JP6059230B2 - 免疫調節機能を有するlactobacillusplantarumによって分泌されるペプチド - Google Patents
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Description
a)Lactobacillus属の細菌によって分泌され、
b)そのアミノ酸配列が30〜60%の間のアミノ酸セリンおよびトレオニンの含量を有し、
c)少なくとも1種の腸プロテアーゼの切断部位を含まない少なくとも30kDaの断片を含む
ことを特徴とするSTペプチドに関する。
a)前記患者の樹状細胞内で、抗炎症性および恒常性サイトカイン、好ましくはインターロイキン10(IL−10)の産生を誘導すること、および/または
b)前記患者の樹状細胞内で、炎症性腸疾患において非常に関連したIL−6などの他の炎症促進性サイトカインに加えて、存在する場合、炎症促進性サイトカイン、好ましくは炎症促進性インターロイキン12(IL−12)の産生を遮断すること
を含む点でそれぞれ明らかになる。
a)皮膚への移行のプロファイルを取得し、かつ/または
b)非炎症促進性サイトカインの産生のプロファイルを取得する
Tリンパ球の成熟を誘導することを特徴とする。
Lb.plantarumは、野菜および乳製品を含めた多数の発酵食品から単離され得る中温性乳酸菌である(Tallonら著(2003年)、「Isolation and characterization of two exopolysaccharides produced by Lactobacillus plantarum EP56」、Res.Microbiol.、154巻、705〜712頁)。いくつかの株がヒト胃腸管の条件で生存できることは、一部の研究者がそのプロバイオティクスの潜在性に興味を持っていることを意味している。こうして、現在プロバイオティクスとして販売されているLb.plantarumのいくつかの株のヒトの健康に対する有益な効果が(株299vの場合のように)、科学的に実証された(de Vriesら著(2006年)、「Lactobacillus plantarum−survival,functional and potential probiotic properties in the human intestinal tract」、Int.Dairy J.、16巻、1018〜1028頁)。
断片STをコードするDNA配列(配列番号2として図2に記したアミノ酸配列に対応)を、Lactococcus lactisにクローニングし、標準的なプロトコールに従ってニッケル親和性カラムで精製した。このペプチドは、培養上清に分泌され、ここから単離および精製することができ、変性条件下のアガロースゲル(SDS−PAGE)でアーチファクトを形成し、約100kDaに対応するサイズに移行することを特徴とする(図4)。ペプチドの末端アミノの配列をエドマン分解によって検証した。
腸プロテアーゼまたは抗原提示細胞のプロテアーゼによって放出されるSTペプチドは、粘膜に関連する先天免疫系の機能に影響し得る可能性があるので、本発明者らは、主な抗原提示細胞であるDCとのこれらの相互作用を調べた。最初に、配列番号1として同定されたSTペプチドの試料中のリポ多糖の欠如をGenscript製の発色キット(chromogenic kit)を使用して検証した。本発明者らの出発仮説は、腸環境内で産生され、または食品とともに摂取される配列番号1として同定されたSTペプチドは、腸粘膜のDCと相互作用し、したがって免疫機能に影響を与え得るとみなすことであった。
1.1.材料および方法
自己免疫疾患も、炎症疾患も、アレルギーも、悪性腫瘍も有していなかった健康な患者から樹状細胞を得た。これらの対象から、血液を科学的目的に使用することについての同意書を得た。末梢血単核細胞(PBMC)は、Ficoll−Paque Plus(Amersham Biosciences、Chalfont St.Giles、UK)で分画遠心法によって単離した。NycoPrepe(商標)溶液中で一晩遠心分離することによって、細胞画分LDC(低密度細胞)を得た。このLDC画分中に存在する細胞は、98〜100%の場合でHLA−DR陽性であり、DCに一般的な形態学的特徴を有していた(Ngら著(2009年)、「A novel population of human CD56+ human leukocyte antigen D−related(HLA−DR+) colonic lamina propria cells is associated with inflammation in ulcerative colitis」、Clin.Exp.Immunol.、158巻、205〜218頁)。
モネンシンの存在/非存在下でDCを4時間培養した。次いで、これらを、上述したように表面マーカーについて染色した。次に、これらをLeucopermAで固定し、LeucopermBで透過処理した後、細胞内染色抗体を添加した。インキュベートした後、DCをFACS緩衝液中で洗浄し、上述したように固定し、取得した。上記に詳述したSED減算によって分析を実施し、この場合、モネンシンとともにインキュベートしなかったDCの各サイトカインのヒストグラムを、モネンシンの非存在下でインキュベートしたDCの各サイトカインのヒストグラムから減じた。このプロトコールは、本発明者らの同僚によって広範にバリデートされており(Hartら著(2005年)、「Characteristics of intestinal dendritic cells in inflammatory bowel diseases」、Gastroenterology、129巻、50〜65頁)、PMAおよび/またはイオノマイシンなどの外的刺激の非存在下でのDCによるサイトカインの自然産生の変化を定量することを可能にする。この手法を使用して、各サイトカインの細胞内含量は判定されない。代わりに、4時間の時間窓(モネンシンとのインキュベーション時間)内のサイトカインの産生において誘導された変化が、サイトカインの初期含量とは独立に求められる。
図5(パネルA)で分かるように、配列番号1として同定されたSTペプチドは、末梢血で富化されたDCの移行のマーカー(インテグリンβ7、腸粘膜マーカー、およびCLA、皮膚マーカー)の変化を生じさせなかった。このペプチドは、タイプIIのMHC分子(HLA−DR)も、ある特定の共刺激分子(CD40)もしくは活性化分子(CD83)の誘導の変化も生じさせなかった(図5、パネルB)。図5、パネルBで分かるように、LPS(陽性対照)は、これらのすべての過剰発現を確かに誘導した。
配列番号1として同定されたSTペプチドの作用部位は、原理上は腸粘膜であるはずなので、本発明者らは、前記位置から単離したDCを使用して、実施例1に記載した実験をバリデートしてみることにした。
本試験に参加する自身の同意書を提出した3人の健康な患者(女性1人および男性2人、30〜58歳の年齢範囲)から結腸からの生検を得た。これらの患者は、肉眼的および組織学的の両方で正常な腸を有し、腸管輸送または直腸出血の変化を報告した後、検査を受けた。生検は、得られた後、4℃に冷却した完全培地中に集め、これらを得たときから最初の時間のカウントの前に処理した。1mMのジチオトレイトール(DTT)(Sigma−Aldrich)を含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Gibco BRL、Paisley、Scotland、UK)中で20分間、生検をインキュベートした。次に、上皮細胞ならびに粘液およびその付随する細菌の層の両方を除去するために、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)の1mM溶液中でこれらをインキュベートした。固有層の単核細胞を、DCの表現型または機能に影響しない、完全培地中のコラゲナーゼD 1mg/mL(Roche Diagnostics Ltd、Lewes、UK)の存在下での消化によって抽出した(Hartら著(2005年)、「Characteristics of intestinal dendritic cells in inflammatory bowel diseases」、Gastroenterology、129巻、50〜65頁)。固有層の単核細胞の細胞懸濁液(200000細胞/mL)を、精製した配列番号1として同定されたSTペプチドの存在下(10μg/mL)、およびさらにはモネンシンの存在/非存在下で、これらの対応する陰性対照とともに4時間インキュベートした。固有層のDCを、マーカーHLA−DR+およびCD3−CD14−CD16−CD19−CD34−の存在からフローサイトメトリーによって同定した(Hartら著(2005年)、「Characteristics of intestinal dendritic cells in inflammatory bowel diseases」、Gastroenterology、129巻、50〜65頁)。
腸DCのモデルを使用して、実施例1に記載した2つの最も興味深い点、すなわち、IL−10の産生の増大およびIL−12の産生の増大がないことを確認することができた。この時点で、健康な個体の腸粘膜から単離されたDCは、炎症促進性サイトカインIL−12の産生のレベルが非常に低いことを念頭に置かなければならない(図7)。
3.1.材料および方法
Tリンパ球を末梢血単核細胞(PBMC)から得た。PBMCを、実施例1で記載したように新たに採取した血液から得、MiniMACs緩衝液(ウシ血清アルブミン 0.5%(w/v)およびEDTA 2mMを補充したPBS)中に再懸濁させた。製造者の指示書に従って、免疫磁性ビーズ(immuno−magnetized bead)(Miltenyi Biotech、Bisley、UK)でCD14陽性、CD19陽性、およびHLA−DR陽性細胞を除去することによって、この懸濁液を、T細胞について富化させた。94.91%±1.06(平均±標準偏差)というT細胞の百分率を、すべての抽出/濃縮の平均値として得た。
DCと接触させなかったT細胞の画分(休止T細胞)は、「ホーミング」(どの組織にこれらのT細胞が向けられているかを示すマーカー)、および各ドナーの特徴的なインターロイキン(IL−10、TGFβ、IFNγ、IL−17)の産生のプロファイルを呈した。予想されたように、「ホーミング」マーカーの絶対値、および配列番号1として同定されたSTペプチドまたはLPSでコンディショニングしなかったLDC(実施例1)によって産生されるサイトカインの産生の絶対値はともに、やはり各ドナーにおいて異なっていた。
本実施例は、腸粘膜から単離したDCを使用したことを除いて、先の実施例と同じである。図12で分かるように、腸DCは、T細胞上にインプリントするサイトカインのプロファイルがIL−10(抗炎症性)を誘導することである一方、他のインターロイキン(TGFβ、IL−17、およびIFNγ)の増加がないという意味で既に「恒常性」である。配列番号1として同定されたSTペプチドとともにインキュベートされたDCは、T細胞内でIL−10の産生およびTGFβの産生のさらにより大きい増大を誘導する(図12c)。
本発明者らの実験のために結腸の腸粘膜から生検を供与することについての同意書を提出したドナーの1人は、抗原提示細胞の古典的な炎症促進性インターロイキンであるIL−12を異常に高いレベルで産生したいくつかのDCを有していた。図14で分かるように、配列番号1として同定されたSTペプチドは、抗炎症性インターロイキンIL−10の産生を増大させるだけでなく、これらの樹状細胞内のIL−12の産生を完全に相殺した。
Claims (15)
- 免疫調節特性および/または抗炎症特性を有するSTペプチドであって、
そのアミノ酸配列が配列番号1と少なくとも95%の同一性を有することを特徴とする、ペプチド。 - 乳酸菌によって分泌される、又は乳酸菌によって分泌されるタンパク質に由来することを特徴とする、請求項1記載のペプチド。
- 前記乳酸菌が、Lactobacillus菌であり、任意選択で、該Lactobacillus菌が、Lactobacillus plantarumであり、任意選択で、該Lactobacillus plantarumの株が、以下の群、すなわち、Lb.plantarum NCIMB8826、Lb.plantarum 299V、およびLb.plantarum BMCM12から選択されることを特徴とする、請求項2記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、少なくとも50%のアミノ酸セリンおよびトレオニンの含量を有する、請求項1から3のいずれか1項記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、配列番号1、またはそのオルソログであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項記載のペプチド。
- 医薬品または医薬組成物を調製するための請求項1から5のいずれか1項記載のペプチドの使用。
- 前記医薬品または前記医薬組成物が、腸障害を治療および/または予防するためのものであり、該腸障害は、免疫系がその起源またはその治療に関与するものであることを特徴とする、請求項6記載の使用。
- 前記腸障害が、炎症性腸疾患、または腹腔炎症の間で選択される炎症疾患であることを特徴とする、請求項7記載の使用。
- 前記炎症性腸疾患が、以下の群、すなわち、クローン病、潰瘍性大腸炎、および回腸嚢炎から選択されることを特徴とする、請求項8記載の使用。
- 前記腸障害が、自己免疫疾患、または腸内微生物叢の組成のデレギュレーションを原因とする疾患によって引き起こされることを特徴とする、請求項7記載の使用。
- 機能性食品を調製するための請求項1から5のいずれか1項記載のSTペプチドの使用。
- 治療有効量の請求項1から5のいずれか1項記載のSTペプチドを含むことを特徴とする、機能性食品。
- 治療有効量の請求項1から5のいずれか1項記載のSTペプチドを含むことを特徴とする、医薬組成物または医薬品。
- 化粧品を調製するための請求項1から6のいずれか1項記載のSTペプチドの使用。
- 有効量の請求項1から5のいずれか1項記載のSTペプチドを含むことを特徴とする、化粧品。
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