JP6046331B2 - ポリマーの吸収性を高めるためのフェニルエステル側鎖 - Google Patents
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Description
本願は、2007年6月21日に出願した米国仮出願第60/945,508の優先権主張を伴う、2008年6月20日に出願したPCT出願番号PCT/US2008/067715 の優先権利益を主張するものであり、全ての目的のために各々の出願に開示内容を援用する。
で表される1つまたは複数のMonomer単位を含む。
R’はフェニル−Rであり、ここで、0〜5個のR置換基はフェニル環上の任意の位置にあり、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;C(O)−R5;(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
Yは−O−または−NH−であり、
各R2は独立に、直鎖状または分岐状の低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の低級アルキルであり、
各R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
各R6は水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリールであるか、または(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である。
Aは、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、−C(=NH)−、−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−または−C(S)−であり、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する三価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリール部分であるか、あるいは、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;−(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
R1は独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルキレンオキシドまたはアリーレンオキシド部分;−(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)r;または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rであり、
各R2は独立に、直鎖状または分岐状の低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状もしくは分岐状低級アルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、置換されている場合、その置換基は、これらに限定されないが、−X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9または−NHC(O)R10であってよく、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、置換されている場合、その置換基は、これらに限定されないが、−X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9または−NHC(O)R10であってよく、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である。
定義と略語:
[0021] 本明細書に記載する化合物は不斉中心を有することができる。すべてのキラル形態、ジアステレオマー形態およびラセミ体が本発明に包含される。オレフィンなど幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在することができ、そうしたすべての安定な異性体は本発明に含まれるものとする。
[0041] 本発明は、ペンダントフェニルエステル(PE)基、すなわち、ポリマー骨格に対するPE側鎖を備えたモノマー単位を含む生体適合性のある生分解性ポリマーに関する。それらのPE基が、インビトロで、インビボで、その場で(すなわち、生理学的条件下で)、切断または除去されるか、分解するか、あるいはそのポリマーから放出されると、ポリマーの遊離酸含量の増大、親水性の著しい増大、およびポリマー骨格の分解速度の増進がもたらされる。機構に拘泥するわけではないが、ポリマーが、より水溶性の構成要素に速く分解する方向へ推進されると、結果として吸収は速くなる。したがって、本発明は、ペンダントフェニルエステルを備えた吸収性ポリマーを対象とする。
ここで、
「Monomer」は、生理学的条件下で吸収可能な生体適合性のある生分解性ポリマーの繰り返し単位を表し、
R’はフェニル−Rであり、0〜5個のR置換基はフェニル環上の任意の位置にあり、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
Yは−O−または−NH−であり、
各R2は独立に、直鎖状または分岐状の低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の低級アルキルであり、
各R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
各R6は水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である。
Aは、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、−C(=NH)−、−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−または−C(S)−であり、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する三価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリール部分であるか、あるいは、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
R1は独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アルキレンオキシドまたはアリーレンオキシド部分;−(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)r;または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rであり、
各R2は独立に、直鎖状または分岐状の低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の低級アルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、置換されている場合、その置換基は、これらに限定されないが、−X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9または−NHC(O)R10であってよく、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、置換されている場合、その置換基は、これらに限定されないが、−X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9または−NHC(O)R10であってよく、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である。
−C(O)CH2CH2C(O)O(CH2CH2O)sC(O)CH2CH2C(O)−
で表される。ここで、2つのR2はどちらもエチレンであり、R3とR4は一緒にエチレン基を形成する。両方のR2がn−プロピレンであること以外は式が同じである場合、A部分はPEGビス−グルタレートとなる。
−C(O)CH2CH2C(O)O(CH2CH2O)sC(O)CH2CH2C(O)−
で表すことができる。ここで、両方のR2はエチレンであり、R3とR4一緒にエチレン基を形成する。両方のR2がn−プロピレンであること以外はその式が同じである場合、A部分はPEGビス−グルタレートとなる。
AがC(O)−R1−C(O)であり、
Bが、
R1が独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル;(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)r;または(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rであり、
各R2が独立に、直鎖状または分岐状の低級アルキレンであり、
各R3およびR4が独立に、水素または直鎖状低級アルキルであり、
R7およびR8がそれぞれ独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキルであるように選択されるポリアリレートである。
ポリ(DTMBグルタレート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステルグルタレート);
ポリ(BTMBグルタレート)とも称されるポリ(4−ヒドロキシ−安息香酸チロシンメチルパラベンエステルグルタレート);
ポリ(DTMBスクシネート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステルスクシネート);
ポリ(BTMBスクシネート)とも称されるポリ(4−ヒドロキシ−安息香酸チロシンメチルパラベンエステルスクシネート);
ポリ(DTPBグルタレート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンプロピルパラベンエステルスクシネート);
ポリ(BTPBグルタレート)とも称されるポリ(4−ヒドロキシ−安息香酸チロシンプロピルパラベンエステルスクシネート);
ポリ(DTPBスクシネート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンプロピルパラベンエステルグルタレート);
ポリ(DTMB−コ−10DTグルタレート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステル−コ−10%デスアミノチロシルチロシングルタレート);
ポリ(DTMB−コ−10DTスクシネート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステル−コ−10%デスアミノチロシルチロシンスクシネート);
ポリ(BTMB−コ−10BTグルタレート)とも称されるポリ((4−ヒドロキシ−安息香酸チロシンメチルパラベンエステル−コ−15%(4−ヒドロキシ−安息香酸チロシングルタレート);
ポリ(BTMB−コ−10BTスクシネート)とも称されるポリ((4−ヒドロキシ−安息香酸チロシンメチルパラベンエステル−コ−15%(4−ヒドロキシ−安息香酸チロシンスクシネート);
ポリ(DT(DATE)グルタレート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンDATEエステルグルタレート);
ポリ(DT(DATE)グルタレート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンDATEエステルグルタレート);および、
ポリ(DT(DATE)スクシネート)とも称されるポリ(デスアミノチロシルチロシンDATEエステルスクシネート)が含まれる。
[0096] 本発明の化合物は、重合化学の技術分野で知られている技術を用いた様々な方法により合成することができる。1つの方法では、第1の工程は、所望のペンダントフェニルエステルを備えたモノマー単位の作製であり、続く工程は、そのモノマー単位を重合させて本発明のポリマーを生成させる工程である。
[00104] 本発明は、ペンダントフェニルエステル基を有するジフェノールモノマーも対象とする。本発明のモノマーは、本発明のポリマーを作製するための中間体として有用であり、式IIIまたはIVで表される。
Bは、1〜20個の炭素原子を有する三価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリール部分であるか、あるいは、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、低級アルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;O((CR3R4)aO)s−R5;C(O)−R5;(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
各R2は独立に、直鎖状または分岐状の低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の低級アルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は、水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、置換されている場合、その置換基は、これらに限定されないが、−X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9または−NHC(O)R10であってよく、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、置換されている場合、その置換基は、これらに限定されないが、−X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9または−NHC(O)R10であってよく、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
PはOH保護基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である。
[00107] 本発明のポリマーは、ペンダントフェニルエステル(PE)基、すなわち、ポリマー骨格に対するPE側鎖を備えたモノマー単位を含む生体適合性のある生分解性ポリマーである。PE基は生理学的条件下で良好な脱離基であり、したがって、ポリマーの急速な分解および吸収をもたらす遊離懸垂(遊離ペンダント)カルボン酸部分をインビボで生成する手段を提供する。ポリマーがより急速に分解するように促進され、より水溶性の構成要素になると、特に同等量のフェニルエステルをアルキルエステルで置き換えた類似のポリマーと比較したとき、使用の際により速く吸収される結果となる。
[00115] 薬物の送達および吸収特性を操作する他の方法は、ポリマーをブレンドすることである。したがって、本発明は、他の生体適合性ポリマー、好ましくは他の生分解性ポリマーとの本発明のポリマーのブレンドを提供する。これらの他のポリマーには、これらに限定されないが、ポリ(L−ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)(PLA)、ポリグリコール酸[ポリグリコリド(PGA)]、ポリ(L−ラクチド−コ−D,L−ラクチド)(PLLA/PLA)、ポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLLA/PGA)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLA/PGA)、ポリ(グリコリド−コ−トリメチレンカーボネート)(PGA/PTMC)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−カプロラクトン)(PLA/PCL)およびポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン)(PGA/PCL)などのポリ乳酸、ポリグリコール酸ならびにそのコポリマーおよび混合物;ポリ(オキサ)エステル、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリジオキサノン(PDS)、ポリプロピレンフマレート、ポリ(エチルグルタメート−コ−グルタミン酸)、ポリ(tert−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリカプロラクトン−コ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート(PHBT)およびポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリ(ホスファゼン)、ポリ(リン酸塩エステル)、ポリ(アミノ酸)、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ[(97.5%ジメチル−トリメチレンカーボネート)−コ−(2.5%トリメチレンカーボネート)]、ポリ(オルトエステル)、他のチロシン誘導ポリアリレート、他のチロシン誘導ポリカーボネート、他のチロシン誘導ポリイミノカーボネート、他のチロシン誘導ポリホスフェート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、キトサンおよび再生セルロースなどの多糖、ゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質ならびにその混合物およびコポリマーなどが含まれ、とりわけ、PEG誘導体または上記のいずれかのブレンドが含まれる。
[00117] 本発明のポリマー、モノマーおよびブレンドと適合する1つまたは複数の任意の薬物、生物剤または活性成分は、医薬組成物、または本発明のポリマー、モノマーおよびブレンドでコーティングされるかもしくはそれで形成された医療用デバイスの中に混ぜ込むか、その中に形成させるか、あるいはそれを合わせるかまたは組み合わせて用いることができる。そうした薬物および薬剤のための用量は当業界で周知である。したがって、当業者は、デバイスのサイズ、コーティングの厚さ、有効な用量などに基づいて、送達するのに望ましい薬物および薬剤の量を決定し、所望の施用に必要な量を算出することができる。
アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシ、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンなどのアミノグリコシド;
バシトラシン、クリンダマイシン、ダプトマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、メトロニド(metronid)、ポリミキシン、リファキシミン、バンコマイシンなどの抗生物質;
セファゾリンなどのセファロスポリン;
エリスロマイシン、アジスロマイシンなどのマクロライド抗生物質;
ペニシリンなどのβ−ラクタム抗生物質;
シプロフロキサシンなどのキノロン;
スルファジアジンなどのスルホンアミド;
ミノサイクリンおよびテトラサイクリンなどのテトラサイクリン;ならびに
リファンピン、トリクロサン、クロルヘキシジン、シロリムスおよびエベロリムスなどの他の抗生物質が含まれる。
[00126] 本発明のポリマーおよびブレンドは、これらの分子の1つまたは複数、1つまたは複数の薬物(活性成分として)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として製剤することができる。薬学的に許容される担体は、水や、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含む油などの滅菌性液体を含むことができる。医薬組成物を静脈内で投与する場合、水は好ましい担体である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体担体(特に注射剤用)として使用することができる。適切な薬剤担体はよく知られている。薬理学的に活性な薬剤に加えて、その作用部位に送達するためにその活性化合物を薬剤として使用できる製剤に加工するのを容易にする、賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含むことができる。非経口投与に適した製剤は、水溶性の形態、例えば水溶性の塩での活性化合物の水性液剤を含む。さらに、注射用懸濁剤に適した活性化合物の懸濁剤を投与することができる。適切な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油、例えばゴマ油または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドが含まれる。注射用水性懸濁剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよびデキストランを含む懸濁剤の粘度を増大させる物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は安定剤も含むことができる。細胞中に送達するために、リポソームを用いて薬剤をカプセル化することもできる。
[00131] 本発明のポリマーおよびブレンドは、任意の軟部組織の欠陥を再構築、補強、ブリッジング、置き換え、修復、支持、安定化、配置または強化するために使用される埋め込み型人工装具をコーティングするかそれを形成させるのに用いることができる。例えば、本発明の多くの態様によって治療できる軟部組織欠陥には、例えば、これらに限定されないが、鼠径ヘルニア、大腿ヘルニア、へそヘルニア、腹部ヘルニア、解離創ヘルニア、筋ヘルニア、横隔膜ヘルニア、胸腹部ヘルニアおよび胸部ヘルニアを含むヘルニアが含まれる。人工装具は、血管の完全性を提供する筋肉弁の構造補強のため、膀胱スリング、ブレストリフトまたは臓器バッグ/ラップなどで行う靱帯修復/取り換え、および臓器支持/位置決め/再配置のためにも使用することができる。人工装具は、整形外科グラフトサポート/固定化などの軟部組織を含む再建手術において、再建的な外科グラフトのためのサポートとして、また骨折のためのサポートとして用いることができる。
ポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステルグルタレート)の合成
A.ポリ(DTBn−グルタレート)の調製
[00143] DTBn(0.5モル、209.66g)、グルタル酸(0.5モル、66.06g)、DPTS(0.2モル、58.84g)を、オーバーヘッドスターラーと凝縮器を備えた3Lフラスコに仕込んだ。塩化メチレン(1.2L)をフラスコに加え、内容物を攪拌してすべての固形物を分散させた。DIPC(1.5モル、189.3g、234.2mL)を加え、20〜22時間攪拌を続行した。その時点で反応混合物は粘性であった。塩化メチレンとイソプロパノール(IPA)からの沈殿を繰り返してポリマーを単離した。固体ポリマーをポリプロピレンのバットに移し、フード中に終夜置いて乾燥させ、50℃の真空乾燥器に移し、恒量になるまで乾燥した。ポリ(DTBn−グルタレート)の収量は203g(76%)であった。ポリマーは100kDaの分子量と66℃のTgを有していた。
[00144] ジメチルホルムアミド(DMF)4Lにポリマー200gを溶解してポリ(DTBn−グルタレート)の5%溶液を調製した。澄明溶液に窒素を約30分間バブリングさせた。攪拌しながら、触媒54g(BaSO4に5%Pd担持;ベンジル前駆体ポリマーに対して27重量/重量%)を一度に加えた。その溶液に水素ガスをバブリングさせ、終夜攪拌を続行した。反応混合物をセライト(Celite)層(セライトは珪藻類のろ過助剤である)でろ過し、脱ベンジル化ポリマーを冷水中で沈殿させた。湿潤ポリマーケーキを真空下で恒量になるまで乾燥した。ポリ(DT−グルタレート)の収量は142g(71%)であった。ポリマーは95kDaの分子量と111℃のTgを有していた。
[00145] ポリ(DT−グルタレート)(0.0564モル、25g)を250mLの丸底フラスコ中のDMF150mLに溶解した。攪拌しながら、p−ヒドロキシメチル安息香酸(0.225モル、34.3g)を加えた(モル比は10%しか過剰でなくてもうまくいく)。次いで、フラスコを氷水浴中で冷却した。ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.55g、0.0045モル)、次いでDIPC(0.062モル、7.83g、9.7mL)をフラスコに逐次加えた。15分後、フラスコを氷水浴から取り外し、終夜反応を進行させた。反応混合物は若干粘性であった。これを氷酢酸4mLで処理した。生成した尿素を焼結漏斗でろ過して透明なろ液を得た。攪拌しながら、ポリマー含有ろ液を溶媒9:1のIPA:メタノール550mLに加えた。沈殿したポリマーをIPA100mLで2回洗浄し、DMF500mLに再溶解させ、20%のNaCl水溶液3Lに注加してポリ(DTMB−グルタレート)を沈殿させた。沈殿したポリマーを真空下、焼結漏斗で集め、ガラス皿に移し、フード中で終夜乾燥し、次いで、真空下で恒量になるまで乾燥させた。ポリ(DTMB−グルタレート)の収量は17g(52%)であった。ポリマーは60kDaの分子量と71℃のTgを有していた。
ポリ(デスアミノチロシルチロシンプロピルパラベンエステルグルタレート)の合成
[00146] 工程Cでp−ヒドロキシプロピル安息香酸(0.225モル、40.5g)をDMF中のポリ(DT−グルタレート)の溶液に加えたこと以外は、実施例1と同様にしてポリマーポリ(デスアミノチロシルチロシンプロピルパラベンエステルグルタレート)、すなわち、ポリ(DTPBグルタレート)を合成した。ポリマー仕上げの残りは同じようにして、ポリ(DTPB−グルタレート)21g(61%)を得た。ポリマーは70kDaの分子量と66℃のTgを有していた。
ポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステルスクシネート)の合成
[00147] 工程Cでグルタル酸をコハク酸で置き換えたこと以外は、実施例1と同様にしてポリマーポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステルスクシネート)、すなわち、ポリ(DTMBスクシネート)を合成した。ポリマー仕上げおよび合成の残りはほぼ同じようにしてポリ(DTMB−スクシネート)18g(54%)を得た。ポリマーは40kDaの分子量と76℃のTgを有していた。
ポリ(デスアミノチロシルチロシンメチルパラベンエステル−コ−10%デスアミノチロシルチロシンスクシネート)の合成
[00148] 遊離酸モノマーを有するポリマーを作製するために、工程Aで、グルタル酸をコハク酸で置き換え、工程Cでメチルパラベンをポリ(DT)0.9当量に加えたこと以外は、実施例1の合成に従い、ポリ(DTMB−10−DTスクシネート)を得た。
ポリ(デスアミノチロシルチロシンDATEエステルグルタレート)の合成
[00149] 実施例1、工程AおよびBのようにして得られたポリ(DTグルタレート)から、ポリマーポリ(デスアミノチロシルチロシンDATEエステルグルタレート)、すなわちポリ(DT(DATE)グルタレート)を作製した。デスアミノチロシルチロシンのエチルエステルを以下の工程Aに記載のようして調製し、以下の工程Bに記載のようしてポリ(DTグルタレート)と反応させて最終生成物、ポリ(DT(DATE)グルタレート)を得た。
[00150] DATEを作製するために、4M HCl/ジオキサン47mLを含む200%標準濃度エタノール(proof ethanol)300mL中の3−[4−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸(24.2g、0.146モル)の溶液を還流下で4時間攪拌した。溶媒の大部分を留去した後、残留物を、ロータリーエバポレーターを用いて真空下、65℃で蒸発させて、黄色液体(30g)を得た。この液体残留物をトルエン75mLに溶解させ、3%NaHCO3/14%NaCl(75mL)で2回抽出し、続いて20%NaCl75mLで1回抽出した。トルエン溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレーターにかけて別の液体残留物を得た。これを、トルエン50mL部とさらに共蒸発させた。最終的に蒸発させた後、残留物を真空乾燥器で乾燥して中程度に粘性のある黄色液体25gを得た。トルエンの臭いはほとんどしなかった。紫外線とヨウ素で可視化すると、TLC(9:1の塩化メチレンメタノール溶媒系を用いたシリカゲル)は0.50のRfで単一のスポットを示した。NMR(D6MSO):1.3ppm(t,3H)、2.5〜2.9ppm(a2b2,4H)、4.1ppm(q,3H)、6.7〜7.1ppm(ab,4H)、9.4ppm(s,1H)。
[00151] 工程Aで調製したDATE(0.125モル、24.3g)とポリ(DTグルタレート)(0.034モル、14.5g)をDMF125mLに溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。この溶液にDIPC(0.042モル、6.6mL)を加え、5分間攪拌した後、DMAP(0.0028モル、0.34g)を加え、氷浴中(これはその間に室温となった)で終夜攪拌を続行した。反応混合物を1200mL(9:1のIPA:メタノール)に急速に加えると、エラストマー状の沈殿物が得られた。溶媒をデカントし、氷酢酸0.5mLを含むIPA1200mLで固体を2回洗浄した。洗浄した固体を、氷酢酸1mLを含むDMF150mLに溶解し、ろ過し、蒸留水1800mLを急速に注加して再沈殿させた。この沈殿物を冷蒸留水1L中に2回再懸濁させ、ポリプロピレン膜でろ過し、蒸留水で数回洗浄し、続いて真空乾燥器中、45℃で数日間乾燥した。ポリ(DT(DATE)グルタレート)は、ゲル透過クロマトグラフィー(DMF/0.1%TFA、0.8mL/m、PEG標準品)で測定して82kDaの分子量を有しており、Tgは43.03℃であった。NMR:(D6MSO):1.6ppm(t,3H)、4.1ppm(q,2H)。
ポリ(DTMBグルタレート)およびポリ(DTMBスクシネート)の代替合成経路
A.モノマー調製
[00152] DTM(18.8g、0.0548モル)、炭酸カリウム(16.6g、0.1205モル)および臭化ベンジル(13.7mL、0.1150モル)の混合物を、アセトン100ml中で16時間還流させた。反応混合物をジクロロメタン260mLに加え、攪拌し、目の細かい焼結漏斗でろ過した。清澄ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮して雪泥状物(slush)を得た。この雪泥状物をヘキサン800mLで希釈し、攪拌して流動性のある(smooth)懸濁液を得た。固体をろ過し、40℃で真空乾燥してビス−ベンジル誘導体25gを得た。これは、シリカゲルTLC(9:1の塩化メチレン:メタノール)を用いて、紫外線とヨウ素で可視化すると、Rf0.77において単一スポットを示した。NMR:3.7ppm(s,1H)、4.4ppm(m,1H)、5.1ppm(s,4H)、6.8〜7.4ppm(m,18H)、8.4ppm(d,1H)。
[00156] ポリ(DTMBグルタレート)またはポリ(DTMBスクシネート)を生成させるために、実施例1、工程Aに記載の方法によって、DTMBモノマーを、グルタル酸またはコハク酸とそれぞれ重合させた。
インビボでの質量損失試験
[00157] 質量損失および分解プロファイルを解析するために、レーザーで小片にカットしたポリプロピレンメッシュを、指定したポリマーでディップコーティングしてメッシュ5mg(平均)上にポリマー3〜5mg(平均)を得た。コーティングしたメッシュを室温で24時間乾燥し、真空乾燥器で3日間乾燥させた。いくつかの場合、大きなメッシュにポリマーを噴霧コーティングし、所望のサイズにカットし、埋め込んだ。重量を計測した後、コーティングしたメッシュを、Nylaflo Nylon薄膜フィルターを備えたPMMAチャンバー(サイズ:d=1cm、h=0.5cm)の中に密封した。
薬物送達
[00162] ポリプロピレンメッシュをアセトン、続いてイソプロパノールを用いて超音波処理し、50℃で終夜乾燥した。ポリ(DTMB−グルタレート)ポリマーおよび5%ローディングを付与するリファンピンを、適切な溶媒(テトラヒドロフランまたは塩化メチレン)に溶解した。次いでこの溶液を1ミクロンフィルターでろ過し、Sonotek噴霧塗装機を用いてメッシュ上に噴霧コーティングした。メッシュをフード中で1時間乾燥させ、次いで真空下、室温で乾燥してすべての溶媒を除去した。
[00164] リファンピンを5%ローディングするか、ミノサイクリンを5%ローディングするか、またはその両方をローディングしたポリ(DTMB−グルタレート)フィルムを、2008年3月28日出願の米国特許第12/058060号に記載のキャスティング法に概ねしたがって作製する。乾燥したら、フィルムを小片にカットし、PBSを含むバイアル中に入れる。定期的に一定分量の緩衝液を分析用に取り出し、新鮮な緩衝液で置き換える。試料をHPLCで分析して、放出されたリファンピンまたはミノサイクリンの累積量を測定する。
Claims (15)
- 次式で表される1つまたは複数のジフェノールモノマー単位を含むポリマー
(式中、
Aは、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、−C(=NH)−、−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−または−C(S)−であり、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリールに由来する三価の基であるか、あるいは、
であり、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;−(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
R1は独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルキルアリーレン、またはアルキレンオキシドもしくはアリーレンオキシドに基づく二価の基;−(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)rに基づく二価の基;または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rに基づく二価の基であり、
各R2は、直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は、水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である)
(但し、式中、
Aが、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、または−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−であり、
Bが、
であるポリマーを除く)。 - Rが、−CX3、−CHX2、−CH2X、−R2CX3、−R2CHX2および−R2CH2Xからなる群から選択される置換アルキル基であるか;
Rが−R2CX3、−R2CHX2および−R2CH2Xからなる群から選択され、R2がCH2またはCH2CH2であり、XがFまたはClであるか;
R基を有していないか、または1個もしくは2個のR基を有し、R基を有する場合、Rが−R2CX3、−R2CHX2および−R2CH2Xからなる群から選択され、R2がCH2またはCH2CH2であり、XがFまたはClであるか;
前記ポリマーが1個のR置換基を有し、そのR置換基は芳香環の2位または4位にあり、Rが−R2CX3、−R2CHX2および−R2CH2Xからなる群から選択され、R2がCH2またはCH2CH2であり、XがFまたはClであるか;あるいは
前記ポリマーは2個のR置換基を有し、1方のR置換基が芳香環の2位にあり、他方のR置換基が4位にあり、Rが−R2CX3、−R2CHX2および−R2CH2Xからなる群から選択され、R2がCH2またはCH2CH2であり、XがFまたはClである;請求項1に記載のポリマー。 - Rがアルキルアリール基、アルコキシおよび−(R2)bC(O)−YR6からなる群から選択されるか;
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−O−であるか;
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−O−であり、bが0であり、R6が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジルであるか;
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−O−であり、bが0であり、R6がメチルまたはプロピルであるか;
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−O−であり、bが1であり、R2がメチレンまたはエチレンであり、R6が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジルであるか;
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−O−であり、bが1であり、R2がエチレンであり、R6がエチルであるか;
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−NH−であるか;
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−NH−であり、bが0であり、R6が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジルであるか;あるいは
Rが−(R2)bC(O)−YR6であり、Yが−NH−であり、R2がメチレンまたはエチレンであり、R6が水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはベンジルである;
請求項1に記載のポリマー。 - Aが−C(O)−R1−C(O)−であるか;あるいは
Aが−C(O)−R1−C(O)−であり、R1が、メチレン、エチレン、n−プロピレン、−CH2OCH2−または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)r−である;
請求項1に記載のポリマー。 - Bが、
であるか;あるいは
Bが、
であり、R7が結合、メチレンまたはエチレン基であり、R8が結合、メチレンまたはエチレン基である;
請求項1に記載のポリマー。 - 次式で表される1つまたは複数のジフェノールモノマー単位を含むポリマー
(式中、
Aは、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、−C(=NH)−、−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−または−C(S)−であり、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリールに由来する三価の基であるか、あるいは、
であり、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;−(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
R1は独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルキルアリーレン、またはアルキレンオキシドもしくはアリーレンオキシドに基づく二価の基;−(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)rに基づく二価の基;または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rに基づく二価の基であり、
各R2は、直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は、水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である)
と、1つまたは複数の薬物と、を含む組成物。 - 前記1つまたは複数の薬物が、抗菌剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗瘢痕化剤、抗線維化薬およびロイコトリエン阻害剤からなる群から選択されるか;あるいは
前記1つまたは複数の薬物が、リファンピン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トリクロサンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の抗菌剤である;
請求項6に記載の組成物であって、前記ポリマーが、
Aが、−C(O)−、−C(O)−R 1 −C(O)−、または−C(O)−NH−R 1 −NH−C(O)−であり、
Bが、
であるポリマーではない、組成物。 - 次式で表される1つまたは複数のジフェノールモノマー単位を含むポリマー
(式中、
Aは、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、−C(=NH)−、−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−または−C(S)−であり、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリールに由来する三価の基であるか、あるいは、
であり、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;−(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
R1は独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルキルアリーレン、またはアルキレンオキシドもしくはアリーレンオキシドに基づく二価の基;−(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)rに基づく二価の基;または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rに基づく二価の基であり、
各R2は、直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は、水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である)
を1つまたは複数含む医療用デバイス。 - 1つまたは複数の薬物をさらに含む請求項8に記載の医療用デバイス。
- 前記1つまたは複数の薬物が、リファンピン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トリクロサンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の抗菌剤である請求項9に記載の医療用デバイス。
- 患者における障害または疾患の治療のための請求項10に記載の医療用デバイスであって、前記障害が、心血管障害、神経障害、ヘルニアまたは眼疾患であり、前記治療が前記医療用デバイスを埋め込むことを含む、医療用デバイス。
- デバイスの表面上のコーティングかまたはその表面に付着したコーティングを含む医療用デバイスであって、前記コーティングが、次式で表される1つまたは複数のジフェノールモノマー単位を含むポリマー
(式中、
Aは、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、−C(=NH)−、−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−または−C(S)−であり、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリールに由来する三価の基であるか、あるいは、
であり、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;−(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
R1は独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルキルアリーレン、またはアルキレンオキシドもしくはアリーレンオキシドに基づく二価の基;−(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)rに基づく二価の基;または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rに基づく二価の基であり、
各R2は、直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は、水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である)
の1つまたは複数の層を含む医療用デバイス。 - 式IIIまたはIVで表されるモノマー化合物
(式中、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリールに由来する三価の基であり、
Z1およびZ2各々は0〜4個の置換基を表しており、そのそれぞれは、ハライド、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
Rは、フェニル環上の任意の位置の0〜5個の置換基を表しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;−(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
各R2は独立に、直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は、水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
PはOH保護基であり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である)。 - 次式で表される1つまたは複数のジフェノールモノマー単位を含むポリマー
(式中、
Aは、−C(O)−、−C(O)−R1−C(O)−、−C(=NH)−、−C(O)−NH−R1−NH−C(O)−または−C(S)−であり、
Bは、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキルアリールに由来する三価の基であるか、あるいは、
であり、
各骨格芳香環は0〜4個のZ1またはZ2置換基を有しており、そのそれぞれは、ハライド、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、ニトロ、アルキルエーテル、保護ヒドロキシル基、保護アミノ基および保護カルボン酸基からなる群から独立に選択され、
ペンダントフェニル環は、フェニル環上の任意の位置に0〜5個のR置換基を有しており、各Rは独立に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ原子含有アルキルもしくはアリール、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシまたはアルキルエーテル;ハライド;ニトロ;−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5;−O((CR3R4)aO)s−R5;−C(O)−R5;−(R2)bC(O)−YR6;保護ヒドロキシル基;保護アミノ基または保護カルボン酸基であり、
R1は独立に、1〜30個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、アルキルアリーレン、またはアルキレンオキシドもしくはアリーレンオキシドに基づく二価の基;−(R2)rO((CR3R4)aO)s(R2)rに基づく二価の基;または−(R2)rCO2((CR3R4)aO)sCO(R2)rに基づく二価の基であり、
各R2は、直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキレンまたは2〜6個の炭素原子を有するアルケニレンであり、
各R3およびR4は独立に、水素、または直鎖状または分岐状の1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R5は独立に、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキルであり、
R6は、水素;1〜20個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール;または−(R2)rO((CR3R4)aO)s−R5であり、
R7は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R8は独立に、結合、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、置換されている場合、置換基は、X、−CX3、−CHX2、−CH2X、−NHR9、−NHC(O)R10からなる群から選択され、
R9は、直鎖状または分岐状の置換または非置換の飽和または不飽和のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基あるいはアミノ保護基であり、
R10は、直鎖状または分岐状のアルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、
Xはハロゲンであり、
Yは−O−または−NH−であり、
各aは独立に1〜4であり、
各bは独立に0または1であり、
各rは独立に1〜4であり、
各sは独立に1〜5000である)
と、1つまたは複数の第2のポリマーと、を含むポリマーブレンドであって、
前記第2のポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(D,L−ラクチド)
(PLA)、ポリグリコール酸[ポリグリコリド(PGA)]、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)、ジフェノール誘導ポリアレートおよびチロシン誘導ポリアリレートからなる群から選択され、
前記ポリ(D,L−ラクチド)(PLA)はD−ラクチドとL−ラクチドとのコポリマー
であり、
前記ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)はD−ラクチド−コ−グリコリドとL−ラクチド−コ−グリコリドとのコポリマーである、ポリマーブレンド。 - 1つまたは複数の薬物をさらに含む請求項14に記載のブレンド。
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