JP6003890B2 - 口腔内崩壊錠の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
口腔内崩壊錠は、高齢者、小児および嚥下困難な患者に飲みやすくする剤形で、水なしで服用することが可能なことから、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる剤形として注目されている。
口腔内崩壊錠は、服用後、口腔内で約３０秒以内に崩壊するため、水なしで服用することができるが、口腔内で主薬の苦味（収斂味）などの不快味を感じさせるものもある。
このため、主薬の不快味をマスキングする方法が開発されている。最も簡便な方法は、アスパルテーム、ステビア、糖アルコールなどの甘味剤、Ｌ−メントールなどの香料を添加して不快味を隠蔽する方法であるが（例えば、特許文献１〜４）、これらの方法で不快味をマスキングすることはむずかしい。
特開平８−２０８５１７号公報 特開平１０−１０１５８２号公報 特開２００１−３０２５１０号公報 特開２００１−１０６６３９号公報
本発明は、主薬の消化管内での溶出挙動を担保し、かつ口腔内での不快味をマスキングする口腔内崩壊錠を簡便に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、主薬粒子を形成する造粒工程でｐＨ調整剤を添加し、かつ主薬粒子からコーティング粒子を形成するコーティング工程でｐＨ５以上で溶解するｐＨ依存性ポリマーを添加することにより、主薬の消化管内での溶出挙動を担保し、かつ口腔内での不快味をマスキングする口腔内崩壊錠を簡便に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、主薬に添加剤を混合して主薬粒子を形成する造粒工程、該主薬粒子にコーティング剤をコーティングしてコーティング粒子を形成するコーティング工程、および該コーティング粒子から錠剤を形成する打錠工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法であって、該造粒工程で用いる該添加剤が、ｐＨ調整剤を含み、該コーティング工程で用いる該コーティング剤が、ｐＨ５以上で溶解するｐＨ依存性ポリマーを含む、製造方法を提供する。
１つの実施態様では、上記主薬は、酸性物質である。
１つの実施態様では、上記ｐＨ調整剤は、酸性物質である。
本発明はまた、上記製造方法により製造された口腔内崩壊錠を提供する。
本発明によれば、主薬の消化管内での溶出挙動を担保し、かつ口腔内での不快味をマスキングする口腔内崩壊錠を簡便に製造する方法を提供することができる。
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法を示す工程図である。
本発明において、主薬とは薬効成分をいい、錠剤とは、主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えたものを圧縮形成などの方法により一定の形に成型した固形の製剤をいう。口腔内崩壊錠とは、服用時に水なしでも口腔内で崩壊するように調製された錠剤をいう。
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法は、主薬から主薬粒子を形成する造粒工程、該主薬粒子からコーティング粒子を形成するコーティング工程、および該コーティング粒子から錠剤を形成する打錠工程を含む。工程図の概要を図１に示す。
（造粒工程）
本発明の製造方法では、まず造粒工程において、主薬から主薬粒子を形成（造粒）する。主薬粒子は、主薬のほかに、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、ｐＨ調整剤、結合剤などの添加剤を含む。
造粒は、主薬に添加剤を混合して行う。主薬および添加剤は適宜解砕して用いてもよい。混合量、混合方法は、適宜選択される。混合方法としては、特に限定されず、例えば、粉末で混合する方法、水などの溶媒に溶解した上で混合し、溶媒を蒸発させる方法が挙げられる。造粒方法としては、湿式造粒法、乾式造粒法のいずれでもよい。湿式造粒法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤーなどを用いる方法が挙げられる。乾式造粒法としては、特に限定されず、例えば、ローラーコンパクターなどを用いる方法が挙げられる。造粒により得られる主薬粒子の形状としては、特に限定されず、例えば、細粒、顆粒が挙げられる。主薬粒子の大きさとしては、特に限定されず、例えば、１０〜５００μｍ、好ましくは５０〜２００μｍである。主薬粒子は、適宜整粒されてもよい。整粒方法としては、特に限定されず、例えば、整粒機、分級機を用いる方法が挙げられる。
本発明の主薬としては、特に限定されないが、好ましくは酸性物質である。酸性物質とは、水溶液中で水素イオン（Ｈ＋）を放出する物質であって、その物質のｐＫａ（酸解離定数）より高いｐＨの水溶液ではイオン（解離型）として多く存在し、逆にｐＫａより低いｐＨの水溶液では分子（非解離型）として多く存在する物質である。酸性物質としては、特に限定されず、例えば、芳香族水酸基（‐ＯＨ）、カルボキシル基（-ＣＯＯＨ）、リン酸基（-ＰＯ３Ｈ）、スルホ基（-ＳＯ３Ｈ）などを有する物質が挙げられる。物質名で示すと、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸エフェドリン、マレイン酸クロルフェニラミン、セファレキシン、ワルファリン、フロセミド、クロファイブラート、カプトプリル、サリチル酸、ジギトキシン、ジフルニサル、スリンダク、セファゾリン、セファマンドール、セフォキシチン、チオペンタール、トルメチン、バルプロ酸、フェニトイン、ブメタニド、ベンジルペニシリン、ペントバルビタール、メトトレキサート、メトラゾン、テトラサイクリン、ピロキシカム、エトドラク、カフェイン、テオフィリン、ウルソデオキシコール酸、グリベンクラミド、グリメピリド、ロサルタンカリウムが挙げられる。主薬の薬効は特に限定されない。主薬は苦味を呈する物質であってもよい。主薬の形状としては、特に限定されず、例えば、粉末状、固体状、顆粒状が挙げられる。
賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。好ましくは、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、デンプンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、下記打錠工程で用いられるものが挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。好ましくは、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルクである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
ｐＨ調整剤としては、好ましくは酸性物質である。酸性物質とは、上記のとおり、水溶液中で水素イオン（Ｈ＋）を放出する物質であって、その物質のｐＫａ（酸解離定数）より高いｐＨの水溶液ではイオン（解離型）として多く存在し、逆にｐＫａより低いｐＨの水溶液では分子（非解離型）として多く存在する物質である。ｐＨ調整剤として用いる酸性物質としては、特に限定されず、例えば、アジピン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの常温で固形の有機酸またはそれらの塩類が挙げられる。好ましくは、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸である。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。ｐＨ調整剤の処方量としては、主薬１ｇあたり、通常１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、より好ましくは５０〜２００ｍｇである。１０００ｍｇより多いと、主薬の消化管内での溶出が遅延し、期待する薬効が得られない。１０ｍｇより少ないと、主薬が口腔内で溶出するため、期待するマスキング効果が得られない。
結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
（コーティング工程）
本発明の製造方法では、次いでコーティング工程において、主薬粒子にコーティング剤をコーティングしてコーティング粒子を形成する。
コーティング方法としては、特に限定されず、例えば、コーティング剤を水などの溶媒に溶解または分散させてコーティング液を調製し、コーティング液を主薬粒子にスプレーするスプレーコーティング法が挙げられる。ほかにも、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法などが挙げられる。コーティングにより得られるコーティング粒子の形状としては、特に限定されない。コーティング粒子の大きさとしては、特に限定されず、例えば、１０〜１０００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍである。
コーティング剤は、ｐＨ５以上で溶解するｐＨ依存性ポリマーを含む。ｐＨ５以上で溶解するｐＨ依存性ポリマーとしては、特に限定されず、例えば、メタクリル酸コポリマーＬ（一般名；商品名：オイドラギットＬ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（一般名；商品名：オイドラギットＬ３０−Ｄ５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（一般名；商品名：オイドラギットＳ）、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックが挙げられる。好ましくは、メタクリル酸コポリマーＬＤである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。ｐＨ５以上で溶解するｐＨ依存性ポリマーの処方量としては、主薬１ｇあたり、通常５０〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ、より好ましくは２００〜５００ｍｇである。２０００ｍｇより多いと、主薬の消化管内での溶出が遅延し、期待する薬効が得られない。５０ｍｇより少ないと、主薬が口腔内で溶出するため、期待するマスキング効果が得られない。
コーティング剤は、他の基剤を含んでもよい。他の基剤としては、特に限定されず、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、酸化チタンが挙げられる。好ましくは、糖、糖アルコール、トリアセチン、マクロゴールなどのＰＥＧ、タルクである。糖としては、特に限定されず、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、トレハロースが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されず、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールが挙げられる。好ましくは、マンニトールである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
本発明の製造方法は、コーティング工程の後にオーバーコーティングする工程を含んでもよい。オーバーコーティング方法、コーティング剤は、上記コーティング工程に準じる。
（打錠工程）
本発明の製造方法では、次いで打錠工程において、コーティング粒子を打錠して錠剤を形成する。
打錠は、コーティング粒子に賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、滑沢剤などを混合して行う。打錠方法としては、特に限定されず、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法が挙げられる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊することができるように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、主薬などに応じて適宜調整される。例えば、上記機器を用いる場合には、通常５０〜１５００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは３００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２である。
賦形剤としては、特に限定されず、例えば、上記造粒工程で用いられるものが挙げられる。好ましくは、マンニトール、結晶セルロース、乳糖、デンプンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
崩壊剤としては、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムが挙げられる。好ましくはカルメロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポピドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。崩壊剤の含量は、通常０．１〜３０質量％、好ましくは０．５〜２５質量％、より好ましくは２〜１５質量％である。
結合剤としては、特に限定されず、例えば、上記造粒工程で用いられるものが挙げられる。好ましくは、コンポジット粒子、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
矯味剤としては、特に限定されず、アスパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。好ましくは、アスパルテーム、ソーマチン、アセスルファムカリウムである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルである。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
（口腔内崩壊錠）
上記製造方法により製造される本発明の口腔内崩壊錠は、ヒトによる官能評価ではほとんど不快味が感知されず、味覚センサーにより検知される不快味も主薬原薬の１／５以下である。
本発明の錠剤の形状としては、特に限定されず、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状が挙げられる。大きさとしては、特に限定されず、例えば、直径が３〜３０ｍｍ程度、厚みが１〜１０ｍｍ程度である。硬度としては、好ましくは４０〜８０Ｎである。崩壊時間としては、水なしで服用した場合、口腔内において、好ましくは６０秒である。
以下に本発明を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
以下に示す工程に従って、ジクロフェナックナトリウム（Amoli Organics Pvt.Ltd社製）を主薬とする口腔内崩壊錠（１錠３００ｍｇ）を製造した。
（コンポジット粒子製造工程）
含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社製）２質量部、Ｄ-マンニトール（ロケットジャパン株式会社製）３質量部を水１０質量部に溶解・分散させた液を、スプレードライヤーを用いて乾燥させ、コンポジット粒子を得た。
（造粒工程）
ジクロフェナックナトリウム２４５質量部、Ｄ−マンニトール５２．５質量部、クロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ株式会社製）７質量部およびタルク（富士タルク工業株式会社製）７質量部を撹拌造粒機に投入して混合し、次いでクエン酸（扶桑化学工業株式会社製）２４．５質量部およびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＳＳＬ）１４質量部を水１１０質量部に溶解させた液を投入して造粒した。この粒子を乾燥・整粒し、主薬粒子を得た。
（コーティング工程）
得られた主薬粒子３００質量部をワースター型微粒子コーティング機に投入し、次いで３０％メタクリル酸コポリマーＬＤ（エボニックデグサ社製オイドラギットＬ３０−Ｄ５５）水分散液４５０質量部、ＰＥＧ６０００（三洋化成工業株式会社製）１３．５質量部およびＤ−マンニトール３１．５質量部を水１００５質量部に溶解・分散させた液を投入してコーティングし、コーティング粒子を得た。
（打錠工程）
得られたコーティング粒子１９質量部、Ｄ−マンニトール５９．９質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製ＫＧ８０２）１０質量部、上記コンポジット粒子２質量部、クロスポビドン（ＩＳＰ社製ＸＬ−１０）３質量部、カルメロース（五徳薬品株式会社製）３質量部、ｌ−メントール（和光純薬工業株式会社）０．１質量部、アスパルテーム（味の素株式会社製）１．５質量部およびフマル酸ステアリルナトリウム（リバソン株式会社製）１．５質量部を混合し、次いで錠剤質量３００ｍｇ、錠剤形状９ｍｍ二段Ｒ錠となるように打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
（実施例２）
以下に示す工程に従って、ジクロフェナックナトリウムを主薬とする口腔内崩壊錠（１錠３００ｍｇ）を製造した。
（造粒工程）
ジクロフェナックナトリウム１７５質量部、Ｄ−マンニトール１２３質量部、クロスカルメロースナトリウム４質量部およびタルク８質量部を撹拌造粒機に投入して混合し、次いでクエン酸２４質量部およびヒドロキシプロピルセルロース１６質量部を水１１０質量部に溶解させた液を投入して造粒した。この粒子を乾燥・整粒し、主薬粒子を得た。
（コーティング工程）
得られた主薬粒子３００質量部をワースター型微粒子コーティング機に投入し、次いで３０％メタクリル酸コポリマーＬＤ水分散液３００質量部、トリアセチン（有機合成薬品工業株式会社製）９質量部およびＤ−マンニトール２１質量部を水８５０質量部に溶解・分散させた液を投入してコーティングし、次いでＤ−マンニトール４５質量部を水３００質量部に溶解させた液をさらに投入してコーティングし、コーティング粒子を得た。
（打錠工程）
得られたコーティング粒子２５．８３質量部、Ｄ−マンニトール５３．０７質量部、結晶セルロース１０質量部、上記コンポジット粒子２質量部、クロスポビドン３質量部、カルメロース３質量部、ｌ−メントール０．１質量部、アスパルテーム１．５質量部およびフマル酸ステアリルナトリウム１．５質量部を混合し、錠剤質量３００ｍｇ、錠剤形状９ｍｍ二段Ｒ錠となるように打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
（実施例３）
以下に示す工程に従って、ロサルタンカリウム（ダイト株式会社製）を主薬とする口腔内崩壊錠（１錠３００ｍｇ）を製造した。
（造粒・コーティング工程）
ロサルタンカリウム２２５質量部、乳糖３０質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７．５質量部、タルク６質量部をワースター型微粒子コーティング機に投入し、次いでヒドロキシプロピルセルロース１３．５質量部、クエン酸１８質量部を水１６８．５質量部に溶解させた液をスプレーし、造粒物を得た。次いで３０％メタクリル酸コポリマーＬＤ水分散液４００質量部、クエン酸トリエチル１２質量部、Ｄ−マンニトール１８質量部を水６７０質量部に溶解・分散させた液をスプレーし、コーティング粒子を得た。
（打錠工程）
得られたコーティング粒子１００質量部、Ｄ−マンニトール１２３．５質量部、結晶セルロース４５質量部、クロスポビドン９質量部、含水二酸化ケイ素６質量部、アセスルファムカリウム１２質量部、フマル酸ステアリルナトリウム４．５質量部を混合し、次いで錠剤質量３００ｍｇ、錠剤形状９．５ｍｍ二段Ｒ錠となるように打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
（比較例１）
以下に示す工程に従って、ジクロフェナックナトリウムを主薬とする口腔内崩壊錠（１錠３００ｍｇ）を製造した。
（造粒工程）
ジクロフェナックナトリウム２４５質量部、Ｄ−マンニトール７７質量部、クロスカルメロースナトリウム７質量部およびタルク７質量部を撹拌造粒機に投入して混合し、次いでヒドロキシプロピルセルロース１４質量部を水１１０質量部に溶解させた液を投入して造粒した。この粒子を乾燥・整粒し、主薬粒子を得た。
（コーティング工程）
得られた主薬粒子３００質量部をワースター型微粒子コーティング機に投入し、次いで３０％メタクリル酸コポリマーＬＤ水分散液４５０質量部、ＰＥＧ６０００ １３．５質量部およびＤ−マンニトール３１．５質量部を水１００５質量部に溶解・分散させた液を投入してコーティングし、コーティング粒子を得た。
（打錠工程）
得られたコーティング粒子１９質量部、Ｄ−マンニトール５９．９質量部、結晶セルロース１０質量部、上記コンポジット粒子２質量部、クロスポビドン３質量部、カルメロース３質量部、ｌ−メントール０．１質量部、アルパルテーム１．５質量部およびフマル酸ステアリルナトリウム１．５質量部を混合し、錠剤質量３００ｍｇ、錠剤形状９ｍｍ二段Ｒ錠となるように打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
（比較例２）
以下に示す工程に従って、ジクロフェナックナトリウムを主薬とする口腔内崩壊錠（１錠３００ｍｇ）を製造した。
（造粒工程）
ジクロフェナックナトリウム１７５質量部、Ｄ−マンニトール１４７質量部、クロスカルメロースナトリウム４質量部およびタルク８質量部を撹拌造粒機に投入して混合し、次いでヒドロキシプロピルセルロース１６質量部を水１１０質量部に溶解させた液を投入して造粒した。この粒子を乾燥・整粒し、主薬粒子を得た。
（コーティング工程）
得られた主薬粒子３００質量部をワースター型微粒子コーティング機に投入し、次いで３０％メタクリル酸コポリマーＬＤ水分散液３００質量部、トリアセチン９質量部およびＤ−マンニトール２１質量部を水８５０質量部に溶解・分散させた液を投入してコーティングし、次いでＤ−マンニトール４５質量部を水３００質量部に溶解させた液をさらに投入してコーティングし、コーティング粒子を得た。
（打錠工程）
得られたコーティング粒子２５．８３質量部、Ｄ−マンニトール５３．０７質量部、結晶セルロース１０質量部、上記コンポジット粒子２質量部、クロスポビドン３質量部、カルメロース３質量部、ｌ−メントール０．１質量部、アスパルテーム１．５質量部およびフマル酸ステアリルナトリウム１．５質量部を混合し、錠剤質量３００ｍｇ、錠剤形状９ｍｍ二段Ｒ錠となるように打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
（比較例３）
以下に示す工程に従って、ジクロフェナックナトリウムを主薬とする口腔内崩壊錠（１錠３００ｍｇ）を製造した。
（造粒工程）
ジクロフェナックナトリウム２４５質量部、Ｄ−マンニトール５２．５質量部、クロスカルメロースナトリウム７質量部およびタルク７質量部を撹拌造粒機に投入して混合し、次いでクエン酸２４．５質量部およびヒドロキシプロピルセルロース１４質量部を水１１０質量部に溶解させた液を投入して造粒した。この粒子を乾燥・整粒し、主薬粒子を得た。
（打錠工程）
得られた主薬粒子１１．９質量部、Ｄ−マンニトール６７質量部、結晶セルロース１０質量部、上記コンポジット粒子２質量部、クロスポビドン３質量部、カルメロース３質量部、ｌ−メントール０．１質量部、アスパルテーム１．５質量部およびフマル酸ステアリルナトリウム１．５質量部を混合し、錠剤質量３００ｍｇ、錠剤形状９ｍｍ二段Ｒ錠となるように打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
（比較例４）
以下に示す工程に従って、ロサルタンカリウムを主薬とする口腔内崩壊錠（１錠３００ｍｇ）を製造した。
（造粒・コーティング工程）
ロサルタンカリウム２２５質量部、乳糖４８質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７．５質量部、タルク６質量部をワースター型微粒子コーティング機に投入し、次いでヒドロキシプロピルセルロース１３．５質量部を水１６８．５質量部に溶解させた液をスプレーし、造粒物を得た。次いで３０％メタクリル酸コポリマーＬＤ水分散液４００質量部、クエン酸トリエチル１２質量部、Ｄ−マンニトール１８質量部を水６７０質量部に溶解・分散させた液をスプレーし、コーティング粒子を得た。
（打錠工程）
得られたコーティング粒子１００質量部、Ｄ−マンニトール１２３．５質量部、結晶セルロース４５質量部、クロスポビドン９質量部、含水二酸化ケイ素６質量部、アセスルファムカリウム１２質量部、フマル酸ステアリルナトリウム４．５質量部を混合し、次いで錠剤質量３００ｍｇ、錠剤形状９．５ｍｍ二段Ｒ錠となるように打錠し、口腔内崩壊錠を得た。
（得られた錠剤の評価）
各実施例で得られた錠剤および各比較例で得られた錠剤について、以下に示すように、苦味マスキング評価、崩壊時間評価および溶出挙動評価を実施した。
（苦味マスキング評価）
各実施例で得られた錠剤および各比較例で得られた錠剤を３人の被験者に服用してもらい、錠剤の苦味を評価した。ジクロフェナックナトリウムを主薬とする口腔内崩壊錠の評価結果を表１に示し、ロサルタンカリウムを主薬とする口腔内崩壊錠の評価結果を表２に示す。
Figure 0006003890
表１より明らかなように、造粒工程でクエン酸を用いなかった比較例１および２、ならびにコーティング工程を経なかった比較例３で得られた錠剤は、服用すると苦味が強く、マスキングが不十分であった。これに対し、造粒工程でクエン酸を用い、コーティング工程でｐＨ依存性ポリマーを用いた実施例１および２で得られた錠剤は、服用すると苦味がほとんどないか少しある程度でマスキングが十分であった。
Figure 0006003890
表２より明らかなように、造粒・コーティング工程でクエン酸を用いなかった比較例４で得られた錠剤は、服用すると苦味が強く、マスキングが不十分であった。これに対し、造粒・コーティング工程でクエン酸を用いた実施例３で得られた錠剤は、服用すると苦味がほとんどないか少しある程度でマスキングが十分であった。
（崩壊時間評価）
実施例１，２で得られた錠剤および比較例１乃至３で得られた錠剤を３人の被験者に服用してもらい、錠剤の崩壊時間を評価した。結果を表３に示す。
Figure 0006003890
実施例１，２で得られた錠剤および比較例１乃至３で得られた錠剤について、トリコープテスタを用いて滴下速度６．０ｇ／分、滴下高さ８ｃｍ、荷重４０ｇの条件にて崩壊時間を測定した。結果を表４に示す。表４は、ｎ＝６の結果を示す。
Figure 0006003890
表３および４より明らかなように、実施例１および２で得られた錠剤は、比較例１〜３で得られた錠剤と同様の崩壊挙動を示した。
（溶出挙動評価）
実施例２および比較例２で得られた打錠直後の錠剤について、パドル法（３７℃、５０ｒｐｍ）による試験において、日本薬局方溶出試験液第２液を用いて溶出率を測定した。結果を表５に示す。表５は、ｎ＝３の結果を示す。
Figure 0006003890
表５より明らかなように、実施例１および２で得られた錠剤は、造粒工程でクエン酸を用いているにもかかわらず、比較例１〜３で得られた錠剤と同様の溶出挙動を示した。
本発明によれば、主薬の消化管内での溶出挙動を担保し、かつ口腔内での不快味をマスキングする口腔内崩壊錠を簡便に製造する方法を提供することができる。

Claims (3)

  1. 主薬に添加剤を混合して主薬粒子を形成する造粒工程、該主薬粒子にコーティング剤をコーティングしてコーティング粒子を形成するコーティング工程、および該コーティング粒子から錠剤を形成する打錠工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法であって、該造粒工程で用いる該添加剤が、ｐＨ調整剤を含み、該コーティング工程で用いる該コーティング剤が、ｐＨ５以上で溶解するｐＨ依存性ポリマーを含み、そして
    該口腔内崩壊錠が、日本薬局方溶出試験第２液を用いるパドル法（３７℃、５０ｒｐｍ）による試験において、試験開始からの経過時間１０分で溶出率が平均１００％に達するものである、製造方法。
  2. 前記主薬が、酸性物質である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記ｐＨ調整剤が、酸性物質である、請求項１または２に記載の製造方法。
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