JP5937465B2 - Collagen production promoter, fibroblast proliferation promoter, wrinkle improving agent and skin external preparation - Google Patents
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Description
本発明はコラーゲン産生促進作用を有するコラーゲン産生促進剤、線維芽細胞増殖促進作用を有する線維芽細胞増殖促進剤ならびにそれを含むしわ改善剤および皮膚外用剤に関するものである。 The present invention relates to a collagen production promoting agent having a collagen production promoting effect, a fibroblast growth promoting agent having a fibroblast proliferation promoting effect, a wrinkle improving agent containing the same, and a skin external preparation.
皮膚は外側から角層、表皮、基底膜および真皮より構成されており、真皮はその中でも最も領域の広い部分であり、表皮ほど細胞が密に詰まっておらず、むしろ細胞外空間が多く、「細胞外マトリックス」と呼ばれる巨大分子の網目構造によって満たされている。この細胞外マトリックスは、真皮内の線維芽細胞等において産生され、ヒアルロン酸やデルマタン硫酸等の酸性ムコ多糖と呼ばれる多糖類と、コラーゲン、エラスチン等の線維性タンパク質で構成されている。細胞外マトリックスは、皮膚の弾力性、はり、みずみずしさ、新陳代謝等に直接的に関わっており、線維芽細胞等における細胞外マトリックスの産生が鈍ると、皮膚の弾力性やみずみずしさが失われ、シワ、小ジワ、肌荒れが発生しやすくなり、皮膚老化がもたらされる一因になる。 The skin is composed of the stratum corneum, epidermis, basement membrane and dermis from the outside, and the dermis is the widest part of the area, and the cells are not packed as densely as the epidermis, rather there are more extracellular spaces. It is filled with a macromolecular network called the “extracellular matrix”. This extracellular matrix is produced in fibroblasts in the dermis and the like, and is composed of polysaccharides called acidic mucopolysaccharides such as hyaluronic acid and dermatan sulfate, and fibrous proteins such as collagen and elastin. Extracellular matrix is directly involved in skin elasticity, agitation, freshness, metabolism, etc. When the production of extracellular matrix in fibroblasts is dull, the elasticity and freshness of skin are lost, Wrinkles, wrinkles and rough skin are more likely to occur, contributing to skin aging.
上記線維性タンパク質は主にコラーゲンからなり、その中でもＩ型コラーゲンが全体の８０％を占める。Ｉ型コラーゲンのほかにはIII、Ｖ、XII、およびXIV型コラーゲンの存在が知られている。老化皮膚に見られるシワ・たるみの成因の一つは、皮膚組織が加齢に伴ない菲薄化することによる。老化した皮膚において、真皮の主要なマトリックス成分であるコラーゲン線維の減少が著しく、このことが皮膚の厚さが減少する主たる原因となっている可能性が高い。したがって、コラーゲンの産生を促進させてコラーゲン量を維持することが、シワ・たるみの予防・改善に有効であると考えられる。 The fibrous protein is mainly composed of collagen, of which type I collagen accounts for 80%. In addition to type I collagen, the presence of type III, V, XII, and XIV type collagen is known. One of the causes of wrinkles and sagging in aging skin is due to thinning of skin tissue with age. In aging skin, there is a significant decrease in collagen fibers, which are the main matrix component of the dermis, and this is likely the main cause of skin thickness reduction. Therefore, it is considered that promoting collagen production and maintaining the amount of collagen is effective in preventing and improving wrinkles and sagging.
またコラーゲンの産生促進は、上記以外にも、皮膚の創傷治癒の改善のほか、骨粗しょう症、関節炎、腱鞘炎等の治療、高血圧の防止などにも有効である。 In addition to the above, the promotion of collagen production is effective in improving wound healing of skin, treating osteoporosis, arthritis, tendonitis, etc., and preventing hypertension.
このようなコラーゲン産生促進作用を有する成分としては、従来より種々の成分が知られており、例えば、シカクマメおよびその溶媒抽出物（特許文献１）や、ゆずの種子の溶媒抽出物（特許文献２）等が知られている。 Various components have been conventionally known as such a component having a collagen production promoting action. For example, winged bean and its solvent extract (Patent Document 1), or a yuzu seed solvent extract (Patent Document 2). ) Etc. are known.
一方で、線維芽細胞の増殖機能は、紫外線、乾燥、過度の皮膚洗浄、加齢、ストレス、睡眠不足、食生活の乱れ、生活習慣の乱れ、女性ホルモンの減少、血流量の減少等により低下することが知られている。そして、線維芽細胞の増殖機能が低下することによって、上記した線維成分および基質の産生量が減少する。これは、皮膚の表面性状および物理的性状に変化を及ぼす要因となり、皮膚のかさつき、肌荒れ、しわ、たるみ等が現れることとなる。 On the other hand, the proliferative function of fibroblasts is reduced by ultraviolet rays, dryness, excessive skin washing, aging, stress, lack of sleep, disordered diet, disordered lifestyle, decreased female hormones, decreased blood flow, etc. It is known to do. And the production | generation amount of an above-mentioned fiber component and a substrate reduces by reducing the proliferation function of a fibroblast. This becomes a factor that changes the surface properties and physical properties of the skin, and skin roughness, rough skin, wrinkles, sagging, and the like appear.
このような知見に基づき、線維芽細胞を増殖させることによって、皮膚機能の維持や老化現象の遅延又は改善を図ることを目的として、線維芽細胞増殖促進作用を有する種々の成分および植物抽出物が提案されている。 Based on such findings, various components and plant extracts having a fibroblast proliferation-promoting action have been developed for the purpose of maintaining skin function and delaying or improving the aging phenomenon by growing fibroblasts. Proposed.
例えば特許文献３には、布渣葉（シナノキ科に属する落葉高木である破布樹の葉部）からの抽出物を有効成分とする線維芽細胞増殖促進剤が記載され、皮膚の老化症状を効果的に予防・改善できるとされている。特許文献４には、アムラ抽出物を含む線維芽細胞増殖促進剤が記載され、老化現象の遅延・改善に有効であるとされている。 For example, Patent Document 3 describes a fibroblast growth promoter comprising an extract from a cloth leaf (a leaf part of a broken tree, which is a deciduous tree belonging to the lindenaceae family) as an active ingredient, and is used to prevent skin aging symptoms. It can be effectively prevented and improved. Patent Document 4 describes a fibroblast growth promoter containing an amla extract and is said to be effective in delaying and improving the aging phenomenon.
そこで、皮膚内の線維芽細胞に働きかけ、真皮の重要な成分の一つであるコラーゲンの生合成を促進させることにより、皮膚の老化を防止でき、しかも安全性の点でも問題のない優れたコラーゲン産生促進能を有するさらなる物質が望まれていた。
また、今までに線維芽細胞増殖促進効果を奏することが見出されていなかった新しい化合物で新たな線維芽細胞増殖促進効果を奏する成分のさらなる開発が求められていた。
本発明はこのような従来の事情に対処してなされたもので、優れたコラーゲン産生促進能や線維芽細胞増殖促進能を有する新規なコラーゲン産生促進剤ならびに線維芽細胞増殖促進剤を提供することを目的とする。
Therefore, by acting on the fibroblasts in the skin and promoting the biosynthesis of collagen, which is one of the important components of the dermis, it is possible to prevent aging of the skin, and it is an excellent collagen that has no problem in terms of safety Further substances with production-promoting ability have been desired.
Further, there has been a demand for further development of a new compound that has not been found to have a fibroblast proliferation promoting effect and that has a new fibroblast proliferation promoting effect.
The present invention has been made in view of such conventional circumstances, and provides a novel collagen production promoter and fibroblast proliferation promoter having excellent collagen production promoting ability and fibroblast growth promoting ability. With the goal.
本発明者等は、このような現状に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンに優れたＩ型コラーゲン産生促進作用があり、コラーゲン産生促進剤として有用であると共に、線維芽細胞増殖促進作用にも優れており線維芽細胞増殖促進剤としても有用であること、またこのコラーゲン産生促進剤ならびに線維芽細胞増殖促進剤を配合することで、優れたしわ改善作用を有するしわ改善剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies in view of the present situation, the present inventors have found that N-benzoylglycylglycine has an excellent type I collagen production promoting action, is useful as a collagen production promoter, and fibroblasts. Wrinkle improvement with excellent wrinkle-improving effect by blending with this collagen production promoter and fibroblast growth promoter. The present inventors have found that an agent can be obtained and have completed the present invention.
本発明は、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンからなるコラーゲン産生促進剤である。 The present invention is a collagen production promoter comprising N-benzoylglycylglycine.
また本発明は、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンからなる線維芽細胞増殖促進剤である。 The present invention is also a fibroblast growth promoter comprising N-benzoylglycylglycine.
さらに本発明は、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンを含むしわ改善剤である。 Furthermore, this invention is a wrinkle improving agent containing N-benzoyl glycylglycine.
さらに本発明は、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンを含む皮膚外用剤である。 Furthermore, this invention is an external preparation for skin containing N-benzoylglycylglycine.
本発明のＮ−ベンゾイルグリシルグリシンは、コラーゲン産生促進能および線維芽細胞増殖促進能の両方を併せ持つもので、コラーゲン産生促進剤としても線維芽細胞増殖促進剤としても機能するものである。
コラーゲン産生促進剤として用いた時は、コラーゲンの産生を促進して、コラーゲン量を維持・向上させることができ、しわ・たるみの予防・改善及び皮膚創傷治癒を促進し、コラーゲン不足に起因する種々の症状を改善することができる。
線維芽細胞増殖促進剤として用いた時は、線維芽細胞の増殖を促進させてコラーゲン、エラスチンなどの細胞外マトリックスの産生を促し、しわを含む皮膚老化を防止・抑制したり、皮膚損傷を修復することができるものである。
The N-benzoylglycylglycine of the present invention has both a collagen production promoting ability and a fibroblast proliferation promoting ability, and functions as both a collagen production promoting agent and a fibroblast growth promoting agent.
When used as a collagen production promoter, it can promote the production of collagen, maintain and improve the amount of collagen, promote the prevention and improvement of wrinkles and sagging and healing of skin wounds, Can improve symptoms.
When used as a fibroblast growth promoter, it promotes the growth of fibroblasts and promotes the production of extracellular matrix such as collagen and elastin, preventing and suppressing skin aging including wrinkles, and repairing skin damage Is something that can be done.
またＮ−ベンゾイルグリシルグリシンを含むしわ改善剤や皮膚外用剤は、コラーゲン産生促進作用や線維芽細胞増殖促進作用があり、しわ改善に有効な外用剤として用いることができる。すなわち、コラーゲン産生促進及び線維芽細胞増殖促進の機能を両方兼ね備えていることにより、複数あるしわの原因に対応でき、さらなるしわ改善効果が期待できる。
本発明のしわ改善剤及び皮膚外用剤は、肌に適用することにより、コラーゲンの産生及び線維芽細胞増殖を促進し、皮膚のしわ・たるみを防ぎ、うるおいのある若々しい肌の状態を維持することができる。
Moreover, the wrinkle improving agent and skin external preparation containing N-benzoylglycylglycine have a collagen production promoting action and a fibroblast proliferation promoting action, and can be used as an external preparation effective for wrinkle improvement. That is, by having both functions of promoting collagen production and promoting fibroblast proliferation, it is possible to cope with a plurality of causes of wrinkles and to expect further wrinkle improvement effects.
The wrinkle improving agent and skin external preparation of the present invention are applied to the skin to promote collagen production and fibroblast proliferation, prevent skin wrinkles and sagging, and maintain a moist and youthful skin state. can do.
以下、本発明について詳述する。
本発明のＮ−ベンゾイルグリシルグリシンは、優れたコラーゲン産生促進能及び線維芽細胞増殖促進能を有している。よって、本発明のコラーゲン産生促進剤及び線維芽細胞増殖促進剤は、医薬品，医薬部外品，および化粧料の材料として好適である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The N-benzoylglycylglycine of the present invention has excellent collagen production promoting ability and fibroblast proliferation promoting ability. Therefore, the collagen production promoter and the fibroblast proliferation promoter of the present invention are suitable as materials for pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics.
本発明で用いられるＮ−ベンゾイルグリシルグリシンは、下記式で示され、例えば和光純薬工業社より合成試薬として販売されているものである。 N-benzoylglycylglycine used in the present invention is represented by the following formula, and is sold, for example, as a synthetic reagent from Wako Pure Chemical Industries.
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンにコラーゲン産生促進作用、線維芽細胞増殖促進作用があるという報告はこれまでになく、本発明者らによって初めて見出されたものである。
また、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンを配合した皮膚外用剤についても知られていないものである。
There has never been a report that N-benzoylglycylglycine has a collagen production-promoting action and a fibroblast proliferation-promoting action, which have been found for the first time by the present inventors.
Moreover, it is not known about the skin external preparation which mix | blended N-benzoyl glycylglycine.
本発明のコラーゲン産生促進剤及び線維芽細胞増殖促進剤はＮ−ベンゾイルグリシルグリシンからなるものであることが好ましいが、本発明の効果を損なわない範囲において他の種々の成分を含有することが出来る。 The collagen production promoter and fibroblast growth promoter of the present invention are preferably composed of N-benzoylglycylglycine, but may contain other various components within a range not impairing the effects of the present invention. I can do it.
本発明のコラーゲン産生促進剤及び線維芽細胞増殖促進剤は、基剤中に配合し、外用剤としてヒトおよび動物に用いることができる。また医薬製剤としてヒトおよび動物に投与することができる。この際、皮膚外用剤、飲食品などの剤型・形態により乾燥、濃縮又は希釈などを任意に行い調整すれば良い。 The collagen production promoter and fibroblast proliferation promoter of the present invention can be blended in a base and used for humans and animals as an external preparation. It can also be administered to humans and animals as a pharmaceutical formulation. At this time, it may be adjusted by arbitrarily drying, concentrating or diluting depending on the dosage form and form of the external preparation for skin and food and drink.
本発明のコラーゲン産生促進剤及び／又は線維芽細胞増殖促進剤をしわ改善剤や皮膚外用剤として用いる場合、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンの配合量は外用剤全量中、概ね０．００１〜２０質量％であり、０．０１〜１０質量％がより好ましく、０．１〜５質量％が最も好ましい。 When the collagen production promoter and / or fibroblast proliferation promoter of the present invention is used as a wrinkle improving agent or a skin external preparation, the amount of N-benzoylglycylglycine is generally 0.001 to 20 mass in the total amount of the external preparation. %, More preferably 0.01 to 10% by mass, and most preferably 0.1 to 5% by mass.
本発明のコラーゲン産生促進剤及び／又は線維芽細胞増殖剤をしわ改善剤や皮膚外用剤に適用する場合、上記成分に加えて、さらに必要により、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば酸化防止剤、油分、紫外線防御剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。 When the collagen production promoter and / or fibroblast proliferating agent of the present invention is applied to a wrinkle improving agent or an external preparation for skin, in addition to the above components, it is usually within the range that does not impair the effects of the present invention. Ingredients used in skin preparations such as cosmetics and pharmaceuticals, such as antioxidants, oils, UV protection agents, surfactants, thickeners, alcohols, powder ingredients, coloring materials, aqueous ingredients, water, various skin nutrients Etc. can be appropriately blended as necessary.
さらに、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属イオン封鎖剤、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等の防腐剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。 Furthermore, edetate disodium, edetate trisodium, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, sequestering agents such as gluconic acid, preservatives such as methylparaben, ethylparaben, butylparaben, caffeine, tannin, Verapamil, tranexamic acid and its derivatives, licorice extract, grabrizine, hot water extract of karin fruit, various herbal medicines, tocopherol acetate, glycyrrhizic acid and its derivatives or salts thereof, vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, Whitening agents such as ascorbic acid glucoside, arbutin, and kojic acid, and sugars such as glucose, fructose, mannose, sucrose, and trehalose can also be appropriately blended.
また本発明のしわ改善剤や皮膚外用剤は、外皮に適用される化粧料、医薬部外品等、特に好適には化粧料に広く適用することが可能であり、その剤型も、皮膚に適用できるものであればいずれでもよく、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、軟膏、化粧水、ゲル、エアゾール等、任意の剤型が適用される。 Further, the wrinkle improving agent and external preparation for skin of the present invention can be widely applied to cosmetics, quasi-drugs, etc., particularly preferably cosmetics applied to the outer skin, and the dosage form is also applied to the skin. As long as it can be applied, solution system, solubilization system, emulsification system, powder dispersion system, water-oil two-layer system, water-oil-powder three-layer system, ointment, lotion, gel, aerosol, etc. Any dosage form is applied.
使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル化粧料やファンデーション、口紅、アイシャドウ等のメーキャップ化粧料、芳香化粧料、浴用剤等に用いることができる。 The use form is also arbitrary, and for example, it can be used for facial cosmetics such as lotions, emulsions, creams and packs, makeup cosmetics such as foundations, lipsticks and eye shadows, aromatic cosmetics, bath preparations and the like.
また、メーキャップ化粧品であれば、ファンデーション等、トイレタリー製品としてはボディーソープ、石けん等の形態に広く適用可能である。さらに、医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型および形態に、本発明のしわ改善剤及び皮膚外用剤の採り得る形態が限定されるものではない。 In addition, makeup cosmetics can be widely applied to foundations and the like, and toiletries such as body soaps and soaps. Furthermore, if it is a quasi-drug, it can be widely applied to various ointment forms. And the form which can take the wrinkle improving agent and skin external preparation of this invention is not limited to these dosage forms and forms.
本発明のコラーゲン産生促進剤及び線維芽細胞増殖剤は、優れたコラーゲン産生促進作用及び線維芽細胞増殖作用により、ヒト皮膚の老化防止、皮膚のはりや弾力保持、関節炎等の予防・治療、熱傷の初期の治療等に有効に用いられる。また上記症状や病態等の治療、予防、改善等の生理機能をコンセプトとして、その旨を表示した皮膚外用剤に応用することができる。 The collagen production promoter and fibroblast proliferation agent of the present invention are excellent in collagen production promotion and fibroblast proliferation, thereby preventing aging of human skin, maintaining skin elasticity and elasticity, preventing and treating arthritis, etc. It is used effectively for the initial treatment of the disease. Moreover, it can be applied to the external preparation for skin with the concept of physiological functions such as treatment, prevention, and improvement of the above symptoms and pathological conditions.
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto. Unless otherwise specified, the amount is shown in mass%.
１．コラーゲン産生促進効果試験方法およびその結果
次の方法でコラーゲン産生促進効果を測定・評価した。
1. Collagen production promoting effect test method and results The collagen production promoting effect was measured and evaluated by the following method.
（1-1）コラーゲン産生促進作用の試験方法
２４ウェルプレートを用いて１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地にてヒト線維芽細胞を６Ｘ１０4 cells/well播種し、細胞が十分接着するまで培養しながら静置し、その後血清濃度を落として０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地により培養した。
１日後、検体を所定の濃度（０．１％）に調製し、検体を含有した０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地と置換して３日間培養した。培養上清を抜き取り、タカラのｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ−Ｃｐｐｅｐｔｉｄｅ ＥＩＡ ＫＩＴを用いてＩ型コラーゲン産生量を測定した。
なお、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンの濃度は、０．０１質量％および０．１質量％とした。
(1-1) Test method for promoting collagen production Human fibroblasts were seeded at 6 × 10 4 cells / well in a DMEM medium containing 10% FBS using a 24-well plate, and allowed to stand while culturing until the cells were sufficiently adhered. Thereafter, the serum concentration was lowered and cultured in a DMEM medium containing 0.5% FBS.
One day later, the specimen was prepared to a predetermined concentration (0.1%), replaced with 0.5% FBS-containing DMEM medium containing the specimen, and cultured for 3 days. The culture supernatant was extracted and the amount of type I collagen produced was measured using Takara's procollagen type I-Cppeptide EIA KIT.
The concentration of N-benzoylglycylglycine was 0.01% by mass and 0.1% by mass.
（1-2）試験結果
結果は試験物質を含まないコントロールのコラーゲン産生量を１００とした時の、コントロールに対するコラーゲン産生量の相対値を算定し、図１に示した。
(1-2) Test results The results are shown in FIG. 1, in which the relative value of collagen production with respect to the control was calculated when the collagen production of the control containing no test substance was taken as 100.
図１から分かるように、本発明のコラーゲン産生促進剤は、優れたコラーゲン産生促進効果を有している。このため本発明のコラーゲン産生促進剤を配合することで、コラーゲン産生促進効果を有するしわ改善剤や皮膚外用剤を提供することができ、種々の症状や疾病、病態等の予防、防止、改善、治療等に役立つ。
具体的適用例としては、皮膚のたるみ・しわなどの皮膚老化を予防、改善、治療したり、皮膚創傷の治療等が挙げられる。ただしこれら例示に適用が限定されるものでない。
As can be seen from FIG. 1, the collagen production promoter of the present invention has an excellent collagen production promotion effect. Therefore, by blending the collagen production promoter of the present invention, it is possible to provide a wrinkle improving agent and a skin external preparation having a collagen production promoting effect, preventing, preventing, improving various symptoms, diseases, pathological conditions, etc. Useful for treatment.
Specific examples of application include prevention, improvement and treatment of skin aging such as sagging skin and wrinkles, and treatment of skin wounds. However, application is not limited to these examples.
２．線維芽細胞増殖促進効果試験方法およびその結果
次の方法で線維芽細胞増殖促進効果を測定・評価した。
2. Fibroblast proliferation promoting effect test method and results The fibroblast proliferation promoting effect was measured and evaluated by the following method.
（2-1）線維芽細胞増殖促進作用の試験方法
２４ウェルプレートを用いて１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地にてヒト線維芽細胞を６Ｘ１０4 cells/well播種し、細胞が十分接着するまで培養しながら静置し、その後血清濃度を落として０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地により培養した。１日後、検体としてＮ−ベンゾイルグリシルグリシンを所定の濃度に調製し、検体を含有した０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地と置換し培養した。３日間、２００倍に希釈したHoechst33342を添加し、ＤＮＡ量の測定から細胞増殖活性を求めた。
なお、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンの濃度は、０．０１質量％および０．１質量％とした。
(2-1) Test method for promoting fibroblast proliferation Human fibroblasts were seeded at 6 × 10 4 cells / well in a DMEM medium containing 10% FBS using a 24-well plate, and cultured until the cells were sufficiently adhered. The mixture was allowed to stand, and then the serum concentration was lowered and cultured in a DMEM medium containing 0.5% FBS. One day later, N-benzoylglycylglycine was prepared as a specimen to a predetermined concentration, and the culture medium was replaced with 0.5% FBS-containing DMEM medium containing the specimen. For 3 days, Hoechst33342 diluted 200-fold was added, and the cell proliferation activity was determined by measuring the amount of DNA.
The concentration of N-benzoylglycylglycine was 0.01% by mass and 0.1% by mass.
（2-2）試験結果
結果は試験物質を含まないコントロールの細胞増殖活性を１００としたときのコントロールに対する細胞増殖活性の相対値を算定し、図２に示した。
(2-2) Test results The results are shown in FIG. 2, in which the relative value of the cell proliferation activity relative to the control was calculated with the cell proliferation activity of the control containing no test substance as 100.
図２から分かるように、Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシンは優れた線維芽細胞増殖促進効果を有しており、線維芽細胞増殖促進剤として有用である。
このため本発明の線維芽細胞増殖促進剤を配合することで、線維芽細胞増殖促進効果を有するしわ改善剤、皮膚外用剤等を提供することができ、線維芽細胞増殖機能の低下に伴う種々の症状や疾病、病態等の予防、防止、改善、治療等に役立つ。
具体的適用例としては、皮膚のたるみ・しわ、ハリ・弾力の低下などの皮膚老化を予防、改善、治療したり、皮膚損傷を修復することが挙げられる。ただしこれら例示に適用が限定されるものでない。
As can be seen from FIG. 2, N-benzoylglycylglycine has an excellent fibroblast proliferation promoting effect and is useful as a fibroblast proliferation promoter.
Therefore, by adding the fibroblast proliferation promoter of the present invention, it is possible to provide a wrinkle improving agent having a fibroblast proliferation promoting effect, an external preparation for skin, etc. It is useful for prevention, prevention, improvement, treatment, etc.
Specific examples of application include prevention, improvement and treatment of skin aging such as sagging / wrinkling of skin, reduction of elasticity and elasticity, and repair of skin damage. However, application is not limited to these examples.
以下に、種々の剤型の本発明によるコラーゲン産生促進剤及び／又は線維芽細胞増殖促進剤の配合例を説明する。本発明はこれによって何ら限定されるものではなく、特許請求の範囲によって特定されるものであることはいうまでもない。 Below, the formulation example of the collagen production promoter and / or fibroblast growth promoter by this invention of various dosage forms is demonstrated. Needless to say, the present invention is not limited in any way by this, and is specified by the claims.
処方例１ クリーム
（処方）
ステアリン酸 ５．０ 質量％
ステアリルアルコール ４．０
イソプロピルミリステート １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
プロピレングリコール １０．０
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシン（コラーゲン産生促進剤） ０．１
苛性カリ ０．２
亜硫酸水素ナトリウム ０．０５
防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
Formulation Example 1 Cream (Prescription)
Stearic acid 5.0% by mass
Stearyl alcohol 4.0
Isopropyl myristate 18.0
Glycerol monostearate 3.0
Propylene glycol 10.0
N-benzoylglycylglycine (collagen production promoter) 0.1
Caustic potash 0.2
Sodium bisulfite 0.05
Preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount Ion-exchanged water Residue (Process)
Propylene glycol and caustic potash are added to ion-exchanged water and dissolved, and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is complete, the temperature is maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.
処方例２ クリーム
（処方）
ステアリン酸 ２．０ 質量％
ステアリルアルコール ７．０
水添ラノリン ２．０
スクワラン ５．０
２−オクチルドデシルアルコール ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）
セチルアルコールエーテル ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
プロピレングリコール ５．０
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシン(線維芽細胞増殖促進剤) ０．００１
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
Formulation Example 2 Cream (Prescription)
Stearic acid 2.0% by mass
Stearyl alcohol 7.0
Hydrogenated Lanolin 2.0
Squalane 5.0
2-Octyldodecyl alcohol 6.0
Polyoxyethylene (25 mol)
Cetyl alcohol ether 3.0
Glycerin monostearate ester 2.0
Propylene glycol 5.0
N-benzoylglycylglycine (fibroblast growth promoter) 0.001
Sodium bisulfite 0.03
Ethylparaben 0.3
Perfume Appropriate amount Ion exchange water Residue (Production method)
Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer.
処方例３ 乳液
（処方）
ステアリン酸 ２．５ 質量％
セチルアルコール １．５
ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）
モノオレイン酸エステル ２．０
ポリエチレングリコール１５００ ３．０
トリエタノールアミン １．０
カルボキシビニルポリマー ０．０５
（商品名：カーボポール941）
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシン（しわ改善剤） ０．０５
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
Formulation Example 3 Emulsion (Prescription)
Stearic acid 2.5% by mass
Cetyl alcohol 1.5
Vaseline 5.0
Liquid paraffin 10.0
Polyoxyethylene (10 mol)
Monooleate 2.0
Polyethylene glycol 1500 3.0
Triethanolamine 1.0
Carboxyvinyl polymer 0.05
(Product name: Carbopol 941)
N-benzoylglycylglycine (wrinkle improving agent) 0.05
Sodium bisulfite 0.01
Ethylparaben 0.3
Perfume Appropriate amount Ion exchange water Residue
Dissolve the carboxyvinyl polymer in a small amount of ion-exchanged water (A phase). Polyethylene glycol 1500 and triethanolamine are added to the remaining ion-exchanged water, dissolved by heating and maintained at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). Add the oil phase to the water phase, preliminarily emulsify, add the A phase and uniformly emulsify with a homomixer.
処方例４ ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール １０．０ 質量％
ジプロピレングリコール １５．０
ポリオキシエチレン（５０モル）
オレイルアルコールエーテル ２．０
カルボキシビニルポリマー １．０
（商品名：カーボポール940）
苛性ソーダ ０．１５
Ｌ−アルギニン ０．１
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシン（コラーゲン産生促進剤） ５．０
2−ヒドロキシ−4−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム ０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水 ０．０５
メチルパラベン ０．２
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールに化合物１、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
Formulation Example 4 Jelly (Prescription)
95% ethyl alcohol 10.0% by mass
Dipropylene glycol 15.0
Polyoxyethylene (50 mol)
Oleyl alcohol ether 2.0
Carboxyvinyl polymer 1.0
(Product name: Carbopol 940)
Caustic soda 0.15
L-Arginine 0.1
N-benzoylglycylglycine (collagen production promoter) 5.0
2-hydroxy-4-methoxy sodium benzophenone sulfonate 0.05
Ethylenediamine tetraacetate
Trisodium 2 water 0.05
Methylparaben 0.2
Perfume Appropriate amount Ion exchange water Residue
Carbopol 940 is uniformly dissolved in ion-exchanged water, while compound 1, polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether is dissolved in 95% ethanol and added to the aqueous phase. Next, after adding other components, the mixture is neutralized and thickened with caustic soda and L-arginine.
処方例５ クリーム
（処方）
ステアリン酸 ５．０ 質量％
ステアリルアルコール ４．０
イソプロピルミリステート １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
プロピレングリコール １０．０
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシン(線維芽細胞増殖促進剤) ０．０１
苛性カリ ０．２
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
Formulation Example 5 Cream (Prescription)
Stearic acid 5.0% by mass
Stearyl alcohol 4.0
Isopropyl myristate 18.0
Glycerol monostearate 3.0
Propylene glycol 10.0
N-benzoylglycylglycine (fibroblast growth promoter) 0.01
Caustic potash 0.2
Sodium bisulfite 0.01
Preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount Ion-exchanged water Residue (Process)
Propylene glycol and caustic potash are added to ion-exchanged water and dissolved, and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted, and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is complete, the temperature is maintained for a while to cause the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.
処方例６ 乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス １．０ 質量％
密ロウ ２．０
ラノリン ２０．０
流動パラフィン １０．０
スクワラン ５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０
プロピレングリコール ７．０
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシン(しわ改善剤) １０．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
Formulation Example 6 Emulsion (Prescription)
Microcrystalline wax 1.0% by mass
Beeswax 2.0
Lanolin 20.0
Liquid paraffin 10.0
Squalane 5.0
Sorbitan sesquioleate ester 4.0
Polyoxyethylene (20 mol)
Sorbitan monooleate 1.0
Propylene glycol 7.0
N-benzoylglycylglycine (wrinkle improving agent) 10.0
Sodium bisulfite 0.01
Ethylparaben 0.3
Perfume Appropriate amount Ion exchange water Residue
Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed, heated and melted and kept at 70 ° C. (oil phase). While stirring the oil phase, the aqueous phase is gradually added thereto and uniformly emulsified with a homomixer. Cool to 30 ° C. while stirring well after emulsification.
処方例７ パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール ５．０ 質量％
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 ５．０
Ｎ−ベンゾイルグリシルグリシン（コラーゲン産生促進剤） ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油 ５．０
酢酸トコフェロール ０．２
エチルパラベン ０．２
香料 ０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
ポリビニルアルコール １３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール ７．０
精製水 残余
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。
Formulation Example 7 Pack (Prescription)
(Phase A)
Dipropylene glycol 5.0% by mass
Polyoxyethylene (60 mol) hydrogenated castor oil 5.0
N-benzoylglycylglycine (collagen production promoter) 5.0
(Phase B)
Olive oil 5.0
Tocopherol acetate 0.2
Ethylparaben 0.2
Fragrance 0.2
(Phase C)
Sodium bisulfite 0.03
Polyvinyl alcohol 13.0
(Saponification degree 90, polymerization degree 2,000)
Ethanol 7.0
Purified water residue (production method)
A phase, B phase, and C phase are uniformly dissolved, and B phase is added to A phase to solubilize. Next, this is added to phase C and then filled.
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