JP6014588B2 - 液体混合物の製造方法 - Google Patents
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Description
a)各々が第1の性質の異なる第1の値を有する第1の組の少なくとも1つの液体流を用意し、
b)各々が第1の性質の異なる第2の値を有する第2の組の少なくとも1つの液体流を用意し、
c)第3の組の少なくとも1つの溶媒の液体流を用意し、
d)用意された液体流を合わせ、
e)第1及び第2の組の液体流の少なくとも1つ並びに第3の組の少なくとも1つの液体流を変化させて、得られる混合液体流における第1の性質及び第2の性質をそれらのそれぞれの所定の値に調節する。
a)原液濃度の塩基性緩衝成分の第1の液体流を用意し、
b)原液濃度の酸性緩衝成分の第2の液体流を用意し、
c)水性液体の第3の液体流を用意し、
d)所定の緩衝剤濃度を有する混合液体流を用意するように選択された割合で液体流を合わせ、
e)第1及び第2の液体流の少なくとも1つを変化させて混合液体流のpHを前記所定のpHに調節しつつ、第3の液体流を変化させることにより所定の緩衝剤濃度を維持する。
a)原液濃度の塩基性緩衝成分の第1の液体流を用意し、
b)原液濃度の酸性緩衝成分の第2の液体流を用意し、
c)水性流体の第3の液体流を用意し、
d)選択された初期緩衝剤濃度を有する混合液体流を用意するように選択された割合で液体流を合わせ、
e)第1及び第2の液体流の少なくとも1つを逐次又は同時に変化させて、混合液体流のpHを前記所定のpHに調節すると共に混合液体流の導電率を前記所定の導電率に調節する。
pH値は溶液の酸性の程度を表し、水素イオン(すなわちプロトン)の活量の負の対数として定義される。殆どの生物学的過程はpHの変化の影響を受けるが、その理由はpHが分子レベル及び分子の立体構造における相互作用に影響を及ぼすからである。同じ理由で、pHの変化は、例えばモノクローナル抗体のような生物医薬の生産においてクロマトグラフィープロセスを制御するのに使用することができる。一例として、pHはモノクローナル抗体とプロテインAクロマトグラフィー媒体との相互作用に関する重大なパラメーターである。
緩衝剤物質は弱電解質であるので、濃度の関数として導電率を関連付けることができる簡単なモデルはない。緩衝剤の導電率に対する寄与は、いろいろなプロトン化過程に対応するいろいろな成分から生じる。異なる状態の正確な割合は平衡に依存し、従ってpH等と共に変化する。導電率に対する重要な寄与は強電解質、例えば殊により高い塩濃度でのNa+及びCl-イオンに由来する。導電率(又はイオン強度)は分子間の相互作用にも影響を及ぼすことができ、従って殊にイオン交換クロマトグラフィー又は疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いる生物医薬の生産に関するクロマトグラフィープロセスを制御するのに使用することができるので、導電率の制御は重要である。NaCl又はNa2SO4のような塩を添加することは、溶液の導電率を増大する費用効果的な方法である。導電率はまた、導電率と溶液の濃度との関係が些細でないとしても、溶液の濃度の良好な尺度である。例えば経験的に得られるこの関係の知識は、濃度又は原液が正確であるか否かを決定するのに使用することができる。
緩衝剤濃度は、主に2つの主要な理由により重要である。主な理由は、緩衝能が緩衝剤濃度に比例する状況に関連している。緩衝剤組成に対する緩衝能の依存性を理解することは、精製中緩衝能が低過ぎる緩衝剤を使用するとプロセスの頑強性が低くなり収率が悪くなり得るので、最も重要である。特定の系の緩衝能はそれ自体が主に2つの要因に対して敏感である。緩衝剤物質のpKa値がそれらの内の1つであり、他方は緩衝剤濃度である。大雑把に言って、pHはpKa値の付近の対称的な間隔で安定である。しかしながら、良好な緩衝能を有する間隔の幅は緩衝剤濃度に依存性であり、緩衝剤濃度が高いほどその間隔が広くなるという関係がある。間隔の真の中心であるいわゆるpKa’値は殆ど常に、理想的な場合である無限希釈に内挿された表にまとめられたpKa値からシフトしている。良好な緩衝能の必要条件は通常下限を緩衝剤濃度に設定している。緩衝剤濃度に対する上限は通常溶液中の緩衝剤が多過ぎる場合の望ましくない効果によって設定される。これらの効果の1つは高過ぎる導電率であり得る。しかしながら、その他の場合、緩衝剤濃度の第2の用途又は重要さにつながる高い導電率が望ましいこともあり、すなわち幾つかの用途では緩衝性の塩を用いて非緩衝性の塩を使用することなく導電率を高いレベルに調節することが適当であり得る。
B1及びB2に対する初期の割合(パーセント)を以下のように計算する。Cは緩衝剤濃度であり、q1〜q4はそれぞれB1、B2、塩、及びWFIの流量又はパーセントを表す。
q1=(C*0.5)/(原液濃度B1)*100
q2=(C*0.5)/(原液濃度B2)*100
B1=強酸、B2=弱塩基の場合、
q1=0
q2=100*C/(原液濃度B2)
B1=弱酸、B2=強塩基の場合、
q1=100*C/(原液濃度B1)
q2=0
パーセント塩(q3)を0に、パーセントWFI(q4)をq4=100−q1−q2−q3(%の場合)、q4=qT−q1−q2−q3(流量の場合、以下ワークフロー中同じ)に設定する。ここで、qTは全流量である。この全流量要件は残りのプロセスで保たれる。
q3を調節するために、導電率センサー12(図1)により検知される導電率を使用して開始する。Condが目標より低ければq3を増大し、Condが目標を越えていればq3を減少する。
ステップ2をとばす。
ステップ2をとばす。
q3=100*(塩濃度)/(塩原液濃度)を設定する(濃度がM又は%で与えられるか否かとは独立)。
pHを用いて開始して、最終pHの規定が満たされるまで図1の接合点3で割合を調節する。
pHが目標より高ければq1を増大し、pHが目標より低ければ減少する。
q2=(100*C−(原液濃度B1)*q1)/(原液濃度B2)。
pHが目標より高ければq1を増大し、pHが目標より低ければ減少する。
pHが目標より高ければq2を減少し、pHが目標より低ければ増大する。
(q1/100)*(原液濃度B1)+(q2/100)*(原液濃度B2)=C
で与えられる総緩衝剤濃度を一定に保つ。
Abs(pH−目標)>=εの場合
「ε」は小さい値であり、通例約0.02のpH単位以下である。
pHが目標より高ければq1を増大し、pHが目標より低ければ減少する。
q1はΔqで変化する。
q2は−Δq*(原液濃度B1)/(原液濃度B2)で変化する。
pHが目標より高ければq1を増大し、pHが目標より低ければ減少する。
q2は一定に保つ。
q1は一定に保ち、
pHが目標より高ければq2を減少し、pHが目標より低ければ増大する。
導電率センサー12(図1)により検知される導電率を使用して、図1の第3の接合点7で、最終導電率の規定が満たされるまで割合を調節する。
q1はΔqで変化、
q2はΔq*(原液濃度B1)/(原液濃度B2)で変化する。
q1は一定に保ち、
q2はΔqで変化する。
q1はΔqで変化し、
q2は一定に保つ。
pHと導電率を以下のように同時に調節して、例えばそれぞれΔpH及びΔCondによって、目的とする値と実際の値との差をならす。
Δqcは導電率調節のためのB1及びB2のそれぞれの変化であり、
x=(原液濃度B1)/(原液濃度B2)
B1=弱酸、B2=弱塩基の場合(4つのケース)
弱酸(又は塩基)を一定に保ち、強塩基(又は酸)を変化させることにより、pHを調節する。
pH及び導電率フィードバック系による緩衝剤の試験
基本的に図1に示されているものに対応する液体混合システムを用いて、下記表2に示す3つの緩衝剤混合物A3、C3及びP6の液体流を調製した。調製された緩衝剤の流量、導電率及びpHを連続的にモニターした。
流量400L/h:389−411L/h、平均399.9L/h
pH3.45−3.54、平均3.50
導電率5.24−5.84mS/cm、平均5.53mS/cm
平衡に至るまでの時間:流量1.6min、pH4.9min、Cond4.9min。
処方tイオン of 緩衝剤
基本的に図1に示されているものに対応する液体混合システムを、本発明の方法に従う緩衝剤の処方に用いた。結果を図3及び4に示す。
Claims (5)
- 第1の性質の所定値及び第2の性質の所定値を含む所定の特性を有する混合液体流を製造する方法であって、
a)各々が第1の性質の異なる第1の値を有する1種以上の液体流の第1の組を用意する工程と、
b)各々が第1の性質の異なる第2の値を有する1種以上の液体流の第2の組を用意する工程と、
c)溶媒の1種以上の液体流の第3の組を用意する工程と、
d)所定の特性を有する混合液体流を得るための第1の組、第2の組及び第3の組の液体流の混合比に関する処方を用意する工程と、
e)上記処方に従って、用意された液体流を合わせる工程と、
f)上記処方に従うフローフィードバックにより液体流を制御する工程と、
g)得られた混合液体流の性質を測定しながら混合液体流の第1の性質及び第2の性質がそれぞれの所定値に調節されるように第1及び第2の組の液体流の少なくとも一方並びに第3の組の1種以上の液体流を変化させることにより、異なる液体流を微調節する工程と
を含んでおり、第1及び第2の性質がpH及び導電率から選択される、方法。 - 混合液体流が緩衝剤であって、第1の組の各液体流が1種以上の塩基性緩衝成分を含有し、かつ第2の組の液体流の各液体流が1種以上の酸性緩衝成分を含有している、請求項1記載の方法。
- 第1の性質がpHであり、第2の性質が導電率であって、請求項1の工程e)において、第1及び第2の組の液体流の少なくとも一方を変化させてpH及び導電率をそれらの所定値に調節する、請求項2記載の方法。
- 混合液体流の所定の特性が少なくとも第3の性質の所定値を含み、前記方法が、各々が1種以上の添加剤を含有する第4の組の液体流を用意し、第4の組の液体流を第1、第2及び第3の組の液体流と合わせ、第4の組の1種以上の液体流を調整して少なくとも第3の性質をその所定値に調節する、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 第1の性質がpHであり、第2の性質が導電率であり、第3の性質が添加剤濃度、導電率及び吸光度から選択される、請求項4記載の方法。
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