびラミナリナーゼからなる群から選択される、細胞壁多糖類構成物を分解する酵素、好ましくはラミナリナーゼで処理するステップと、
4)酵素的に処理されたデンプン加水分解物を限外濾過するステップと、
5)得られたデンプン加水分解物を高吸着容量活性炭上で処理するステップと、
6)汚染除去されたデンプン加水分解物を収集するステップと
を含んでなることを特徴とする。
−マルトデキストリンに特徴的な20未満のデキストロース当量(DE)を達成するような、小麦、トウモロコシ、ジャガイモ、エンドウマメ、米、キャッサバなどの様々な植物原料からのデンプンの従来の酵素的または化学的加水分解によって、
−または上述の欧州特許第667356号明細書の教示に従った、11〜18のDEを与える細菌α−アミラーゼを使用した酵素的加水分解が任意選択的に追加される、8〜15のDEを与えるワキシーデンプンミルクの酸加水分解によって
デンプン加水分解物を調製し得る。
−上掲の4つのカテゴリーの汚染物質によって、
−内毒素ありまたはなしの(遊離形態、または結合形態、すなわち生きた細胞表面に結合した)ペプチドグリカンによって、
−内毒素ありまたはなしのβ−グルカンおよびペプチドグリカンによって
任意選択的に人工的に汚染した。
−適切な場合は、0.45μmの孔径による予備膜濾過が先行する、0.22μmの孔径の膜濾過から主になる滅菌濾過。
−またはカットオフ閾値が300000Daの膜上の限外濾過。
−それらのサイズに関係なく、先行するステップ中に生成した全てのβ−グルカンおよびペプチドグリカン分解生成物を吸着すること、
−特にデンプン加水分解物を汚染し得る内毒素、また使用される酵素によって導入される内毒素を吸着すること(残念なことに市販されるこれらの酵素の工業的調製品でそれらを欠くものはない)
ができるようにする活性炭の選択に寄与する。
1)デンプン加水分解物を調製するステップと、
2)酵母、カビまたは細菌タイプの微生物のサイズを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物を濾過するステップと、
3)活性炭、正面精密濾過または接線限外濾過からなる群から選択される技術によって、50Åの最小サイズを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物、すなわち濾液を処理するステップと、
4)得られたデンプン加水分解物を高吸着容量活性炭上で処理するステップと、
5)汚染除去されたデンプン加水分解物を収集するステップと
を含んでなることを特徴とする。
−中性表面電荷がある、カットオフ閾値0.45μmを有する「中性」正面濾過、
−正の表面電荷があり、したがって負に帯電した分子を交換する、これもまたカットオフ閾値0.45μmを有するアニオン性正面濾過、
−負の表面電荷があり、したがって正に帯電した分子を交換する、これもまたカットオフ閾値0.45μmを有するカチオン性正面濾過。
1)デンプン加水分解物を調製するステップと、
2)酵母、カビまたは細菌タイプの微生物のサイズを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物を濾過するステップと、
3)好ましくはカットオフ閾値が約20000Da〜50000Da、好ましくは30000Daである接線限外濾過の手段によって、50Åの最小サイズを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物、すなわち濾液を処理するステップと、
4)得られたデンプン加水分解物、すなわち濾液を、好ましくはNorit SX+などの「ミクロ細孔」タイプの、高吸着容量活性炭上で処理するステップと;
5)汚染除去されたデンプン加水分解物を収集するステップと
を含んでなる。
1)デンプン加水分解物を調製するステップと、
2)酵母、カビまたは細菌タイプの微生物のサイズを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物を濾過するステップと、
3)特に「メソ細孔」または「ミクロ細孔」タイプ、好ましくはENO−PCタイプの1つなどの「メソ細孔」タイプの活性炭上の処理によって、最小サイズ50Åを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物、すなわち濾液を処理するステップと;
4)得られたデンプン加水分解物を、好ましくはNorit SX+などの「ミクロ細孔」タイプの、高吸着容量活性炭上で処理するステップと;
5)汚染除去されたデンプン加水分解物を収集するステップと
を含んでなる。
本発明に従ったグルコースポリマーを得るための原料は、ワキシーコーンスターチから次のようにして作られる。
−トウモロコシ穀粒全体のみを残すようなトウモロコシの浄化、
−このようにして浄化されたトウモロコシの穀粒を軟化させる、乳酸存在下の浸漬、
−湿式磨砕、次に様々な構成物、すなわち胚芽、セルロース外皮、タンパク質、およびデンプンの分離、
−物理化学的にそして細菌学的にデンプンを精製する、消毒水を用いた向流様式のデンプン浄化、
−デンプンの遠心分離および乾燥、
−最終乾物含量40%で温度45℃〜50℃における、消毒水中のデンプンの懸濁、
−pH<2のHCl添加によるデンプン懸濁液の酸性化、および6〜8分間の115〜120℃への温度上昇、
−このpHにおけるタンパク質と脂肪の軟凝集、
−pH5での濁液の中和、
−(残留タンパク質、脂肪、およびセルロースを保持するような)珪藻土を通した懸濁液の濾過、
−強カチオン性樹脂と弱アニオン性樹脂上の脱ミネラル化、
−標準活性炭上の脱色、
−Niro社により販売されるMSD−タイプ噴霧乾燥機内における濃厚溶液の噴霧乾燥。
−ペプチドグリカン(遊離形態の多糖類)とβ−グルカンによって本質的に汚染された6バッチの「A−5250」、
−ペプチドグリカン(生きた細胞または形遊離態の多糖類)および内毒素によって本質的に汚染され、β−グルカンの形跡がない6バッチの「B−3063」、
−その汚染プロファイルが広域スペクトルであり、すなわち全カテゴリーの汚染物質を含有する6バッチの「C」。
上述の通り、内毒素、β−グルカン、およびペプチドグリカンタイプの細胞残骸を吸着するために、活性炭処理ステップが特に実施される。
全てのバッチAは、ペプチドグリカン(遊離形態の多糖類)およびβ−グルカンで本質的に汚染されている、同様のプロファイルを有する。
式中、
Co=汚染物質の初期量
C=残留汚染物質の量である。
これは、次の数学方程式によって示され、
y=2588x0.2771、相関係数r2は0.9914である。
Y=1045.x0.4156
r2(相関係数)は0.9190である。
−例えば2000ng/gである「x」量のペプチドグリカンでは、Norit/ENO−PC活性炭質の相対効率は86%である一方、
−例えば10ng/gである「x」量のペプチドグリカンでは、Norit/ENO−PC活性炭質の相対効率は180%である。
全てのバッチBは、ペプチドグリカンと内毒素で本質的に汚染されている、同様のプロファイルを有する。
y=32543x0.4088、相関係数r2は0.9711である。
Y=6543.x0.4849
r2(相関係数は0.9813である。
−例えば2000ng/gである「x」量のペプチドグリカンでは、Norit/ENO−PC活性炭質の相対効率は279%である一方、
−例えば10ng/gである「x」量のペプチドグリカンでは、Norit/ENO−PC活性炭質の相対効率は417%である。
以下の表IVは、5つの増大する量の活性炭、2種の質の活性炭処理後における、実施例1のバッチCのNo.1およびNo.2のβ−グルカン/内毒素の残留レベルおよび残留ペプチドグリカンを示す。
y=6377x0.4132、相関係数r2は0.9874である。
Y=783.97.x0.6559
r2(相関係数は0.9353である。
−例えば2000ng/gである「x」量のペプチドグリカンでは、Norit/ENO−PC活性炭質の相対効率は128%である一方、
−例えば10ng/gである「x」量のペプチドグリカンでは、Norit/ENO−PC活性炭質の相対効率は2349%である。
バッチA−5250のNo.3およびNo.5、バッチB−3063のNo.3およびNo.5、ならびに市販のマルトデキストリンのバッチCのNo.3およびNo.5をここで選択する。
−サイズを顕著に低下させるための、内毒素、β−グルカン、およびペプチドグリカンを分解するリゾチームまたはラミナリナーゼタイプの特異的酵素を使用するステップと、
−工業酵素それ自体によって導入された、酵素画分および残留不純物を除去する限外濾過ステップと、
−全ての残留する小型の残骸を吸収するための活性炭による処理の最終ステップと
からなる。
−リゾチーム(Fluka社により販売される酵素、70000U/mgの活性を有する)、または
−ラミナリナーゼ(商標名Cytohelicase(登録商標)の下にSigma社により販売される酵素、1U/mgの活性を有する)。
−Flukaリゾチームは>9.6EU/mlの内毒素レベルと、31000ng/gのペプチドグリカンレベルを有し、
−Sigma Cytohelicase(登録商標)の方は、>9.6EU/mlの内毒素レベルと、38000ng/gのペプチドグリカンレベルを有する。
実証されるように、特定の状況では、限外濾過単独による処理が、内毒素、β−グルカン、およびペプチドグリカンの完全に十分な低下を可能にする。
表VIIIは、バッチA−5250のNo.4について、各ステップ後の残留β−グルカンおよびペプチドグリカン汚染物質の含有量を示す。
表IXは、バッチB−3063のNo.4について、各ステップ後の残留内毒素およびペプチドグリカン汚染物質の含有量を与える。
表Xは、バッチCのNo.4について、各ステップ後の残留内毒素およびペプチドグリカン汚染物質の含有量を与える。
実施例3に記載される様式で、汚染微生物が除去されたバッチ「A−5250」No.6、「B−3063」No.6、および「C」No.6に以下の処理を実施する。
これは、目下の論点では乾燥ベースで0.25%のNorit SX+である、同一活性炭を用いた二重処理を適用することを伴い、「ミクロ細孔」タイプの処理が特徴的である。
第1の処理:化学的炭素:Noritからの0.25%の「メソ細孔」タイプのENO−PC;
第2の仕上げ処理:0.25%の「ミクロ細孔」タイプのNorit SX+。
Claims (6)
- 腹膜透析液を製造するためのグルコースポリマーがそれから調製される、デンプン加水分解物を汚染除去する方法であって、
1)デンプン加水分解物を調製するステップと、
2)酵母、カビまたは細菌タイプの微生物のサイズを有するあらゆる汚染物質を除去するように、前記デンプン加水分解物を濾過するステップであって、
当該ステップは、孔径が0.22μmの膜濾過からなる精密濾過、および、カットオフ閾値が300000Daである膜限外濾過からなる限外濾過、からなる群から選択される技術によって実施され、
3)汚染微生物が除去された前記デンプン加水分解物を、細胞壁多糖類構成物を分解するラミナリナーゼで処理するステップと、
4)前記酵素的に処理されたデンプン加水分解物を限外濾過するステップであって、
当該限外濾過が、カットオフ閾値が20000Da〜50000Daで行われ、
5)前記得られたデンプン加水分解物を高吸着容量活性炭上で処理するステップと、
6)前記汚染除去されたデンプン加水分解物を収集するステップと、
を含んでなることを特徴とする、方法。 - ステップ1)のデンプン加水分解物が、20未満のデキストロース当量(DE)を達成するようにデンプンの酵素的または化学的加水分解によって調製されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- ステップ1)のデンプン加水分解物が、8〜15のDEを与えるワキシーデンプンミルクの酸加水分解によって、そして任意選択的に、11〜18のDEを与える細菌α−アミラーゼを使用した酵素的加水分解によって、調製されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記ステップ2)で用いられる前記精密濾過するステップは、孔径が0.45μmの膜濾過が先行することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- デンプン加水分解物の0.001重量‰〜1重量%の酵素濃度で、前記酵素加水分解処理を実施することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ5)の高吸着容量活性炭による処理が、「ミクロ細孔」タイプの品質の活性炭からなることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
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