JP5934298B2 - 炎症および/または内毒素ショックの治療 - Google Patents
炎症および/または内毒素ショックの治療 Download PDFInfo
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Description
PHGYFLPGQFA(ケメリン11−マウス;C11m;配列番号1);
PHGYFLPGQFAF(ケメリン12−マウス;C12m;配列番号2);
PHGYFLPGQFAFS(ケメリン13−マウス;C13m;配列番号3);
AGEDPHGYFLPGQFA(ケメリン15−マウス;C15m;配列番号4);
AGEDPHGYFLPGQFAF(ケメリン16−マウス;C16m;配列番号5);
AGEDPHGYFLPGQFAFS(ケメリン17−マウス;C17m;配列番号6);
DPHGYFLPGQFA(ケメリン12A−マウス;C12Am;配列番号7);
EDPHGYFLPGQFA(ケメリン13A−マウス;C13Am;配列番号8);
GEDPHGYFLPGQFA(ケメリン14A−マウス;C14Am;配列番号9);
DPHGYFLPGQFAF(ケメリン13B−マウス;C13Bm;配列番号10);
EDPHGYFLPGQFAF(ケメリン14B−マウス;C14Bm;配列番号11);
GEDPHGYFLPGQFAF(ケメリン15A−マウス;C15Am;配列番号12);
DPHGYFLPGQFAFS(ケメリン14C−マウス;C14Cm;配列番号13);
EDPHGYFLPGQFAFS(ケメリン15B−マウス;C15Bm;配列番号14);
GEDPHGYFLPGQFAFS(ケメリン16A−マウス;C16Am;配列番号15);
PHSFYFPGQFA(ケメリン11−ヒト;C11h;配列番号16);
PHSFYFPGQFAF(ケメリン12−ヒト;C12h;配列番号17);
PHSFYFPGQFAFS(ケメリン13−ヒト;C13h;配列番号18);
AGEDPHSFYFPGQFA(ケメリン15−ヒト;C15h;配列番号19);
AGEDPHSFYFPGQFAF(ケメリン16−ヒト;C16h;配列番号20);
AGEDPHSFYFPGQFAFS(ケメリン17−ヒト;C17h;配列番号21);
DPHSFYFPGQFA(ケメリン12A−ヒト;C12Ah;配列番号22);
EDPHSFYFPGQFA(ケメリン13A−ヒト;C13Ah;配列番号23);
GEDPHSFYFPGQFA(ケメリン14A−ヒト;C14Ah;配列番号24);
DPHSFYFPGQFAF(ケメリン13B−ヒト;C13Bh;配列番号25);
EDPHSFYFPGQFAF(ケメリン14B−ヒト;C14Bh;配列番号26);
GEDPHSFYFPGQFAF(ケメリン15A−ヒト;C15Ah;配列番号27);
DPHSFYFPGQFAFS(ケメリン14C−ヒト;C14Ch;配列番号28);
EDPHSFYFPGQFAFS(ケメリン15B−ヒト;C15Bh;配列番号29);および
GEDPHSFYFPGQFAFS(ケメリン16A−ヒト;C16Ah;配列番号30);
またはそれらのアナログもしくは誘導体。
AQAGEDPHGYFLPGQFAFS(ケメリン19−マウス;C19m;配列番号37);および
QRAGEDPHSFYFPGQFAFS(ケメリン19−ヒト;C19h;配列番号38);またはそれらのアナログもしくは誘導体。
以前の研究において、脱顆粒後に多形核細胞(PMN)によって放出されるセリンプロテアーゼが、プロケメリンのC末端を切断し、その走化性の可能性を解放することが実証された(Wittamer V et al. J Immunol. Jul 1 2005;175(1):487-493)。しかしながら、ケメリンの更なるタンパク質分解プロセシングによって生産されたペプチドの抗炎症効果は、新規且つ発明性がある。
重要な保存残基の指標としてのEnsemblにおける配列アラインメント機能を使用して、11−20aaの一連のペプチドを設計し、C11m(P144−A154;PHGYFLPGQF A配列番号1)、C13m(P144−S156;PHGYFLPGQFAFS 配列番号3)、C15m(A140−A154;AGEDPHGYFLPGQFA 配列番号4)、C17m(A140−S156;AGEDPHGYFLPGQFAFS 配列番号6)、C19(A138−S156;AQAGEDPHGYFLPGQFAFS 配列番号37)、N19(E23−K41;ELSETQRRSLQVALEEFHK 配列番号44)およびM20(K86−K105;KPECTIKPNGRRRKCLACIK 配列番号45)と名付けた。図2Aは、これらのペプチドの一部の配列アラインメントを示す。ケメリンペプチド(1pM−100nM)は、記述したプロトコールによるマクロファージ活性化アッセイにて特徴づけられた。
改変したボイデンチャンバーアッセイを利用して、C140のマクロファージ化学遊走物質特性を実証した。マウスケメリン140は、典型的な正規曲線を示し、10nMにて最適な化学走性を示し、その後低下し、おそらく次に、化学遊走物質勾配の受容体脱感作またはブレークダウンを示した(図3)。図4Aでは、百日咳毒素前処理の効果(PTX:200ng/ml)を示す付加的データも示される。
炎症の際の免疫細胞のリクルートメントにおけるMФ由来の化学遊走物質の十分確立された役割に基づいて(Glabinski, A.R., et al., (1998).Neuroimmunomodulation 5:166-171; Huang, D. J. et al., (2001). J. Exp. Med. 193:713-726)、未処理のMФ、および、化学走性アッセイにおいてケメリン+LPS/IFNγ、C15+LPS/IFNγ、およびLPS/IFNγ単独で処理したMФからの条件培地を使用して、ケメリンおよび合成C末端ペプチド、C15によるMФ活性化の抑制が、更なるMФリクルートメントにどのように影響するかを調べた(図4Hを参照)。未処理MФ条件培地自体は、MФの走化活性を示さなかった(遊走指数1.0±0.15);しかしながら、LPS/IFNγ処理マクロファージ培地は、MФ化学走性にて著しい増加を誘導した(遊走指数9.3±0.4; 図4H)。更に、MФは、ケメリン+LPS/IFNγおよびC15+LPS/IFNγ処理マクロファージからの条件培地に向かう化学走性において、それぞれ49%および55%の減少を示した(図4H)。このことは、条件培地の走化活性が影響を受ける程度まで、ケメリンおよびC15が、広範囲のMФ由来MФ化学遊走物質の一般的な抑制を誘導することを意味する。
腹膜炎症は、急性炎症反応を誘発するザイモサン粒子(酵母菌壁成分)の腹腔内注入によって誘導することができる。ザイモサン誘導性腹膜炎は、マウス腹腔における好中球その後の単球の十分記述された時間依存的蓄積に続く(Lawrence T et al. Nat Rev Immunol. Oct 2002;2(10):787-795参照)。このモデルを、組織の構造および機能の初期の回復並びに好中球および単球の血管外遊走の抑制を伴う炎症の時間的経過を典型的に短くする確立されたメディエーター、リポキシンA4およびアネキシン−1のプロ分解(pro−resolving)特性を実証するために使用した。文献中で報告された前の実験では、一連の用量のザイモサンA粒子(10μg−1mg)が使用された (Taylor PR et al. Eur J Immunol. Jul 2005;35(7):2163-2174; Arita M et al. J. Biol. Chem. August 11, 2006 2006;281(32):22847-22854)。
4時間または24時間のザイモサン負荷の1時間前に、中和ポリクローナル抗rmケメリン抗体(ChAb)またはコントロールIgGをi.pでマウスに注入することで、ケメリンおよびケメリン由来ペプチドの潜在的な内因性の役割を調べた。コントロールIgGではなくChAbが、インビトロで、C15およびケメリンに誘導されるMФ化学走性および抗炎症効果を阻害することができることが以前にわかっている(図8A−B)。インビボでは、内因性のケメリン種の中和によって、腹膜の好中球数の63%の上昇および4時間の時点でコントロールIgG処理マウスと比較して単球レベルの45%の増加およびザイモサン注入の24時間後において腹膜の好中球および単球レベルの170%および86%の増加がもたらされることがわかった(図8C−D)。24時間にわたる腹膜の炎症のこのような悪化は、インビボにおけるケメリン種の重要な内因性の抗炎症性の役割を示唆する。
オスC57Bl6/Jマウス(8−12週)の腹膜内に、0.5mlのPBSまたは0.5mlのケメリン15−マウス(0.32ng/kg)を注入した。4時間後、投与群当たり3匹の動物を犠牲にし、腹腔を5mlのPBS−3mM EDTAで洗浄した。トリパンブルー排除試験を使用して、全細胞数を得た。細胞内組成(好中球対単核食細胞)の決定のために、細胞を、2.4G2抗FcgRII/IIImABで5分間ブロックし、PE複合抗マウスLy−6GおよびFITC複合抗マウス7/4mABで10分間染色した。CellQuestソフトウェアによるFACS分析の前に、1%ホルムアルデヒドで細胞を固定した。ゲートを2つの集団のまわりで構築した;好中球(N;7/4high、Ly−6Ghigh)および炎症性単球(Mo;7/4high、Ly−6Glow)。C15は、ケメリン15−マウスを意味する。PBS処理について、p<0.01 **。Nsは統計的有意差p>0.05がないことを意味する。
マウス腹膜マクロファージ(PMΘ)を、様々な条件下で培養した:未処理、LPS(100ng/ml)およびIFNγ(20ng/ml)で15時間、改変ケメリン13−ヒト(1nM)で1時間の前処理、その後LPS/IFNγで15時間。棒グラフは、qRT−PCRによって決定し、ハウスキーパー、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、HPRTに対して標準化した、サイトカイン転写の平均発現を示す。実験は、それぞれの処理について三重の測定を行った(n=1つの独立した実験)。特記しないかぎり、LPS/IFNγ処理サンプルについてp<0.01 **; p<0.05 *。改変C13hペプチドの配列は、NH2−FHSFYFPGQFAFS−COOH(配列番号43)であり、この配列において、C13hにおけるN末端Pはアミノ酸Fと置換され、それ故、ペプチドは、改変C13hと言及される。
BioGELビーズによる4日の腹膜刺激後に、PMΘをリクルートした。オスC57Bl6/Jマウスの腹腔を5mlのPBS−2mlのEDTAで洗浄した。細胞を遠心分離し、0.5%のBSAおよび25mMのHepesを添加したRPMIに再懸濁した。細胞(0.5×106)を、4時間にわたり、ボトムウェルにおいて、化学遊走物質(C140、C17mまたはC17m+C140)に向けて移動させた。フィルターを4%のホルマリンで固定し、その後、核をDAPIで染色して視覚化した。無血清培地はネガティブコントロール(−/−)として使用した。細胞は、化学走性アッセイの30分前に百日咳毒素(PTX)で前培養した。図11における棒グラフは、それぞれの投与群の平均遊走指数±SEMを示す。棒はそれぞれ、少なくとも三重のウェルを表わし、1つの処理当たり少なくとも3つの写真を撮影した。特記しないかぎり、SFM処理ウェルについて、p<0.001 ***; p<0.01 ** ; p<0.05 *。
PMΘを様々な条件の下で培養した:未処理;ザイモサンで15時間;ケメリン(1pM)1時間の前処理+ザイモサンで15時間。棒グラフは、ELISA±SEMによって決定されるTNFαの平均発現を示す。実験は、それぞれの処理について三重の測定を行った。異なるドナーからの細胞を使用する3つの独立した実験からの代表的データを図12に示す。ザイモサン処理サンプルについて、p<0.001 ***; p<0.01 **。デキサはデキサメタゾン(1mM)を指し、ndは、検出下限値(0.25ng/ml)より下であることを指す。
チェッカーボード分析は、化学走性とケモキネシスとの間の区別を可能にする。化学走性は、下部ウェルにおけるより高い濃度の化学遊走物質に向かう遊走によって示される。ケモキネシスは、非方向性の細胞運動の増大に関与し、濃度勾配の存在にかかわらず生じる。チェッカーボード分析は、C140(10−500pM)またはC15m(10−1000pM)で細胞をプレインキュベートし、それぞれ下部ウェルにおいて、それらをC140(10−1000pM)またはC15m(10−1000pM)の方へ移動させて濃度のチェッカーボードを形成することで行った。
マクロファージによるザイモサンのインビトロの認識のために、腹膜滲出細胞は、4日前にBiogelビーズ(2%w/v)で腹膜内を処理したマウスから、氷冷した2mM EDTAを含むPBSによる洗浄液によって単離した。マクロファージを、24ウェルプレートに、Optimem培地で1ウェル当たり2.5x105細胞の密度でプレーティングした。細胞を培地で3回洗浄したあと、認識アッセイにおいて、0.1pM、1pM、10pM、100pMまたは1nMのいずれかのケメリン15の存在下、10:1のマクロファージ/粒子比で、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識ザイモサン(Invitrogen)を添加した。ベヒクル=ケメリン15を含まないコントロールサンプル。FITC−ザイモサン取り込みを、FACS分析の後に行い、相対的認識指標、すなわち、ザイモサンを取り込む%細胞の比x幾何平均C15処理マクロファージ/ベヒクルで処理したマクロファージの幾何平均の比として表現する。
複数のメディエータが、急性炎症の初期の事象を調整することが知られている。例えば、脂質由来エイコサノイド、サイトカインおよびケモカインは、血管変化および炎症細胞リクルートメントを調節する。TNFαおよびIL−1γを含むプロ炎症性サイトカインは、内皮細胞におけるシグナル経路を活性化し、接着分子発現のアップレギュレーションをもたらし、循環する白血球の捕獲を促進する。上に示された結果は、ケメリン140に由来するC末端ペプチドが、炎症反応のすべての成分を抑制できることを示す。結果は、さらに、ケメリン140に由来するC末端ペプチドが、ケモカインレベルを低下させ、内毒素ショックのための療法として使用できたことを示す。
[動物]
全ての動物実験は、局所的な倫理承認および英国内務省規則に基づいて行った(Guidance on the Operation of Animals, Scientific Procedures Act, 1986)。
抗ヒトケメリン、抗マウスケメリンAB、hケメリン137(配列番号31、組み換えGlu21−Ser157としてRandDから入手可能)、mケメリン140(配列番号34)、抗mランテス捕獲AB、抗mランテス検出AB、mランテス、mTNFα、抗mTNFα捕獲AB、抗mTNFα検出ABは、R&D Systemsから購入した。ケメリンペプチド(C11m、C13m、C13h、C15m、C17m)は、生合成によって合成した(www.biosyn.com)。デキサメタゾン、リポ多糖類(E.coli)、ロイペプチンはSigma Aldrichから入手した。インターフェロンガンマ(IFNγ)はPeprotechから購入した。OPD錠剤はDakocytomataから入手し、ストレプトアビジン−HRPおよびStrepAv−HRP希釈緩衝液はEndogenから購入した。Luminex6−plexキット(IL−12 p40、IL−1β、IL−6、MCP−1、TNFα、IL−10)はBio−radから提供され、Bio−radバイオアナライザーおよびXソフトウェアを使用して分析した。
無菌のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1mlの2%のBioGELポリアクリルアミドビーズを、C57Bl/6Jマウスの腹膜内に(ip)注入した。BioGELのip投与の4日後、マウスを、内務省ガイドラインに従うCO2方法によって犠牲にした。腹腔を10mlの無菌のPBS−2mM EDTAで洗浄し、BioGELに誘起/誘発された細胞浸潤物を採取した。収集した細胞の懸濁液を、4℃、1000xgで5分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを、2mMグルタミン、50ユニット/mlペニシリンおよび50μg/mlストレプトマイシンを添加した6mlのOptiMEM培地に懸濁した。マクロファージは、チュルク液による5−10分間の氷上でのインキュベートの後、血球計算器を使用して定量した。細胞懸濁液(2ml;1.5x106/ウェル)を、6ウェル組織培養プレート(直径35mm:Costar,UK)にプレーティングし、37℃で2時間、5%のCO2を含む加湿した大気中で接着させ、接着によりマクロファージ集団を単離した。これは、サイトスピン、メチレンブルーおよびエオシンによる細胞の染色および細胞形態学に基づく計測によって評価すると、95%を超える純度を与えた。非付着細胞(主として顆粒細胞)を破棄し、ウェルを無菌PBSで3回洗浄して、弱く付着している細胞または死細胞を除去した。マクロファージ活性化の潜在的な抑制を評価し、それによって、プロ炎症性メディエータの発現の減少を評価するために、マクロファージ(1.5x106細胞/ウェル)を、ケメリンペプチド(C11m、C13m、C15m、C17m;10−12−10−8M)またはポジティブコントロール(デキサメタゾン;1μM)と共に1時間プレインキュベートし、その後、LPS(100ng/ml)およびIFNγ(20ng/ml)を15時間負荷した。タンパク質分解におけるPTX感受性および依存性を決定するために、細胞を、PTX(200ng/ml)またはロイペプチン(15μg/ml)と共にプレインキュベートした。付加的な細胞をペプチド単独で処理した。上清を採集し、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)およびLuminexアッセイで使用するまで−20℃で保存した。細胞を溶解し、TRIZOL法により全RNAの抽出を行った。ライセートを、説明書に従うRNA抽出(Qiagen、RNeasyミニプレップキット)まで−80℃で保存した。
ランテス、腫瘍壊死因子(TNFα)およびCCL9の細胞上清中の濃度をELISAで評価した。IL−12 p40、IL−10、IL−1β、TNFα、MCP−1(単球化学遊走物質タンパク質−1)およびIL−6レベルを、Luminexマルチプレックスビーズアッセイ(Bio−rad6プレックスアッセイ)で決定した。ELISAの検出下限値は、0.1−0.5ng/mlであり、Luminexアッセイでは、10−50pg/mlであった。
Qiagen RNeasyキットを使用して全RNAを抽出し、逆転写し、Sybr−Green法を用いてqRT−PCRに供した。データは2−ΔΔCT法を使用して分析した(Livak, K.J. & Schmittgen T.D. (2001), Methods 25:402-408)。
細胞遊走はトランスウェル膜(ChemoTX、直径6mm、孔径8μm)を使用して評価した。簡潔には、BioGELに誘発された細胞を採取し、25mMのHepesおよび0.1%のウシ血清アルブミンを添加したRPMIを用いて、トランスウェル膜にプレーティングした(250,000細胞/膜)。細胞を、ケメリンペプチド(1pM−100nM)に向けて4時間移動させた。細胞をトランスウェル膜に置く前に、百日咳毒素(PTX、200ng/ml、Sigma−Aldrich)で30分間細胞をプレインキュベートすることで、Gタンパク質共役受容体を介した信号伝達を遮断した。膜の下側に移動した細胞を固定し(3%ホルムアルデヒド)、DAPIで染色した。共焦点顕微鏡下、遊走を、DAPI染色した核のピクセル数の合計として定量した(1つの処理当たり、2つの写真/膜および最小で3つの複製ウェル)。画像はMetamorphオフラインソフトウェアを使用して分析し、移動した細胞によって占領されたパーセンテージしきい領域(TA)を決定した。遊走の指標を、無血清培地TAで処理TAを割ることにより得た。第二の化学走性アッセイのために、ChemoTx(3mmの直径、8μm孔)の膜を、50,000細胞/膜で使用した。
C57BL6/Jマウスに、500μのケメリン15−マウス(0.32ng/kg)またはベヒクル単独(無菌PBS)をi.p.で投与し、その1時間後、10μgザイモサンAを500μlでi.p.投与した。4時間後、人道的に犠牲にした後に、5mlの無菌PBS−3mM EDTAを用いて腹膜洗浄することで、腹膜滲出を採集した。無細胞洗浄液をELISAでの使用のために取得し、滲出細胞を、後述する分析のために準備した。
C57BL6/Jマウスに、500μlのケメリン15(0.32ng/kg)またはベヒクル(PBS)をi.p.投与し、その1時間後、10μgザイモサンAを500μlでi.p.投与した。2時間、4時間、8時間、16時間、24時間および48時間後、人道的に犠牲にした。洗浄細胞の一部を、全数および鑑別血球計算の測定のために準備した。細胞内組成(PMN対単核細胞)の決定のために、細胞を抗マウス2.42G FcμII/III(0.5μg/0.1x106細胞)で10分間ブロックし、FITC複合抗マウス7/4およびPE複合抗マウスLy−6G(0.5μg/0.5x106細胞;クローンrmC5−3およびRB6−8C5、それぞれBD Pharmingenから入手)で染色した(10分)。細胞を、CellQuestソフトウェアを使用して、FACSCaliburフロー血球計上で分析した。それぞれのサンプルのために、最低10,000の事象を得た。ゲートを3つの集団のまわりで構築した:好中球(7/4high、Ly−6Ghigh)、単球(7/4high、Ly−6Glow)および常在性マクロファージ(7/4low、Ly−6Glow)。それぞれの集団における事象の合計のパーセンテージを測定した。さらに、ELISAおよびLuminexアッセイで使用するために、無細胞洗浄液を回収した。
スチューデントのt−検定および一元配置ANOVAを、GraphPad Prismソフトウェアを使用して行った。
以下に、本願の出願当初の請求項を、実施の態様として付記する。
[1] 炎症の治療のための医薬の製造における、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体の使用。
[2] 内毒素ショックの治療のための医薬の製造における、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体の使用。
[3] 1以上の炎症性メディエータのレベルを減少させるための医薬の製造における、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体の使用。
[4] 対象における炎症を治療、予防または回復する方法であって、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
[5] 対象における内毒素ショックを治療、予防または回復する方法であって、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
[6] 対象における1以上の炎症性メディエータのレベルを減少する方法であって、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
[7] 前記1以上の炎症性メディエータが、TNFα、IL−1α、IL−1β、IL−6、IL−12、G−CSF、MCP−2(CCL8)、GROα(CXCL1)、GROβ(CXCL2)、IL−8(CXCL8)、TECK(CCL25)、MCP−1(CCL2)、インターフェロンγおよびランテス(CCL5)を含む群から選択される、[3]に記載の使用または[6]に記載の方法。
[8] 創傷の治療のための医薬の製造における、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体の使用。
[9] 対象における創傷を治療、予防または回復する方法であって、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体を前記対象に投与することを含む方法。
[10] 前記医薬が、治療的および/または予防的および/または美容的用途のためのものである[1]、[2]、[3]、[7]または[8]に記載の使用、または、前記治療が、治療的および/または予防的および/または美容的である[4]、[5]、[6]、[7]または[8]に記載の方法。
[11] 前記ペプチドが約5から約30の間のアミノ酸である、前述の何れかの項に記載の使用または方法。
[12] 前記ペプチドが、ケメリンタンパク質のC末端に由来する約5から約30の間のアミノ酸またはそのアナログもしくは誘導体を含む、前述の何れかの項に記載の使用または方法。
[13] 前記ケメリンタンパク質のC末端に由来するペプチドは、天然のケメリンタンパク質のC末端と少なくとも30%またはそれ以上の配列同一性を有する、前述の何れかの項に記載の使用または方法。
[14] 前記ペプチドは、配列番号31(ヒト配列)または配列番号34(マウス配列)によるケメリンタンパク質の最後の5から最後の30の間のアミノ酸と、少なくとも30%の配列同一性を有する、前述の何れかの項に記載の使用または方法。
[15] 前記アナログまたは誘導体が、天然の配列を有するペプチドの少なくとも約50%の抗炎症活性、および/または抗内毒素ショック活性、および/または炎症性メディエータのレベルを低減する活性を有する、前述の何れかの項に記載の使用または方法。
[16] 1以上の前記ペプチドが、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29および30の配列を有する、または、それらのアナログまたは誘導体である、前述の何れかの項に記載の使用または方法;または 1以上の前記ペプチドが、配列番号37および38の配列を有する、または、それらのアナログまたは誘導体である、前述の何れかの項に記載の使用または方法。
[17] 前記ペプチドは、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30の1以上のペプチドと、少なくとも30%の配列同一性を有する、[16]に記載の使用または方法;または、
前記ペプチドは、配列番号37または38の1以上のペプチドと少なくとも30%の配列同一性を有する、[16]に記載の使用または方法。
[18] ペプチドアナログまたは誘導体が、ケメリンタンパク質のC末端に由来するペプチドの小分子擬態物を含む、[1]から[15]の何れか1項に記載の使用または方法。
[19] 前記ペプチド、またはそのアナログもしくは誘導体が、約10pg/kgから約1mg/kgの間の用量の投与が意図される、前述の何れかの項に記載の使用または方法。
[20] 前記ペプチド、またはそのアナログもしくは誘導体が、約10pg/kgから約100ng/kgの間の用量の投与が意図される、[19]に記載の使用または方法。
[21] ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体が浸透した医療装置。
[22] ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体が浸透した創傷包帯または絆創膏。
[23] 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29および30の配列を有するペプチドならびにそれらのアナログまたは誘導体を含む群から選択される1以上のペプチド、および医薬的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物;または
配列番号37および38の配列を有するペプチドならびにそれらのアナログまたは誘導体を含む群から選択される1以上のペプチド、および医薬的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物。
[24] 炎症の治療および/または予防、および/または内毒素ショックの治療および/または予防のための、および/または1以上の炎症性メディエータのレベルの減少のための、[23]に記載の組成物。
[25] 創傷の治療のための[23]に記載の組成物。
[26] 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30の配列を有するペプチドまたはそれらのアナログもしくは誘導体;または
配列番号37または38の配列を有するペプチドまたはそれらのアナログもしくは誘導体。
[27] 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30の配列を有するペプチドに対して少なくとも50%の配列同一性を有するペプチド;または
配列番号37または38の配列を有するペプチドに対して少なくとも50%の配列同一性を有するペプチド。
[28] 炎症の治療および/または予防、および/または内毒素ショックの治療および/または予防における使用のための、および/またはサイトカインおよびケモカインといった1以上の炎症性メディエータのレベルの減少のための、;または創傷の治療のための、ケメリンタンパク質のC末端に由来する1以上のペプチドまたはそのアナログもしくは誘導体。
Claims (13)
- 炎症の治療のための医薬の製造における、配列番号3、4、6、18、19および21からなる群より選択される配列からなる1以上のペプチドの使用。
- 内毒素ショックの治療のための医薬の製造における、配列番号3、4、6、18、19および21からなる群より選択される配列からなる1以上のペプチドの使用。
- 1以上の炎症性メディエータのレベルを減少させるための医薬の製造における、配列番号3、4、6、18、19および21からなる群より選択される配列からなる1以上のペプチドの使用。
- 前記1以上の炎症性メディエータが、TNFα、IL−1α、IL−1β、IL−6、IL−12、G−CSF、MCP−2(CCL8)、GROα(CXCL1)、GROβ(CXCL2)、IL−8(CXCL8)、TECK(CCL25)、MCP−1(CCL2)、インターフェロンγおよびランテス(CCL5)を含む群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 創傷の治療のための医薬の製造における、配列番号3、4、6、18、19および21からなる群より選択される配列からなる1以上のペプチドの使用。
- 前記医薬が、治療的および/または予防的および/または美容的用途のためのものである請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記ペプチドが、10pg/kgから1mg/kgの間の用量の投与が意図される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 配列番号3、4、6、18、19および21からなる群より選択される配列からなる1以上のペプチドが浸透したステントまたはカテーテル。
- 配列番号3、4、6、18、19および21からなる群より選択される配列からなる1以上のペプチドが浸透した創傷包帯または絆創膏。
- 配列番号3、4、6、18、19および21の配列からなるペプチドを含む群から選択される1以上のペプチド、および医薬的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 炎症の治療および/または予防、および/または内毒素ショックの治療および/または予防のための、および/または1以上の炎症性メディエータのレベルの減少のための、請求項10に記載の組成物。
- 創傷の治療のための請求項10に記載の組成物。
- 配列番号3、4、6または19の配列からなるペプチド。
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