JP5973338B2 - 水難溶解性成分含有製剤 - Google Patents
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Description
水に難溶解性の天然着色料として古くから知られているショウガ科の植物ウコン(Curcuma longa L.)の根茎から得られるクルクミノイドは近年健康増進の素材として注目を集めている。クルクミノイドは、クルクミンとその類縁体であるデメトキシクルクミン及びビスデメトキシクルクミンを含む化合物の総称であり、ポリフェノールの一種でもある。
尚、本発明においてクルクミノイドとは、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ヤクチノンA、ヤクチノンB、テトラヒドロクルクミン、及びジヒドロキシテトラヒドロクルクミン等の直鎖状ジアリルヘプタノイドのほか、これら直鎖状ジアリルヘプタノイドの塩、エステル、並びにその他直鎖状ジアリルヘプタノイドの類縁化合物、たとえばクルクミンの重合物と呼ばれているカシュムニンA、カシュムニンB、及びカシュムニンCなどの総称である。
例えば、水性物質にウコン色素で着色するために水性ウコン色素製剤が開発され、これを用いて着色する方法が提案されている(特許文献2:特開2005−185237号公報)。特許文献2の技術は水溶性のポリソルベートにクルクミンを溶解させたのち、このポリソルベートを水に分散させるものであるが、保存中にクルクミンが沈殿(不溶化)する。
また特許文献4(特開2009−263638号公報)にはガティガムとクルクミノイドを含有する水溶液を超高圧ホモジナイザーなどで高圧処理をして、不溶性のクルクミノイド粒子をナノサイズ(1μm以下の粒子径)まで再凝集の起こらない超微粒子分散液として得る技術が提案されている。
特許文献4の組成物は、ヒトに経口投与したとき、吸収率(AUC)が、30倍に高まることが確認されている(非特許文献1)。そしてこの特許文献4の発明の組成物は吸収性の良いクルクミン(商品名:セラクルクミン)として市販されている。
この商品は、水を30%以上含有する水溶性の組成物であり、飲料や食品に配合するに適している。しかし、このような飲料や食品の場合、日常的に体内に吸収されるべきであるとするクルクミン量を摂取するためには、飲料の場合であれば100ml以上を摂取する必要があり、このような量を摂取することが困難な場合も多い。
一方サプリメントの錠剤やカプセル剤とすることは困難である。特に、カプセル剤とする場合には含有する水分によってカプセルが溶けてしまい、製造困難である。
クルクミノイドで発生する上記の問題は水難溶解性の物質を水など水溶性溶媒に分散させた組成物を硬質カプセルに充填する場合に常に付きまとう問題である。
(1)水難溶解性物質が分散している水溶性溶液を内包するカプセル製剤であって、該水溶性溶液にグリセリン40〜70質量%、水、食塩1〜8質量%を含有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをカプセル構成成分とするカプセル製剤。
(2)水難溶解性物質の平均粒子径が1μm以下である(1)に記載のカプセル製剤。
(3)水難溶解性物質が分散している水溶性溶液中の水分が40%以下である(1)または(2)に記載のカプセル製剤。
(4)水難溶解性物質がクルクミノイドである(1)〜(3)のいずれかに記載のカプセル製剤。
(5)増粘性多糖類を含有する(4)に記載のカプセル製剤。
(6)増粘性多糖類がガティガムである(5)に記載のカプセル製剤。
(7)クルクミノイドを内包液中に7質量%以上含有している(6)に記載のカプセル製剤。
(8) 内包液中の水分が25〜36質量%、グリセリンが44〜63質量%、食塩が1.25〜6質量%である(5)〜(7)のいずれかに記載のカプセル製剤。
(1)クルクミノイド溶液およびその製造方法
本発明のカプセル剤に内包するクルクミノイド溶液(以下、「クルクミノイド液状組成物」ともいう。)は、ガティガム、平均粒子径が1μm以下のクルクミノイド、グリセリンおよび水を含有することを特徴とする。このクルクミノイド溶液は、特許文献4(特開2009−263638号公報)の記載に従って調製することが出来る。この溶液中には、カプセルに充填したとき水とグリセリンに加えて、他の溶媒を含んでもよい。例えば、水と相溶性のあるエタノールなどの低級アルコール:プロピレングリコールなどの多価アルコール:果糖ブドウ糖液、ショ糖液、異性化糖液などの糖液などが挙げられる。水は40質量%以下、好ましくは25〜36質量%である。
食塩を添加することでグリセリンの配合量を減らすことができる。食塩を1質量%以上添加することでグリセリンを80質量%以下にすることが可能となる。好ましくはグリセリン40〜70質量%、食塩1〜8質量%とする。
このような水難溶解性物質を分散させる水溶性溶液とすることで、クルクミノイドが7質量%以上分散している内包溶液を調製することができる。
なお、簡便には、市販されているクルクミノイド(クルクミンの粉末)を使用することができる。
増粘多糖類は、1〜10質量%となるように、水含有溶媒(好ましくは水)に溶解する。
次いでこの増粘多糖類含水溶液にクルクミノイドを添加し混合する。
増粘多糖類含水溶液とクルクミノイドの混合物は、次いで微粒子化処理する。微粒子化処理の方法としては、物理的破砕法が好ましい。物理的破砕法としては、クルクミノイドを平均粒子径(メジアン径:d50)が1μm以下となるまで微粒子化することができる湿式粉砕機を用いた処理を挙げることができる。湿式粉砕機として、具体的には、ウルトラビスコミルおよびダイノミルを挙げることができる。また、サンドミルやコボールミル等の湿式粉砕機も用いることができる。
クルクミノイドの平均粒子径が1μm以下となるまで微粒子化することで、クルクミノイドが水中に安定して分散し、腸管内での吸収が促進される。さらに長期保存した場合でも凝集や沈殿が有意に抑制された状態でクルクミノイドを水含有溶媒中に安定に分散させたクルクミノイドを得ることができる。
さらに微粒子化するために再度均質化処理を行うこともできる。均質化処理の方法としては、微粒子化したクルクミノイドなどの成分を均質に分散する方法であれば特に制限されず、ナノマイザー、マイクロフルイタイザー、ホモジナイザー等の乳化・分散装置、超音波分散機を使用して行うことができる。均質化処理をすることにより、微粒子化されたクルクミノイドの凝集がほぐれて水への分散性及び分散安定性がより向上する。
<参考例1>
特開2009−263638号に基づくクルクミノイド液状組成物の調製方法
表1に示す組成のクルクミノイド液状組成物の調製
次いで、その水溶液中に、クルクミノイドの粉末(粉末クルクミンNo.3705:三栄源エフ・エフ・アイ(株)、平均粒子径(d50):13.81μm、結晶状)を添加し分散混合した後、水で質量調整を行った。
クルクミノイドの粉末を分散させた混合液を湿式摩砕機ダイノミル(WAB社製ダイノミルKDL)に供して湿式粉砕を行った後、ホモジナイザー(APV GAULIN社製高圧ホモジナイザー15MR-8TA)にて分散均一化処理して、液状のクルクミノイド(クルクミノイド液状組成物)を得た。
水溶性溶液に対して耐性のある硬質カプセルの選定。
参考例として表1に示すクルクミノイド液状組成物を用いて、これにグリセリンを添加して以下の表2に示す組成の組成物を調製し、これを各種硬質カプセルに充填した。
各カプセルを室温、相対湿度40〜50%の室内に静置して状態を観察した。
観察結果を図1に示す。
各試料の観察結果から、試料3及び試料4のヒドロキプロピルメチルセルロースカプセルに充填した製剤だけが安定であった。この結果に基づいて、以下の試験はヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルを用いて行った。
グリセリンと食塩の添加がヒドロキシプロピルメチルセルロース製カプセルの安定性に寄与していることを確認するため以下の試験をおこなった。
まず加温した水に、食塩を溶解し、これをグリセリンで希釈して表3に示すような水含量が20〜32質量%、食塩0〜8質量%、グリセリン60〜80質量%の濃度となるように濃度調整した水溶液を作製した。調整は、秤量した各種食塩濃度の水溶液とグリセリンをディスパーサーで均一になるまで混合・撹拌(非加熱)し、均一に混合されたことを目視で確認し、試験溶液とした。ついでヒドロキシプロピルメチルセルロース製2号ハードカプセル(カプスゲル株式会社製)にそれぞれ400mgずつ充填した。各カプセルを室温、相対湿度40〜50%の室内に静置して状態を観察した。室温での安定性を確認した。
各カプセルの状態を観察した画像を図2に示す。
表3、図2から以下のことが明らかとなった。
(1)食塩を添加しない場合、水分含量20%、グリセリン80%に調整した溶液を充填した場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルは安定であった。また水分含量30%、グリセリン70%の場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルの変形が発生した。
(2)食塩を3〜8%添加することで、グリセリンを60〜70%配合して水分含量を27〜32%に上げても、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルの安定性を保つことが可能であった。
(3)食塩を添加することで、グリセリン量を減少させ、水分含量を増大させることが可能であることが判明した。
クルクミノイド分散溶液を充填したヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルの安定性試験
試験例2の試験と同様の手順で、表1に示すクルクミノイド液状組成物を用いて、これにグリセリン、食塩を添加して以下の表4に示す組成の組成物を調製し、これを試験例2と同様にヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルに充填した。なお1カプセルあたり30mg以上のクルクミン含有カプセルとすることを目標として内包溶液を処方した。
各カプセルを室温、相対湿度40〜50%の室内に静置して状態を観察した。室温での安定性を確認した。
上記のとおり、試料10〜12は、クルクミノイドを1カプセルあたり30mg以上を内包し、安定なカプセル剤であった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース製硬質カプセルに内包溶液400mgを充填し、安定なカプセル製剤とするためには次のような条件が必要であった。
(1)グリセリン濃度44〜63%、食塩1.25〜6質量%としたとき、水分25〜35質量%とすること。
(2)食塩濃度を上げることで、グリセリン量を減少させ、相対的水分含量を増大させ、クルクミン含有量を増大できること。
上述したBiological & Pharmaceutical Bulletin 34(5), 660-665, 2011に記載されたヒト試験の方法に準じて健常人の吸収を確認した。上記試験例3の試料10のカプセル及び粉末のクルクミノイド32mgを内包させたヒドロキシプロピルメチルセルロース製カプセルを各10粒経口投与し(一人当たり)、4時間後の血中に出現するクルクミンを測定した。本発明のカプセル製剤を投与した場合は血中クルクミンが検出されたが、粉末クルクミノイドを投与した場合は血中にクルクミンが検出されなかった。
Claims (8)
- 水難溶解性物質が分散している水溶性溶液を内包するカプセル製剤であって、該水溶性溶液にグリセリン40〜70質量%、水、食塩1〜8質量%を含有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをカプセル構成成分とするカプセル製剤。
- 水難溶解性物質の平均粒子径が1μm以下である請求項1に記載のカプセル製剤。
- 水難溶解性物質が分散している水溶性溶液中の水分が40%以下である請求項1または2に記載のカプセル製剤。
- 水難溶解性物質がクルクミノイドである請求項1〜3のいずれかに記載のカプセル製剤。
- 増粘性多糖類を含有する請求項4に記載のカプセル製剤。
- 増粘性多糖類がガティガムである請求項5に記載のカプセル製剤。
- クルクミノイドを内包液中に7質量%以上含有している請求項6に記載のカプセル製剤。
- 内包液中の水分が25〜36質量%、グリセリンが44〜63質量%、食塩が1.25〜6質量%である請求項5〜7のいずれかに記載のカプセル製剤。
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