JP5939985B2 - 多能性の増強方法 - Google Patents
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Description
iPS細胞の質を有意に改良する転写因子としてTbx3を同定した。とくに、Tbx3が幹細胞などの細胞の多能性を増強しうることを確証する。
本方法は、Tbx3の存在下で体細胞、幹細胞、または誘導多能性幹細胞などの細胞を1種以上の核再プログラミング因子(たとえばこれらの組合せ)に暴露することに依拠する。
再プログラミング因子をコードする遺伝子の組合せの例は、国際公開第2007/069666A1号パンフレットならびにその対応出願の米国特許出願第12/213,035号明細書および米国特許出願第12/289,873号明細書(「核再プログラミング因子および誘導多能性幹細胞」という名称で2008年11月6日に出願された)(それらの全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)に開示されている。
それに加えて、Octファミリー遺伝子、Klfファミリー遺伝子、Soxファミリー遺伝子、Mycファミリー遺伝子、Linファミリー遺伝子、およびNanog遺伝子から選択される1種以上の遺伝子によりコードされる再プログラミング因子は、たとえばサイトカインまたはいくつかの場合には1種以上の他の低分子量化合物で置き換えることが可能である。
以上の遺伝子に加えて、細胞の不死化を誘導する因子をコードする遺伝子を組み合わせることも可能である。国際公開第2007/069666A1号パンフレットに開示されるように、たとえば、TERT遺伝子および次の遺伝子、すなわち、SV40ラージT抗原、HPV16 E6、HPV16 E7、およびBmilから選択される1種以上の遺伝子)を単独で使用するかまたは適切な組合せで一緒に使用することが可能である。
さらに、以上の遺伝子に加えて、Fbx15、ERas、ECAT15−2、Tell、およびβ−カテニンから選択される1種以上の遺伝子を組み合わせることが可能であり、かつ/またはECAT1、Esg1、Dnmt3L、ECAT8、Gdf3、Sox15、ECAT15−1、Fthl17、Sal14、Rex1、UTF1、Stella、Stat3、およびGrb2から選択される1種以上の遺伝子を組み合わせることが可能である。これらの組合せは、とくに、国際公開第2007/069666A1号パンフレットに記載されている。
それに加えて、核再プログラミング因子として機能する遺伝子産物は、それ自体が以上に挙げた遺伝子から産生されるタンパク質でありうるか、またはそのようなタンパク質と他のタンパク質、ペプチドなどとの融合遺伝子産物の形態をとりうる。
TBX3はまた、T−box 3としても、UMS、XHL、TBX3−ISO、TBX3としても知られる。TBX3の配列は、NG 008315.1 RefSeqGeneを含む。
Tbx3のこの変異体(1)は、転写変異体であり、このタンパク質のより短いアイソフォーム(1)をコードする。mRNA配列は、GenBank受託番号NM 005996.3 T−box 3タンパク質アイソフォーム1を有する。タンパク質配列は、GenBank受託番号NP 005987.3 T−box 3タンパク質アイソフォーム1を有する。
Tbx3のこの変異体(2)は、変異型1と比較して代替インフレームエキソンを含有する。得られるアイソフォーム(2)は、アイソフォーム1と比較して同一のN末端およびC末端を有しかつより長い。
TBOXとは、転写レギュレーターのT−boxファミリーのT−box DNA結合ドメインを意味する。T−boxファミリーは、すべての動物種で発生に決定的な役割を果たすと思われる古代型である。これらの遺伝子は、このファミリーを決定付ける特徴であるネズミBrachyury(T)遺伝子産物のDNA結合ドメインとの類似性に基づいて明らかにされた。
本明細書に記載の方法および組成物では、以下に詳細に記載されるTbx3ポリペプチドを利用する。
Tbx3の変異体、相同体、誘導体、および断片もまた、本明細書に記載の方法および組成物に有用である。
使用のために開示されるTbx3ポリペプチドとしては、任意の供給源から得られる相同配列、たとえば、関連ウイルス/細菌タンパク質、細胞性相同体、および合成ペプチド、さらにはそれらの変異体または誘導体が挙げられる。したがって、ポリペプチドとしてはまた、動物、たとえば、哺乳動物(たとえば、マウス、ラット、またはウサギ)、具体的には霊長類、より具体的にはヒトをはじめとする他の種に由来するTbx3の相同体をコードするものが挙げられる。より具体的には、相同体はヒト相同体を含む。
本明細書に記載の方法および組成物で使用するためのポリペプチドはまた、以上に規定したTbx3ポリペプチドのいずれかの全長配列の断片を含む。フラグメントは、少なくとも1つのエピトープを含みうる。エピトープを同定する方法は、当技術分野で周知である。断片は、典型的には、少なくとも6個のアミノ酸、たとえば、少なくとも10、20、30、50、または100個のアミノ酸を含むであろう。
本明細書に記載の方法および組成物は、Tbx3の発現レベル、Tbx3ポリヌクレオチド、Tbx3ヌクレオチド、およびTbx3核酸、さらにはこれらのいずれかの変異体、相同体、誘導体、および断片を検出するための手段として利用可能である。それに加えて、本明細書に記載の診断方法に有用な特定のTbx3断片を開示する。Tbx3核酸はまた、記載の治療または予防の方法に使用可能である。
Tbx3核酸の断片、相同体、変異体、または誘導体である核酸も提供する。Tbx3核酸に関連する「変異体」、「相同体」、「誘導体」、または「断片」という用語は、Tbx3ヌクレオチド配列の配列からのまたは配列への1個(もしくはそれ以上)の核酸の任意の置換、変異、修飾、交換、欠失、または付加を包含する。文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、「Tbx3」の参照対象および「Tbx3」は、Tbx3のそのような変異体、相同体、誘導体、および断片の参照対象を包含する。
Tbx3核酸の変異体、断片、誘導体、および相同体は、DNAまたはRNAを含みうる。それらは、一本鎖もしくは二本鎖でありうる。それらはまた、それらの中に合成ヌクレオチドまたは修飾型ヌクレオチドを含むポリヌクレオチドでありうる。オリゴヌクレオチドに対するいくつかの異なるタイプの修飾が当技術分野で公知である。これらとしては、メチルホスホネート骨格およびホスホロチオエート骨格または分子の3’末端および/もしくは5’末端へのアクリジンもしくはポリリシン鎖の付加が挙げられる。本文書の目的では、当然のことながら、ポリヌクレオチドは、当技術分野で利用可能な任意の方法により修飾可能である。そのような修飾は、対象のポリヌクレオチドのin vivo活性または寿命を増強するために実施可能である。
さらに、本明細書に提示された配列またはその任意の変異体、断片、もしくは誘導体のいずれかにまたは以上のいずれかの相補体に選択的にハイブリダイズ可能なヌクレオチド配列を記述する。ヌクレオチド配列は、少なくとも15ヌクレオチド長、たとえば、少なくとも20、30、40、もしくは50ヌクレオチド長でありうる。
適合配列(たとえば、GenBank受託番号NM 005996.3 T−box 3タンパク質アイソフォーム1またはGenBank受託番号NM 016569.3 T−box 3タンパク質アイソフォーム2を有するTbx3配列)に対して100%の同一性ではないが同様に包含されるポリヌクレオチド、さらにはTbx3の相同体、変異体、および誘導体は、いくつかの方法で取得可能である。配列の他の変異体は、たとえば一連の個体、たとえば異なる集団に由来する個体から作製されたDNAライブラリーをプローブすることにより取得可能である。たとえば、Tbx3相同体は、他の個体または他の種から特定可能である。さらなる組換えTbx3核酸およびポリペプチドは、相同体中の対応する位置を特定し、本文書中の他の箇所に記載されるように分子を合成または生成することにより、作製可能である。
いくつかの目的では、Tbx3の制御領域を利用したり調べたりすることが必要なこともある。そのような制御領域としては、プロモーター、エンハンサー、および遺伝子座制御領域が挙げられる。制御領域とは、それに機能しうる形で結合されたコード配列の発現をモジュレートしうる核酸配列または構造体を意味する。
Tbx3は、多能性を増強するために1種以上の核再プログラミング因子の存在下で細胞に暴露することが可能である。
本明細書に記載の方法および組成物により処理された細胞は、誘導または増強された多能性を示す。言い換えれば、そのような細胞は、幹細胞(たとえば霊長類またはヒトの幹細胞)の少なくとも1つの特徴を取得または達成することが可能である。そのような細胞は、1回以上の継代培養後、特徴を保持しうる。それらは、複数回の継代培養後もそうである。
多能性が増強または誘導された本方法により処理された細胞は、以下の幹細胞の特徴のいずれかを示しうる。
保持される生物学的活性は、多能性マーカーの発現を含みうる。
生物学的活性は、本明細書に記載の方法および組成物による処理の後または処理に続く増殖の後の細胞生存率を含みうる。細胞生存率は、種々の方法により、たとえばトリパンブルー排除により、アッセイすることが可能である。
本明細書に記載の方法および組成物により処理された細胞(多能性が増強または誘導される)は、増殖時または増殖後、正常核型を保持しうる。「正常」核型とは、繁殖体の由来源の親幹細胞の核型と同等、それと類似、もしくはそれと実質的に類似した核型、またはそれと異なるがなんら実質的に異なるわけではない核型のことである。たとえば、転座、染色体損失、欠失などの大きな異常は、存在してはならない。
本方法により処理された細胞は、3つすべての細胞株列、すなわち、内胚葉、外胚葉、および中胚葉に分化する能力を保持しうる。これらの各系列に分化するように幹細胞を誘導する方法は、当技術分野で公知であり、細胞の分化能をアッセイするために使用可能である。処理細胞のすべてまたは実質的部分は、この能力を保持すしうる。これは、処理細胞の50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、93%以上、95%以上、97%以上、97%以上、99%以上、または実質的に100%でありうる。
Tbx3を用いたときと用いなかったときの核再プログラミング効率の差は、たとえば、次のような形で理解しうる。
本方法は、共培養の存在下または不在下で幹細胞を培養することを含みうる。「共培養」という用語は、一緒に増殖させる2つ以上の異なる種類の細胞の混合物を意味する(たとえば間質フィーダー細胞)。2つ以上の異なる種類の細胞は、粒子や細胞容器表面などの同一表面上でまたは異なる表面上で増殖させることが可能である。異なる種類の細胞は、異なる粒子上または容器表面上で増殖させることが可能である。
多能性幹細胞の単離および増殖のための培地は、得られる細胞が所望の特徴を有しかつさらなる増殖が可能であるかぎり、いくつかの異なる処方のいずれかを有しうる。
本明細書に記載の方法および組成物は、幹細胞などの細胞を無血清培地中で培養することを含みうる。
本文書で用いられる場合、「幹細胞」という用語は、分裂時に2つの発生上の選択肢に直面する細胞を意味する。すなわち、娘細胞は、原細胞と同等でありうるか(自己複製)またはそれよりも特殊化した細胞型の前駆体でありうる(分化)。したがって、幹細胞は、いずれか一方の経路を採用しうる(各細胞型の一方を形成しうるさらなる経路が存在する)。したがって、幹細胞は、最終分化されずに他の型の細胞を生成しうる細胞である。
「全能性」細胞という用語は、成体の体内の任意の細胞型または胚体外膜(たとえば胎盤)の任意の細胞になる能力を有する細胞を意味する。したがって、この無比の全能性細胞は、受精卵およびその卵割により生じた最初の4個程度の細胞である。
「多能性幹細胞」とは、体内の任意の分化細胞を作製する能力を有する真の幹細胞のことである。しかしながら、栄養芽細胞に由来する胚体外膜の作製に寄与できない。いくつかの型の多能性幹細胞が見いだされてきた。
胚幹(ES)細胞は、着床が起こる胚の発生段階である胚盤胞の内部細胞塊(ICM)から単離可能である。
胚性生殖(EG)細胞は、流産胎児の生殖腺の前駆体から単離可能である。
胚性癌腫(EC)細胞は、奇形癌腫(胎児の生殖腺に生じることのある腫瘍)から単離可能である。最初の2つとは異なり、通常、異数体である。これらの型の多能性幹細胞は3つともすべて、胚または胎児の組織からのみ単離可能であり、培養下で増殖可能である。これらの多能性細胞の分化を防止する方法は、当技術分野で公知である。
成体幹細胞は、神経幹細胞、皮膚幹細胞、および骨髄移植の有効成分である造血幹細胞をはじめとする多種多様な型を含む。これらの後者の幹細胞型はまた、臍帯由来幹細胞の主要な特徴である。成体幹細胞は、実験室内および体内の両方で機能性のあるより特殊化した細胞型に成熟可能であるが、細胞型の正確な数は、選択される幹細胞の型により限定される。
複能性幹細胞は、真の幹細胞であるが、限られた数の型にのみ分化可能である。たとえば、骨髄は、血液のすべての細胞を生成するが他の型の細胞を生成しない複能性幹細胞を含有する。複能性幹細胞は、成体動物に見られる。体内のすべての器官(脳、肝臓)は、それを含有し、死滅細胞または損傷細胞を置き換えることが可能であると考えられる。
本方法は、増強された多能性を示す細胞(たとえば誘導多能性幹細胞)の調製を包含する。
ES細胞の未分化および多能性を適正に保持しうる種々の媒体ならびにこれらの性質を保持できない種々の媒体は、当技術分野で公知であり、これら培地の適切な組合せにより誘導多能性幹細胞の効率的な単離が可能になる。
本明細書に記載の方法により再プログラムされる体細胞の型は、とくに限定されるものではなく、任意の体細胞を使用可能である。たとえば、任意の哺乳動物に由来する(たとえば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ウマ、およびサルなど哺乳動物に由来する)体細胞を利用することが可能である。
本明細書に記載の方法により生成される増強または誘導された多能性を示す細胞(たとえば誘導多能性幹細胞)の可能な使用は、とくに限定されるものではなく、これらの細胞は、ES細胞を用いて行われるすべての検査/試験およびES細胞を利用する任意の疾患療法に使用可能である。
本明細書に記載の方法および組成物は、種々の手段に利用可能である。
本明細書に記載の方法および組成物は、再生療法のために処理細胞(幹細胞を含む)を増殖すべく使用可能である。そのような細胞を拡大培養して患者に直接投与することが可能である。外傷後の損傷組織の再生に使用可能である。
たとえば、未分化細胞および分化細胞の集団は、分化表現型に特異的な抗体およびcDNAライブラリーを作製するために使用可能である。抗体の作製、精製、および修飾、ならびにイムノアッセイおよび免疫隔離法でのそれらの使用で用いられる一般的技術については、Handbook of Experimental Immunology(Weir & Blackwell,eds.)、Current Protocols in Immunology(Coligan et al.,eds.)、およびMethods of Immunological Analysis(Masseyeff et al.,eds.,Weinheim:VCH Verlags GmbH)に記載されている。mRNAおよびcDNAライブラリーの作製に関係する一般的技術については、RNA Methodologies:A Laboratory Guide for Isolation and Characterization(R.E.Farrell,Academic Press,1998)、cDNA Library Protocols(Cowell & Austin,eds.,Humana Press)、およびFunctional Genomics(Hunt & Livesey,eds.,2000)に記載されている。比較的均一な細胞集団は、薬剤スクリーニングおよび治療用途で使用するのにとくに適している。
処理細胞(幹細胞を含む)および分化細胞はまた、処理細胞(幹細胞を含む)または分化細胞の特徴に影響を及ぼす因子(たとえば、溶媒、小分子薬剤、ペプチド、ポリヌクレオチドなど)または環境条件(たとえば、培養条件または操作)をスクリーニングするために使用可能である。
本明細書に記載の方法および組成物に従って生成された処理細胞(幹細胞を含む)(およびそれに由来する分化細胞)は、たとえば、組織の再構成または再生などを必要とする個別の患者での療法に使用可能である。細胞は、意図された組織部位に移植して機能的に欠陥のある領域を再構成または再生するように投与可能である。
本明細書に記載の方法および組成物に従って生成された処理細胞(幹細胞を含む)およびそれに由来する分化細胞は、癌を治療するために使用可能である。
次に、本発明のさらなる態様および実施形態を順に以下に明記する。本発明はこれらの態様を包含するとみなされるものとする。
すべての細胞培養物を37℃にて、5%CO2で維持した。マウスR1およびD3 ESCの培養については以前に記載した25。
Tbx3のコード配列は、RT−PCRによりマウスESCから増幅してpLenti6−UBC(Invitrogen)およびpMXsベクター中にクローニングし、pMX中のOct4、Sox2、Klf4、c−Mycは、Addgeneから入手し、Esrrbは、Fengら7から入手した。
PEG媒介融合のために、各型の細胞(約1×106個)を無血清DMEM中に混合し、ペレット化し、上清を除去した。ペレットを300μlの50%w/vPEG1500中に再懸濁し、ときどき叩いて混合しながら3分間放置した。
細胞を氷冷PBS中で2回濯いだ。Trizol(Invitrogen)を用いて全RNAを抽出し、RNeasyキット(Qiagen)を用いてカラム精製した。
Oct4−GFPトランスジェニックマウス(Jackson’s Lab,stock no.004654)をE13.5でMEF単離に使用した。
電気細胞マニピュレーター(ECM 2001,BTX Har ard Apparatus)による2細胞融合を用いて四倍体(4n)胚を生成し、iPS細胞との凝集前に4〜8細胞期までKSOM中でインキュベートした。酸性Tyrode液への短時間暴露により四倍体4〜8細胞期胚の透明帯を除去した。3個の四倍体胚および約40個のiPS細胞を単一ウェル中で凝集させ、KSOM培地中で24時間インキュベートし、桑実胚または胚盤胞を形成した16、17。
LIFが含まれずかつall−transレチノイン酸(RA;100nM)が添加されたESC培地中でマウスESCを成長させ、0.1%ゼラチン被覆プレート上に維持し、24時間ごとに培養培地を補充した。ESCのin vivo分化はSCIDマウスで行った。
食料および水を適宜与えて12/12時間の明/暗スケジュールで、温度制御室内の無菌条件下で6〜8週齢の雌SCIDマウスを飼育した。
タンパク質抽出物を取得するために、細胞を培養ディッシュから冷却PBS中に掻き集め、4℃で450×gで4分間遠心分離し、再度PBS中で洗浄し、そして新たに添加されたプロテアーゼ阻害剤(0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオライド、10μg・ml-1ロイペプチン、2μg・ml-1アプロトニン)を含有する氷冷溶解緩衝液中で20分間インキュベートした。
先述したようにshRNA構築物を設計した(Jiang,J.et al.A core Klf circuitry regulates self−renewal of embryonic stem cells.Nat Cell Biol 10,353−60(2008))。Tbx3用のshRNA構築物は、19塩基対(bp)転写物特異的領域を標的とするように設計した。shRNAが標的とする配列は、以下のとおりである。
GAGCCAACGATATCCTGAA
ChIPアッセイは、先述したように行った(Jiang,J.et al.A core Klf circuitry regulates self−renewal of embryonic stem cells.Nat Cell Biol 10,353−60(2008))。
iPS細胞クローンから単離されたゲノムDNAまたはESC(WT)を制限酵素で消化し、アガロースゲル上で分離し、ナイロン膜に移し、Oct4、Sox2 Klf4またはTbx3に対するcDNAプローブとハイブリダイズした。Oct4:SalI+EcoRI;フォワードプライマー−AAAGCAACTCAGAGGGAACC;リバースプライマー−GGCAGAGGAAAGGATACAGC
Tcf3の低減が体細胞ハイブリッド細胞の融合媒介再プログラミングを増強すること実証するために、ポリエチレングリコール(PEG)を用いて、ネオマイシン耐性(NeoR)であるNanog過剰発現(OE)ESCまたはTcf3 RNAi ESCと、ピューロマイシン耐性(PuroR)である初代MEFとの間の融合ハイブリッドを生成した。
結果−Tbx3はNanogおよびTcf3の共通下流メディエーターである
共通下流メディエーターを示唆しうるNanog OEおよびTbx3 RNAiのESCで増強された遺伝子のレパートリーを調べた。
OSKCと共にOct4−GFPトランスジーンを有するMEFのレトロウイルス感染は、5×104個の出発細胞あたり約300個のESC様コロニーを誘導した(図2A)。しかしながら、これらのわずか約10%がトランスジーンの活性化を示したにすぎなかった。
次いで、さまざまな因子の組合せを用いて生成されたiPS細胞間の網羅的遺伝子発現プロファイルの差を調べようと試みた。
次いで、OSKT iPS細胞がOSKおよびOSEのiPS細胞よりも高い質をもつかを調べた(図18Aおよび図18B)。
次いで、より高い質のOSKT由来iPS細胞を用いれば、四倍体相補法を介して全部が工学操作された細胞で構成された生存可能なマウスを生成しうると推測した16,17。
Tbx3がiPS細胞の質の改良にどのように寄与するかをよりよく理解するために、ESC中のTbx3の直接的レギュレート標的を明らかにすべくSolexa ChIP配列決定を行った。
以上の実施例に記載のマウス細胞に関する実験をヒト細胞を用いて繰り返した。
以上をまとめると、本試験は、高効率で生殖系列伝播が可能な高い質のiPS細胞を生成するうえでOSKTの組合せの注目に値する成功が注目すべき点である。
Claims (14)
- 細胞を再プログラムする方法であって、前記細胞内でのTbx3の発現および/または活性をアップレギュレートすることを含み、前記細胞は、Oct4、Sox2およびKlf4が導入されてなり、前記Tbx3は配列番号1、2、3又は4で表される、方法。
- 前記細胞が幹細胞などの多能性細胞になる、請求項1に記載の方法。
- 体細胞などの細胞が多能性細胞の1つ以上の特徴を示すようにする方法であって、前記細胞内でのTbx3の発現および/または活性をモジュレートすることを含み、前記細胞は、Oct4、Sox2およびKlf4が導入されてなり、前記Tbx3は、配列番号1、2、3又は4で表される、方法。
- 前記方法がさらに、前記細胞内でのOct4、Sox2、およびKlf4の1つ以上、組合せ、またはすべての発現および/または活性を、場合により前記細胞内へのc−Mycの導入を行わずに、モジュレートすることを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記細胞が、多能性細胞の1つ以上の特徴、たとえば、Oct4、Nanog、Gdf3、Dppa4、およびTbx3などの1つ以上の多能性マーカーの発現を示し、前記Tbx3は配列番号1、2、3又は4で表される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、たとえば、異なる遺伝的背景の胚に導入された場合、キメラ現象に寄与しうる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、生殖腺への生殖細胞寄与などにより生殖組織に定着しうる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、高い生殖系列分化能を有して、または高い生殖系列伝播頻度で、生殖組織に定着する、請求項7に記載の方法。
- 前記細胞が、四倍体胚盤胞相補法を介して正期生産の子孫を生成し得、ここで前記子孫が非ヒトである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、マウス細胞またはヒト細胞などの哺乳動物細胞を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 幹細胞株を取得する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法を実施すること、それから細胞株を得ることを含む方法。
- 細胞の分化を増強しうる分子を特定する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法を候補分子の存在下で実施すること、および前記候補分子の不在下と比較して、前記細胞による多能性の誘導の低減、前記細胞の再プログラミングの低減または前記細胞による多能性細胞の1つ以上の特徴の発現の低減を検出することを含む方法。
- 細胞の分化を増強しうる分子を特定する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法により誘導再プログラム多能性細胞または幹細胞を取得すること、前記細胞を候補分子に暴露すること、および前記細胞の分化を検出することを含む方法。
- 細胞の多能性を増強または誘導しうる分子を特定する方法であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法を候補分子の存在下で実施すること、前記候補分子の不在下と比較して、前記細胞による多能性の誘導の増大、細胞の再プログラミングの増大、または前記細胞による多能性細胞の1つ以上の特徴の発現の増大を検出すること、を含む方法。
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