ES2692073T3 - Polímeros fenólicos resorbibles - Google Patents
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Abstract
Un difenol que tiene estructura **Fórmula** en el que m es 0, 1, o 2; n es 0 a 4, Y es -NHCH2CO2R'; y R' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquilarilo C8-C14, bencilo, y bencilo sustituido.
Description
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DESCRIPCION
PoKmeros fenolicos resorbibles Campo de la invencion
Se describen poKmeros con propiedades especializadas para revestimientos de dispositivos medicos. Estos polfmeros son degradables hidroltticamente y se resorben en un ano. Estos poKmeros se derivan de unidades monomericas que son relativamente solubles en agua y esta propiedad es la que mejora la capacidad de resorcion de los polfmeros hasta dentro de 1 ano una vez que se produce la degradacion hidrolftica. No obstante, los polfmeros todavfa proporcionan propiedades mecanicas adecuadamente robustas para funcionar como revestimientos de dispositivos medicos. Los polfmeros de la invencion se basan en modificaciones de la familia de poliarilatos derivada de tirosina.
Antecedentes de la invencion
Los difenoles, particularmente los derivados de tirosina, son materiales de partida monomericos para policarbonatos, poliiminocarbonatos, poliarilatos, poliuretanos y similares biocompatibles. Las patentes U.S. Nros 5,099,060, 5.198.507 y 5.670.602 describen compuestos de difenol derivados de aminoacidos utiles en la preparacion de poliarilatos, policarbonatos y poliiminocarbonatos biocompatibles. Los polfmeros, por ejemplo, los descriptos en las Patentes U.S. Nros 4.980.449, 5.216.115, 5.658.995, 6.048.521 y 6.120.491, y la publicacion de solicitud de patente U.S. Num. 2004/0254334, son utiles como polfmeros degradables en general y son particularmente utiles como materiales bioerosionables compatibles con el tejido para usos medicos. La adecuacion de estos polfmeros para esta aplicacion de uso final es, al menos en parte, el resultado de su derivacion de difenoles derivados del aminoacido L-tirosina natural.
Los policarbonatos, en particular, son materiales fuertes, insolubles en agua, mas adecuados para usar como implantes estructurales. Los poliarilatos derivados de L-tirosina descritos en las patentes U.S. Num. N° 5.216.115, y los copolfmeros de bloque de poli (oxido de alquileno) con estos poliarilatos descritos en la patente U.S. Num. 5.658.995, caracterizan a los grupos de acido carboxflico protegidos, y estos polfmeros tienen una aplicacion limitada debido a su lenta velocidad de degradacion e hidrofobicidad significativa. Las formas de acido libre de los polfmeros, descriptas en las patentes U.S. Num. 6.120.491 ("la patente '491), en la que, en grados variados, los grupos protectores de ester se han eliminado de las cadenas de acidos carboxflicos laterales de los difenoles, son menos hidrofobos y exhiben una tasa de degradacion aumentada (es decir, escision del esqueleto) en comparacion con su contrapartes con grupos de acido carboxflico completamente esterificados. El aumento de la cantidad de difenol de acido carboxflico lateral contenido dentro de un polfmero particular aumenta la hidrofilicidad (absorcion de agua) del polfmero; sin embargo, su tasa de resorcion completa relativa no cambia significativamente. Esto se debe a que el mecanismo de degradacion, es decir, la escision del esqueleto a unidades sucesivamente mas pequenas que contienen difenoles con grupos de acido carboxflico protegidos con ester, no cambia la solubilidad en agua relativa de las unidades monomericas esterificadas incorporadas dentro de las cadenas de polfmero, ni, en el caso de los poliarilatos derivados de tirosina, cambia la solubilidad en agua relativa de los diacidos con los que se condensan Por lo tanto, la introduccion de una fraccion creciente de las cadenas laterales de acido carboxflico libre solo aumenta la hidrofilicidad del propio polfmero. No tiene un impacto significativo en la tasa de resorcion de los fragmentos de ester difenol producidos por la degradacion del esqueleto del polfmero.
Por lo tanto, los dispositivos medicos que comprenden dichos materiales retendran una parte significativa de su masa durante aproximadamente el mismo penodo de tiempo que los polfmeros descriptos en la patente U.S. Num. 5.099.060, que describen polfmeros con unidades monomericas de difenol que carecen de cadenas laterales de acido carboxflico. Tales polfmeros se resorben completamente solo en penodos de tiempo superiores a 1 ano y, en muchos casos, en cerca de 2-2,5 anos. Las unidades monomericas de difenol de estos polfmeros son significativamente hidrofobas y tienen baja solubilidad en agua.
La patente '491 describe polfmeros formados a partir de una serie similar de unidades monomericas de difenol pero que contienen unidades repetitivas de los mismos monomeros de difenol generales con cadenas laterales de acido carboxflico tanto protegidas como no protegidas. La patente '491 ensena que "la incorporacion de grupos de acido carboxflico laterales dentro de la masa de polfmero tiene un efecto acelerador drastico y previamente no reconocido sobre la tasa de degradacion y resorcion del esqueleto polimerico tanto in vitro como in vivo". Sin embargo, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la incorporacion de alguna fraccion de monomeros de difenol con grupos de acido carboxflico laterales en el polfmero no acelera la resorcion global, porque los monomeros con grupos de acido carboxflico protegidos aun son demasiado hidrofobos para la resorcion en escalas de tiempo deseables. Por ejemplo, un polfmero que incorpora un 10% de cadena lateral de acido carboxflico lateral se degradara (por escision del esqueleto) a una velocidad mas rapida que el que no contiene cadenas laterales de acido carboxflico lateral, y se producira cierta resorcion, pero esta resorcion se debe a la solubilidad en agua de los monomeros de difenol que contienen los grupos de acido carboxflico laterales. Una vez que este monomero se resorbe, el polfmero restante, aunque de menor longitud de cadena, contiene los monomeros de cadena lateral de acido carboxflico protegidos que son hidrofobos y se resorben a una velocidad muy lenta. La incorporacion de una alta fraccion de monomero de cadena lateral de acido carboxflico lateral (por ejemplo, 50% del contenido de
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monomero de difenol del poKmero) crea esencialmente un poKmero soluble en agua que se solubiliza y sufre degradacion hasta que los fragmentos de cadena de poKmero que estan enriquecidos en grupos acido carbox^lico lateral protegidos precipitan de la solucion. Los monomeros protegidos preferidos en la patente '491 son en realidad los mas hidrofobos y, por lo tanto, los mas lentos para resorber, es decir, los esteres de etilo, butilo, hexilo y octilo.
El documento WO 03/091337 trata de proporcionar polfmeros con mayores tasas de degradacion con el fin de permitir la administracion efectiva de farmacos. El documento US 2004/254334 trata de la provision de bibliotecas de polfmeros. Este documento no proporciona ninguna sugerencia o motivacion para que una persona experta modifique los polfmeros para incluir derivados de amida. Basso et al (2000) Tetrahedron: Asymmetry 11: 1789-96 describe como la penicilina G acilasa en disolventes organicos cataliza espedficamente la acilacion de los enantiomeros-I de metil esteres de fenilglicina y 4-hidroxifenilglicina. El proceso lleva al aislamiento facil del enantiomero d enantiomericamente puro, que es de uso practico para la preparacion de antibioticos p-lactamicos.
La resorcion completa o casi completa del polfmero (por ejemplo, al menos 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 100%) es importante en el uso de polfmeros "biodegradables" en dispositivos medicos. Los polfmeros biodegradables y resorbibles se utilizan principalmente para administrar farmacos durante un penodo de tiempo finito o para cumplir algun otro proposito temporario, tal como el de proporcionar una superficie biocompatible, un crecimiento mejorado del tejido o una resistencia adicional durante la implantacion. Los polfmeros que no se resorben completamente dejan restos que pueden causar desde inflamacion leve y dolor hasta exceso de cicatrices, y en el caso de los implantes cardiovasculares, estos remanentes pueden causar trombosis y posiblemente la muerte del paciente.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona polfmeros con propiedades especializadas, lo que los hace particularmente adecuados para revestimientos en dispositivos medicos implantados, para formar pelfculas para usar su uso con dispositivos medicos, y otros usos que requieren la presencia a corto o plazo definido de una matriz polimerica. Los polfmeros de la invencion son degradables hidroltticamente y son resorbidos por el cuerpo dentro de un ano. Estos polfmeros se derivan de unidades monomericas que son relativamente solubles en agua y esta propiedad es la que mejora el tiempo de resorcion de los polfmeros hasta dentro de 1 ano una vez que comienza la degradacion hidrolftica. No obstante, los polfmeros presentan propiedades mecanicas suficientemente robustas para actuar como revestimientos de dispositivos medicos. Los polfmeros de la invencion se basan en modificaciones de la familia de poliarilatos derivada de tirosina.
La presente invencion cumple la necesidad de polfmeros que se resorben dentro de un ano (o los tiempos menores que se puedan desear), a la vez que conservan propiedades utiles (por ejemplo, al menos 1 semana de elucion del farmaco, biocompatibilidad y capacidad de revestimiento por pulverizacion). Se ha encontrado ahora que es posible efectuar una mejor resorcion mediante el aumento de la solubilidad en agua de una o mas de las partes componentes de las unidades monomericas de difenol o diacido del polfmero. Por lo tanto, la presente invencion hace posible modular la velocidad de resorcion sin comprometer la velocidad de liberacion del farmaco u otras propiedades ffsicas optimizadas para la aplicacion de uso final, "Mediante la eleccion de los componentes que tienen aumento de solubilidad en agua y/o aumento de velocidades de hidrolisis in vivo. Ciertos polfmeros de la invencion, por ejemplo, pueden liberar un farmaco durante al menos un penodo de 5 dfas.
La presente invencion tambien hace posible crear polfmeros resorbibles con grupos de acido carboxflico lateraels, que modulan la hidrofilicidad del polfmero, asf como el tiempo durante el cual las propiedades del polfmero permanecen intactas. Esto proporciona una amplia variedad de capacidades de liberacion de farmacos, de modo que el polfmero se puede adaptar para farmacos hidrofobos e hidrofilos. Esta es una mejora significativa con respecto a los polfmeros medicos convencionales, tales como acido poli(lactico), acido poli(glicolico), policaprolactona y los poliarilatos y policarbonatos fenolicos ejemplificados en la Patente U.S, Num. 6,120,491. Esta invencion permite la optimizacion independiente de las propiedades utiles de los polfmeros, y mejora significativamente la versatilidad y utilidad de los sistemas de polfmeros fenolicos conocidos en la tecnica, particularmente policarbonatos, poliarilatos y poli (iminocarbonatos) fenolicos, y copolfmeros de poli (oxido de alquileno) de esto.
Los polfmeros de la presente invencion tienen muchos usos y se pueden formar en una variedad de productos, que incluyen, pero sin limitacion, dispositivos medicos implantables con tiempos de vida deseados de menos de un ano (por ejemplo, barreras de adhesion y mallas quirurgicas para ayudar a curar heridas), incorporacion en dispositivos medicos implantables, y combinacion con una cantidad de un compuesto biologicamente o farmaceuticamente activo suficiente para la administracion de un farmaco sistemico o espedfico del sitio efectivos. Ver, por ejemplo, Gutowska et al., J. Biomater. Res., 29, 811-21 (1995) y Hoffman, J. Controlled Release, 6, 297-305 (1987). Un compuesto biologica o farmaceuticamente activo se puede mezclar ffsicamente con, incrustar o dispersar en un polfmero de la invencion, o el polfmero se puede aplicar como un revestimiento extra de otra capa de farmaco que contiene polfmero, donde dicho revestimiento extra retrasa o lentifica la liberacion del farmaco. En otros usos y productos, el polfmero tiene la forma de una lamina o un revestimiento aplicado a un dispositivo medico implantable, tal como una malla de reparacion de hernias, un stent o una capa de barrera para la prevencion de adherencias quirurgicas (ver, por ejemplo, Urry et al, Mat. Res. Soc. Symp. Proc, 292, 253-64 (1993).
En la presente tambien se describe un procedimiento para la administracion de farmacos sistemicos o espedficos de sitio, mediante la implantacion en el cuerpo de un paciente que lo necesita, de un dispositivo de administracion de farmacos implantable que contiene una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto biologica o farmaceuticamente activo, en una matriz de (o recubierto con) un polfmero de la presente invencion. En la presente 5 tambien se describe un procedimiento para prevenir la formacion de adherencias entre tejidos lesionados o reparados quirurgicamente, mediante la insercion, como barrera entre los tejidos lesionados, de una lamina o revestimiento que comprende un polfmero de la presente invencion.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
10 La Figura 2 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
La Figura 3 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
La Figura 4 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
La Figura 5 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
La Figura 6 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
15 La Figura 7 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
La Figura 8 muestra la degradacion con el tiempo de los polfmeros de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en la presente, DTE se refiere al difenol monomero de desaminotirosil-tirosina etil ester; DTBn es el difenol monomero de desaminotirosil-tirosina bencil ester; DT es el monomero de difenol desaminotirosil-tirosina con 20 un acido carboxflico libre. Se pueden nombrar otros monomeros de difenol usando un sistema similar. P22 es un polfmero producido por condensacion de DTE y acido succmico. P22-10, P22-15, P22-20, etc., representan polfmeros producidos por condensacion de una mezcla de DTE y el porcentaje indicado de DT (es decir, 10, 15 y 20% de dT) con acido succmico. Ver la publicacion de la solicitud de patente U.S. Num. 2004/0254334 para una explicacion adicional y ejemplos de la nomenclatura de estos polfmeros fenolicos.
25 La invencion proporciona unidades monomericas de difenol que tiene estructura
en el que m es 0, 1, o 2; n es 0 a 4, e Y es -NHCH2CO2R',
y R' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-C8, alquilarilo Cs-C-m, bencilo, y bencilo sustituido. Como se usa en la presente, los terminos alquilo y alquenilo se refieren a grupos alquilo y alquenilo 30 cadena lineal o ramificada. El termino arilo se refiere a grupos fenilo y naftilo que pueden estar sustituidos o no sustituidos con halogeno, metoxi, alquilo, y similares. El termino alquilarilo no se refiere a grupos arilo que tienen sustituyentes alquilo; se refiere a grupos alquilo que tienen un sustituyente arilo. El bencilo sustituido se refiere a grupos bencilo sustituidos con uno o mas halogenos, grupos metoxi, grupos nitro, grupos alquilo y similares. Los grupos bencilo sustituidos conocidos en la tecnica por ser adecuados para usar como grupos protectores para eteres 35 y esteres se incluyen, pero sin limitacion grupos 4-metoxibencilo, 2-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, y 2- nitrobencilo.
La invencion tambien proporciona unidades monomericas de difenol que tienen la estructura
en el que n es 0 a 4; e Y es -NHCH2CO2R'
40 y R' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-C8, alquilarilo Cs-C-m, bencilo, y bencilo sustituido.
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A traves de la copolimerizacion de las unidades monomericas de difenol descritas anteriormente con fosgeno, bromuro de cianogeno o un diacido apropiado, mediante procedimientos conocidos en la tecnica, la invencion proporciona poKmeros que comprenden unidades de monomero que tienen la formula
formula
o formula
en el que m, n, e Y y R' son como se definieron anteriormente, y A se selecciona del grupo que consiste en -CO-, - C(=NH)-, y -CO-X-CO-. En estos polfmeros, X se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-C18-, alquenileno C1-C18-, arileno C6-C10 divalente, alquilarilo C7-C18- divalente, CH2OCH2, CH2O(CH2CH2O)sCH2, (CH2)rCO2(CH2CH2CH2O)sCO(CH2)r, y (CH2)rCO2(CH2CH2O)sCO(CH2)r, donde r es 2 a 4 y s es 1 a 5000.
En ciertas realizaciones, los polfmeros de la invencion consisten esencialmente en unidades monomericas que tienen formula
o formula
donde m, n, A y Y son como se definieron anteriormente.
En realizaciones preferidas de estos polfmeros, A es -CO-X-CO-, y entre 0,1% y 99,9% de los restos X son (CH2)rCO2(CH2CH2O)sCO(CH2)r y/o (CH2)rCO2(CH2CH2CH2O)sCO(CH2)r. El intervalo es preferentemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 99%, mas preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%. Con maxima preferencia, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de los restos X son (CH2)rCO2(CH2CH2O)sCO(CH2)r y/o (CH2)rCO2(CH2CH2CH2O)sCO(CH2)r.
Particularmente preferidos son los polfmeros en los que A is -CO-X-CO- y X is CH2O(CH2CH2O)sCH2, con s que es 0 a 200. Tambien se proporcionan polfmeros que comprenden unidades monomericas que tienen la formula
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en el que Y es NHCH2CO2R', A se selecciona del grupo que consiste en -CO-, -C(=NH)-, y -CO-X-O-, X se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2, CH2CH2CH2, y CH2O(CH2CH2O)sCH2, y s es 0 a 200.
Los polfmeros de la presente invencion se pueden formar por reaccion de las unidades monomericas de difenol de la invencion con un diacido o con fosgeno, de este modo se forman poliarilatos y policarbonatos, respectivamente. Un diagrama esquematico de la reaccion del DTE monomerico de difenol con un diacido se muestra en el Esquema 1 a continuacion.
Los compuestos de la invencion son aquellos en los que los restos "iniciales" designados como posiciones 1-4 a continuacion se reemplazan con uno o mas restos que son mas hidrofilos o mas solubles en agua, como se ilustra en las Tablas 1 y 2 a continuacion.
Por lo tanto, los polfmeros de la invencion tienen al menos una de las posiciones 1-4 modificadas, pero tambien pueden tener 2 posiciones, 3 posiciones o las cuatro posiciones modificadas. Se contempla cualquier permutacion de cambios en las 4 posiciones, siempre que se realice al menos un cambio y que al menos un cambio en un resto lo haga mas soluble que su resto inicial correspondiente. En el caso de la posicion del ester (posicion 3), el cambio puede introducir un grupo saliente mejor que el etanol. Por lo tanto, de acuerdo con la invencion, al menos un resto en una de las posiciones es mas soluble en agua que su resto inicial; en la posicion 3, el resto tambien puede ser un grupo saliente mejor que el etanol, o de otro modo ser mas sensible a la hidrolisis en las condiciones de uso. A modo de ejemplo, las amidas pueden ser mas sensibles a la hidrolisis in vivo que los esteres etilicos, debido a la
accion de las proteasas.
Los restos de partida son los siguientes: posicion 1, tirosina (T); posicion 2, desaminotirosina (D), posicion 3, etil ester (E); posicion 4, succinato (S o succinato). Es conveniente nombrar las familias de polfmeros de acuerdo con las cuatro posiciones para que el "polfmero de partida" sin cambios de restos sea el succinato DTES o DTE (cabe 5 senalar que esto es distinto del dTe, cuando DTE se refiere a la unidad monomerica de difenol). Se usan letras individuales o nombres de mitades. Por lo tanto, los ejemplos de familias de polfmeros incluyen glutarato de BTE, glutarato de DTM, succinato de DTM y similares. Las letras individuales para cada resto como se usa en la presente se muestran en las Tablas 1 y 2. En la Tabla 1, la T en negrita se usa como una abreviatura para representar el resto de la molecula.
10 Las familias de polfmeros preferidas de la invencion se proporcionan en la Tabla 3 a continuacion y no incluyen todas las posibles permutaciones que se producen al combinar las cuatro posiciones. Sin embargo, todas estas permutaciones son contempladas por la invencion.
Los polfmeros de la presente invencion tienen preferiblemente de 0,1 a 99,9% de monomero de difenol DT o de 0,1 a 99,9% de diacido de PEG para promover el proceso de degradacion. El uso de uno o ambos procedimientos, es 15 decir, la incorporacion de DT y/o un diacido de PEG (ver ejemplos en la tabla a continuacion), esta dentro del alcance de la invencion, y se puede usar con cualquiera de las familias de polfmeros de la invencion.
Tabla 1
Nombre qmmico (Abreviatura para familia e polfmero)
Cambio de sitio Solubilidad en agua
DTE succinato
Etil ester
(E)
Sitio 3:
ninguno
Metil ester
(M)
3
Propil amida
3
Metil ester de glicina amida
3
2-metoxietil amida
3
3-metoxipropil amida
3
- Bencil ester de glicina amida
- 3 0 TAnr-~o
- Glicina amida
- 3 0 tVy” 0
- Glucosamina amida
- 3 fC^y ___ . _. . W3 ____ _ _
- PEG amida (n =1-5000)
- 3 0 n
- PEG ester (n =1-5000)
- 3 o
- Tirosina (T)
- Sitio 1: ninguno 0,45 mg/mL OH L Nl^
Tabla 2
Elementos basicos
Cambio de sitio del polfmero
Solubilidad en agua
Diferencia de solubilidad
Acido succmico
0
76
Acido glutarico
640
PEG diacido a 0,01-99% 4
(succinato PEG, n = 1 500)
- Soluble
- en Mayor de 8;
- agua
- depende de la
- cantidad de
- PEG
- incorporado en
- el esqueleto
Acido diglicolico
Soluble
agua
en
Mayor de 10
bis(carboximetil)PEG (N =250 -600
Soluble
agua
en
Mayor de 10
DAT
1,63
0
4
9
4
4
0
Acido 4-hidroxibenzoico
Acido 4-
hidroxifenilacetico
Acido 3-hidroxibenzoico
Acido salicHico
2
8
4
2
2
Tabla 3
Glutarato DTM
Glutarato DT Propilamida
Glutarato de metil ester de DT glicinamida
Succinato de BTE
wir'd
Succinato de BTM
Succinato BTE PEG
Succinato de BTM PEG
Succinato de DTM PEG
Succinato de DT propil amida
Succinato de glucosamina
DT
Glutarato de DT glucosamina
Succinato de DT PEG amida
Glutarato de DT PEG amida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los procedimientos para preparar los monomeros de difenol son conocidos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en las patentes U.S. Nros. 5.587.507 y 5.670.602. Los procedimientos para preparar polfmeros con contenido de DT se describen en la publicacion de solicitud de U.S. 2004/0254334.
Los polfmeros de la presente invencion que tienen grupos de acido carbox^lico laterales se pueden preparar por hidrogenolisis catalizada por paladio de polfmeros correspondientes que tienen grupos de carboxilato de bencilo lateral como se describe en la patente '491. Cualquier otro procedimiento que permita la desproteccion selectiva de un grupo carboxilato lateral es adecuado para usar en la preparacion de los polfmeros que contienen carboxilato de la presente invencion.
Los polfmeros de la presente invencion pueden encontrar aplicacion en areas donde comunmente se emplean tanto materiales solidos como materiales solubles en disolventes. Tal aplicacion incluye armazones polimericos en aplicaciones de ingeniena de tejidos y aplicaciones de implantes medicos, que incluyen el uso de policarbonatos y poliarilatos de la presente invencion para formar artfculos moldeados tales como injertos vasculares y stents, stents que eluyen farmacos, placas oseas, suturas, sensores implantables, barreras para la prevencion de la adhesion quirurgica, dispositivos de administracion de farmacos implantables, armazones para la regeneracion de tejidos y otros artfculos de agentes terapeuticos que se descomponen sin causar dano dentro de un penodo de tiempo conocido.
Se pueden preparar sistemas de administracion de farmacos controlada, en los que un agente biologica o farmaceuticamente activo esta ffsicamente incrustado o dispersado dentro de una matriz polimerica o ffsicamente mezclado con un policarbonato o poliarilato de la presente invencion, o se puede unir de modo covalente al acido carboxflico lateral.
Los ejemplos de compuestos biologica o farmaceuticamente activos adecuados para uso con la presente invencion incluyen antiinflamatorios no esteroides tales como naproxeno, ketoproteno, ibuprofeno; anestesicos tales como licodama, bupivacama y mepivacama; paclitaxel, 5-flurouracilo; antimicrobianos como triclosano, clorhexidina, rifampicina, minociclina; keflex; aciclovir, cefradina, malfaleno, procama, efedrina, adriamicina, daunomicina, plumbagina, atropina, quinina, digoxina, quinidina, peptidos biologicamente activos, clorina 6, cefradina, cefalotina, cis-hidroxi-L-prolina, melfalan, penicilina V, aspirina, acido nicoffnico, acido quenodesoxicolico, clorambucilo y similares. Los compuestos se unen de modo covalente al copoffmero de policarbonato o poliarilato por procedimientos bien entendidos por los expertos en la tecnica. Los compuestos de administracion de farmacos tambien pueden formarse mediante la mezcla ffsica del compuesto biologica o farmaceuticamente activo para administrarse con los poffmeros de la presente invencion que tienen grupos acido carboxflico laterales, usando tecnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la tecnica.
Los procedimientos qmmicos detallados para la union de varios farmacos y ligandos a grupos de acido carboxflico libres unidos a poffmeros se han descrito en la literatura. Ver, por ejemplo, Nathan et al., Bio. Cong Chem., 4, 54-62 (1993).
Los compuestos biologicamente activos, para los fines de la presente invencion, se definen adicionalmente como que incluyen mediadores de union celular, ligandos biologicamente activos y similares.
La procesabilidad de los poffmeros es generalmente como se describe en la patente '491.
Experimental
Protocolo del estudio de degradacion
Perfil de peso molecular (MW): para controlar la disminucion de MW en funcion del tiempo, peffculas de poffmero o mallas recubiertas con poffmero, con dimensiones aproximadas de 1 x 1 x0,01 cm, se incubaron con PBS 0,01 M o PBS 0,01M con Tween20 ( 50 a 100 ml) a 37 °C sin agitacion. En cada punto de tiempo, las muestras de poffmero se disolvieron en 5 ml de DMF que contienen TFA 0,1%. Las soluciones se filtraron a traves de filtros montados en jeringa 0,45 pm Teflon™ y se transfirieron a viales de analisis para su analisis por cromatograffa de permeacion de gel (GPC).
Perfil de perdida de masa: Para el analisis de perdida de masa, las peffculas o mallas revestidas con poffmero se incubaron con PBS 0,01 M o PBS 0,01M con Tween20 (50 a 100 ml) a 37 °C. El tampon en los viales se cambio a intervalos periodicos y se analizo para determinar componentes solubles degradantes. En cada punto de tiempo, se filtraron 1-2 ml de tampon de tres viales pequenos a traves de filtros montados en jeringa 0,45 pm Teflon™ se transfirieron a viales de analisis para su analisis por HPLC de fase inversa. Alternativamente, los dispositivos se lavaron, se secaron y se pesaron (peso final) y la perdida de masa se determino mediante la sustraccion del peso final del peso original.
Smtesis de polfmero
5
10
15
20
25
Se anadieron DTE (17,85 g), acido diglicolico (6,7 g) y catalizador DPTS (5,88 g) a 75 ml de cloruro de metileno. Despues de agitar durante 30 minutes, se anadio diisopropilcarbodiimida (20 g) y la mezcla se agito durante 24 horas. El poUmero formado se aislo por precipitacion en 2-propanol. El polfmero se purifico mediante tres precipitaciones de cloruro de metileno/isopropanol para producir el polfmero P (diglicolato de DTE) con un rendimiento de aproximadamente 65%. MW = 40 a 75000.
Resultados
La Figura 1 muestra la retencion de peso molecular (MW) en funcion del tiempo para varios miembros de la familia de succinato DTE con un contenido de DT que vana de 10-25% del contenido de difenol. Es evidente una diferencia muy pequena en los tiempos de degradacion (escision del esqueleto).
La Figura 2 muestra la perdida de masa de varios miembros de la familia de succinato DTE con DT que vana de 10 — 25% el contenido de difenol. La perdida de masa disminuye en funcion del tiempo porque el DT se ha ido.
La Figura 3 muestra la perdida de masa del 10% de succinato DT/DTE a 37 °C y 50 °C. La perdida de masa disminuye (la curva se empareja) a medida que se consume todo el DT del polfmero.
Las Figuras 4-8 muestran la tasa de degradacion de varios polfmeros de la invencion, segun se mide por la disminucion del peso molecular a lo largo del tiempo.
La siguiente tabla muestra el peso molecular promedio (MW) y la composicion de los fragmentos residuales de polfmeros dentro de la familia de los polfmeros succinato DT-DTe en diversos momentos durante la incubacion in vitro. Los fragmentos residuales se analizan mediante cromatograffa lfquida - espectrometna de masas y se informan las cantidades relativas de picos para cada compuesto. "No" indica que el compuesto correspondiente a ese pico no fue detectable. La masa total relativa se hala mediante la suma de las areas de los picos para un compuesto dado. A partir de esto, es evidente que los picos 1 y 4 de los fragmentos que contienen DT representan muy poco de la masa restante. El pico 8 tambien contiene DT pero con el doble de la cantidad de DTE-succinato. DTE-suc es DTE-succinato.
Practicamente no quedan fragmentos que contengan DT en los puntos de tiempo anotados y el tiempo hasta la resorcion total para todos los polfmeros dentro de la familia del suceinato-DTE sera equivalente, porque la fraccion insoluble restante en cada polfmero es qmmicamente equivalente.
- Muestra
- Pico 1 Pico 2 Pico 3 Pico 4 Pico 5 Pico 6 Pico 7 Pico 8 Pico 9
- P22-10 MW=3000 (6 meses)
- DT (1,67) DTE (0,29) No DTE- suc-DT (0,68) No DTE- suc-DTE (6,1) DTE-suc- DTE-suc- DT (2,8) DTE- suc- DTE- suc- DTE (10) DTE-suc- DTE-suc- DTE-suc- DTE (9,5)
- P22-12,5 MW=2000 (6 meses)
- No (0,037) DTE (2,33) No DTE- suc-DT (0,44) No jDTE- suc-DTE (10) ODD H H H 1 1 1 1 1 1 JSc c o o pTE- suc- DTE- suc- DTE (8,6) DTE-suc- DTE-suc- DTE-suc- DTE (6,9)
- P22-15 MW=3000 (4 meses)
- DT (0,22) DTE (0,9) No DTE- suc-DT (0,4) No DTE- suc-DTE (8,7) DTE-suc- DTE-suc- DT (2,66) DTE- suc- DTE- suc- DTE (10) DTE-suc- DTE-suc- DTE-suc- DTE (6,6)
- P22-17,5 MW=3700 3,5 meses
- DT (0,41) DTE (0,1) No DTE- suc-DT (0,39) No DTE- suc-DTE (4,58) DTE-suc- DTE-suc- DT (2,1) DTE- suc- DTE- suc- DTE (7,2) DTE-suc- DTE-suc- DTE-suc- DTE (10)
- P22-20 MW=3600 5 meses
- DT (0,07) DTE (0,2) No DTE- suc-DT (0,28) No DTE- suc-DTE (6,2) DTE-suc- DTE-suc- DT (1,6) DTE- suc- DTE- suc- DTE (10) DTE-suc- DTE-suc- DTE-suc- DTE (7,7)
Para P(DTE diglioclato) incubada a 50 °C durante 10 dfas en tampon de PBS, los resultados de degradacion fueron los siguientes:
- MW inicial
- MW (prom) de solido residual a 5 dfas MW de solido residual a 10 dfas
- Solido: 25.000 kD Tampon: ninguno
- Solido: 7.000 kD Tampon: DTE Sin solido restante Muestra completamente resorbida Tampon: DTE
5
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Un difenol que tiene estructura
imagen1 5 en el que m es 0, 1, o 2; n es 0 a 4, Y es -NHCH2CO2R';y R' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquilarilo C8-C14, bencilo, y bencilo sustituido. - 2. Un polfmero que comprende unidades monomericas que tiene la formula
imagen2 10 en el que m es 0, 1, o 2; n es 0 a 4, Y es -NHCH2CO2R';and R' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquilarilo C8-C14, bencilo, y bencilo sustituido; y A se selecciona del grupo que consiste en —CO—, —C(=NH)—, y —CO—X—CO—, donde X se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-C18-, alquenileno C1-C18-, arileno C6-C10 divalente, alquilarilo C7- C18 divalente, CH2OCH2, CH2-O—(CH2CH2O)sCH2, (CH2)rCO2(CH2CH2CH2O)sCO(CH2)r y (CH2)rCO215 (CH2CH2O)sCO(CH2)r, donde r es 2 a 4 y s es 1 a 5000.MW retenido (%)imagen3 Tiempo (dlas)Figura 15% en peso restantePerdida de masa de miembros de la familia P22 sobre la base del analisis del tampon- —f-
- P22-10
- —a-
- -P22-125
- -P22-15
- -X-
- -P22-175
- -se-
- -E2M0
- -P22-25
imagen4 0 30 60 90 120 150 180Tiempo (dfas)Figura 2Masa retenida %imagen5 Figura 3K)Tiempo (semanas)Peso molecular (% del original)T1(O'£=- ro 03 CO O ro
- p
- o o O o O O
- o
- o
- b b b b b
- o
- o
- o
- o
- o
- o
- o
- 'p cr-
- Vp I?' o' O' vP O' Vp o' 'P O'
imagen6 % Masa retenidaT1ca'£=Q)cnNJNJimagen7 . mo cn ro g °° CDMW, % Retenidoimagen8 Figura 6MW, % Retenidoimagen9 Figura 7MW <% Original)imagen10 Figura 8
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